1.3.4.1. Các đột biến tế bào sinh dục ở gen APC
Các đột biến ở gen APC đƣợc thấy ở phần lớn các bệnh nhân đa polyp tuyến gia đình (FAP). Đa số (95%) các đột biến là các đột biến vô nghĩa (nonsence mutations) hoặc dịch khung (frameshift mutations), điều này dẫn đến protein APC bị cắt ngắn, mất chức năng ức chế khối u. Phần lớn các đột biến tế bào sinh dục thƣờng xảy ra ở codon 1061 và codon 1309 trên exon 15, chiếm một phần ba của tất cả các đột biến tế bào sinh dục [49]. Bên cạnh những vùng nóng (hotspot) này, các đột biến tế bào sinh dục của gen APC phân bố giữa codon 200 và 1600, nhƣng hiếm khi xảy ra sau codon 1600.
sinh dục của gen APC xuất hiện trong vùng từ codon thứ 1249 đến codon 1330 (Hình 3). FAP thể nhẹ khi các đột biến tế bào sinh dục của gen APC xuất hiện ở hai vùng: từ codon 1-163 và từ codon 1860-1987 [49]). Bệnh đa polyp tuyến gia đình thể nhẹ đƣợc đặc trƣng bởi sự có mặt của ít hơn 100 polyp tuyến nhƣng vẫn có nguy cơ phát triển thành KĐTT.
1.3.4.2. Các đột biến tế bào sinh dưỡng ở gen APC
Các đột biến tế bào sinh dƣỡng (somatic mutations) của gen APC có liên quan đến bệnh sinh khối u đại trực tràng một cách ngẫu nhiên (sporadic colorectal tumorigenesis), có thể gây nên KĐTT thể ngẫu nhiên (sporadic colorectal cancer), xảy ra trong quá trình sống, không có tính chất gia đình [97]. Trên 60% các đột biến APC tế bào sinh dƣỡng xảy ra <10% của chuỗi mã hóa của gen APC, giữa codon 1286 và codon 1513; khu vực này đƣợc gọi là vùng cụm đột biến (mutation cluster region: MCR) [49]. Trong đó có hai điểm đột biến hay gặp cho các đột biến tế bào sinh dƣỡng là tại codon 1309 và codon 1450. Các đột biến APC ở vùng cụm đột biến (MCR) tạo nên một protein APC bị cắt ngắn thiếu tất cả các vị trí gắn axin và tất cả hay một hoặc hai các vị trí gắn β-catenin ở các vùng lặp lại 20 acid amin.
1.3.4.3. Các đột biến khác trên gen APC
Chứng phì đại bẩm sinh biểu mô sắc tố võng mạc (CHRPE) chỉ thể hiện ở các bệnh nhân bị đột biến gen APC giữa codon 457 và codon 1444 [49].
Các khối u xơ (desmoid tumours) xuất hiện đƣợc giới hạn ở những bệnh nhân bị đột biến ở vùng từ codon 1403-1578 của gen APC mặc dù chúng cũng đƣợc mô tả với các đột biến ở đầu tận 5’ [49].
Các khối u xuất hiện ngoài đại tràng (extracolonic) nhƣ: u xƣơng, u nang biểu bì, các u tuyến tá tràng, các polyp dạ dày, các bất thƣờng ở răng, các khối u não, …đã đƣợc ghi nhận xảy ra ở bệnh nhân bị đột biến gen APC ở
vùng từ codon 1445-1578 hoặc ở vùng từ codon 1395-1493 [45], [49], [96]. U nguyên bào gan (hepatoblastoma) đƣợc ghi nhận ở các bệnh nhân bị các đột biến ở đầu tận 5' của gen APC.