1.2.3.1. Nguồn gốc, cấu trúc của visfatin
Visfatin là một adipokine được xác định lần đầu năm 2004, được sản xuất và tiết ra chủ yếu từ mô mỡ nội tạng. Trọng lượng phân tử khoảng 52 kDa và gen mã hoá 491 amino acid. Visfatin cũng chính là yếu tố tăng cường đoàn hệ tiền tế bào lympho B (PreB cell colony Enhancing Factor -PBEF). Cytokine tiết ra từ các tế bào lympho được mô tả từ năm 1994 có vai trò trong quá trình trưởng thành của các tế bào lympho và điều hoà quá trình viêm. Visfatin được công nhận hoạt động như là enzyme Nicotinamide phosphoribosyl trasferase (Nampt) tham gia quá trình sinh tổng hợp NAD.
Nguồn gốc và một số chức năng chính của Visfatin/PBEF/Nanpt như sau: Visfatin được phân bố ở nhiều mô và tế bào trong đó chiếm ưu thế từ mô mỡ gồm mô mỡ dưới da (WAT) và mô mỡ nội tạng (VAT), các tế bào bạch cầu, các tế bào nội mô mạch máu, mô mỡ tuyến vú, niêm mạc ống tiêu hóa, gan, thận, não, phổi, màng hoạt dịch khớp và trong huyết tương.
Hiện nay Visfatin/PBEF/Nampt có nhiều cách gọi khác nhau, nhưng có cùng cấu trúc phân tử protein được điều khiển bởi gen nằm ở chuỗi dài của chromosome 7 giữa 7q22.1-7q31.3 [5]. Tác động của visfatin có thể là nội tiết, cận tiết cũng như tự tiết. Hiệu ứng tự tiết của visfatin có thể đóng 1 vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh độ nhạy insulin ở gan. Tăng biểu lộ của visfatin và tăng tiết visfatin được ghi nhận trong quá trình biệt hoá tế bào ở các tế bào mô mỡ được nuôