- Dựa vào kết quả kiểm nghiệm và đề xuất tiờu chuẩn chất lượng, xõy dựng được tiờu chuẩn cơ sở của viờn nộn DIL GPTN (phụ lục 5) và chế phẩm
5 (phỳt) 1 (phỳt) 30 (phỳt) 4 (phỳt) 60 (phỳt)
4.1.2. Về phƣơng phỏp bao màng mỏng
* Về bào chế viờn nhõn
Viờn nhõn được bào chế theo phương phỏp tạo hạt ướt. Trong đú, hỗn hợp bột kộp gồm: DIL, TD trương nở ( L-HPC, SSG, Ac-Di-Sol, Kollidon CL; lactose; talc;…) và TD dớnh (sử dụng là dung dịch PVP 5%). Kết quả quỏ trỡnh bào chế là tạo được viờn nhõn và tiếp đến là bao màng kiểm soỏt giải phúng DC. Từ hỗn hợp bột kộp bào chế được hạt cú độ trơn chảy tốt; tỷ trong cao (0,64 g/cm3). Viờn nhõn bào chế theo phương phỏp này cú độ mài mũn < 1%.
Trong đề tài luận ỏn, viờn nộn DIL GPTN được bào chế cú khả năng kiểm soỏt Tlag dựa trờn nguyờn lý sử dụng một tỷ lệ lớn TD trương nở trong viờn nhõn. Sau một khoảng thời gian nhất định, viờn nhõn hỳt dịch tiờu hoỏ qua màng bỏn thấm và TD trương nở thấm nứơc trương nở tạo ra ỏp lực phỏ vỡ màng bao. Trong suốt thời gian nước thấm vào viờn, DIL khụng được giải
phúng. Do đú, trong thành phần viờn nhõn phải sử dụng 1 lượng lớn TD trương nở.
Đề tài luận ỏn, đó khảo sỏt 4 loại TD trương nở đặc trưng mà hiện nay đang được sử dụng trong sản xuất, đú là: L-HPC, SSG, Ac-Di-Sol và Kollidon CL. TD trương nở cú khả năng trương nở rất mạnh khi tiếp xỳc với mụi trường hoà tan (cú thể trương nở gấp 300 lần thể tớch), nhanh chúng tạo ỏp lực phỏ vỡ cấu trỳc của màng bao. Tuy nhiờn, TD trương nở sử dụng trong viờn nộn GPTN thường cú một tỷ lệ rất lớn khoảng từ 20-60 % (viờn nộn thường dựng ở tỷ lệ 2-8 %). Do đú, chớnh TD trương nở sẽ quyết định tớnh chất cơ học của viờn. Trong nghiờn cứu này, lựa chọn TD trương nở là L- HPC với tỷ lệ 40 %, đảm bảo tớnh chất cơ học của viờn nhõn cũng như kiểm soỏt được Tlag của viờn.
* Bao kiểm soỏt giải phúng DC
Cú rất nhiều polyme tạo màng được sử dụng để bao viờn nhõn, như: EC, Eudragit, cellulose acetat phtalat, cellulose acetat, HPMC, sỏp ong, sỏp carnauba,…Trong luận ỏn này, sử dụng EC là polyme chớnh để tạo màng, vỡ nú là polyme lý tưởng, được dựng rất phổ biến trong cỏc dạng bào chế cú kiểm soỏt. Ngoài ra, EC cũn cú đặc tớnh giũn và dễ vỡ nờn sẽ giỳp cho viờn giải phúng DC một cỏch nhanh chúng sau pha tiềm tàng.
Để tăng độ dẻo dai của màng bao và tăng khả năng bỏm dớnh của màng bao vào viờn nhõn, HPMC E15 được dựng phối hợp với EC. HPMC E15 là một polyme tan được trong nước, cú độ nhớt khoảng 15 mPas. Chất hoỏ dẻo được sử dụng là DEP, một chất hoỏ dẻo phự hợp với EC.
TiO2 được sử dụng làm chất tạo màu. Vỡ đú là một chất màu vụ cơ cú độ ổn định cao hơn chất màu hữu cơ và được dựng phổ biến trong sản xuất thuốc. Magnesi stearat được sử dụng làm TD chống dớnh và làm cho bề mặt viờn búng đẹp hơn cỏc TD chống dớnh khỏc.
Trong thành phần màng bao, EC là polyme chớnh kiểm soỏt Tlag. Nhưng độ dày màng bào mới chớnh là yếu tố quyết định đến Tlag. Vỡ khi tăng độ dày màng bao, thỡ tỷ lệ EC trong màng, độ bền cơ học của màng cũng tăng. Mặt khỏc, khi tăng độ dày của màng, thỡ sẽ kộo dài thời gian thấm nước vào viờn, nờn sẽ làm kộo dài Tlag. Để kiểm soỏt khối lượng màng bao, khụng thể tớnh tổng lượng dịch cho 1 mẻ bào chế. Vỡ sử dụng thiết bị bao là nồi bao truyền thống, nờn giữa cỏc mẻ bao sẽ cú sự sai lệch về khối lượng màng. Mặt khỏc do độ nhớt của hỗn dịch bao ở cỏc mẻ cũng khỏc nhau. Vỡ vậy, sử dụng phương phỏp cõn sẽ cho kết quả khối lượng màng bao cho 1 viờn chớnh xỏc hơn.
Polyme phối hợp HPMC cú khả năng tan trong nước, nờn sẽ tạo kờnh khuếch tỏn hỳt nước vào nhõn. Mặt khỏc, HPMC cú khả năng làm tăng độ nhớt của dịch bao, giỳp cho cỏc chất rắn phõn tỏn tốt hơn trong điều kiện khuấy trộn khụng liờn tục theo phương phỏp bao truyền thống với sỳng phun dịch bằng tay. Nhưng nếu sử dụng tỷ lệ HPMC cao, thỡ cỏc viờn sẽ bị dớnh trong quỏ trỡnh bao, thổi giú núng làm cho mặt viờn phồng rộp và màng bao dễ bị rỏch. Do đú, DIL sẽ giải phúng ngay trong pha tiềm tàng. Trong nghiờn cứu, lựa chọn tỷ lệ HPMC tối ưu là 0,2%.
* Về tối ưu hoỏ cụng thức:
Trong đề tài luận ỏn, ANN được chọn làm cụng cụ tối ưu hoỏ. Vỡ ANN giải quyết rất hiệu quả cỏc bài toỏn tối ưu trong bào chế mà phương trỡnh giữa biến đầu vào và đầu ra khụng rừ ràng. Để ANN xử lý hiệu quả hơn trong việc thiết lập mối quan hệ nhõn quả, đồng thời để tối ưu hoỏ thuận tiện hơn, người ta tớch hợp thờm thuật toỏn di truyền và logic mở [18]. Hiện nay, cỏc phần mềm hay được sử dụng dựa trờn ANN là: Inform, Formrule, CAD/Chem,…
Khi sử dụng ANN trong thiết kế cụng thức bào chế, để thu được kết quả đỏng tin cậy, cỏc tỏc giả cho rằng số thớ nghiệm phải gấp 10 lần số biến đầu vào. Tuy nhiờn, do giới hạn về thời gian và kinh phớ, với số thớ nghiệm
như vậy là chưa thực tế. Do đú, người ta đề xuất số thớ nghiệm tối thiểu là gấp 2-3 lần số biến đầu vào. Trong đề tài luận ỏn, thiết kế thớ nghiệm dựa trờn mụ hỡnh hợp tử tại tõm bằng phần mềm MODDE 8.0 với 4 biến đầu vào. Phần mềm đưa ra 21 cụng thức màng bao. Tiến hành bào chế cỏc cụng thức này và đỏnh giỏ độ hoà tan. Từ đú, xỏc định Tlag và sử dụng phần mềm Inform 3.1 để xử lý dữ liệu. Cỏc mặt đỏp thu được từ phần mềm cho thấy: Ảnh hưởng của màng bao đến Tlag của viờn nộn DIL GPTN phự hợp với cỏc dự đoỏn theo như lý thuyết.
Ngoài ra, tớnh phự hợp của mụ hỡnh ANN đó luyện cũn thể hiện ở giỏ trị R2 luyện và R2 thử đều lớn hơn 0,9. Như vậy, mụ hỡnh ANN được chấp nhận để tối ưu hoỏ trong quỏ trỡnh xỏc định cụng thức tối ưu.
Tlag sẽ quyết định được thời điểm DIL bắt đầu giải phúng ra khỏi viờn nộn và đảm bảo được đỳng mục tiờu thiết kế. Để Tmax đạt được trong mỏu từ 8-10 giờ, thỡ Tlag in vitro ớt nhất cũng phải từ 5-6 giờ. Đề tài luận ỏn đó tối ưu hoỏ và xỏc định được Tlag in vitro khoảng 5,5 giờ.
Trong phạm vi nghiờn cứu của đề tài luận ỏn, đó bào chế được viờn nộn DIL GPTN cú Tlag khoảng 5 - 6 giờ. Khi bệnh nhõn uống thuốc vào buổi tối trước khi đi ngủ, sau khoảng thời gian tiềm tàng, thuốc bắt đầu được giải phúng và đạt Cmax vào khoảng đầu giờ sỏng, nhằm cắt cơn đau ngực và tăng huyết ỏp vào buổi sỏng, những bệnh cú nhịp sinh học thường xuất hiện vào thời điểm này.
Túm lại: Trong 2 phương phỏp, thỡ phương phỏp bao khụ cho kết quả ở cỏc mẻ bào chế tương đối chớnh xỏc, nhưng khú triển khai ở quy mụ cụng nghiệp. Cũn phương phỏp bao màng mỏng bằng nồi bao truyền thống, chất lượng viờn phụ thuộc rất nhiều vào cỏc yếu tố kỹ thuật, nhưng dễ triển khai trong sản xuất hơn trong điều kiện thực tế ở Việt Nam.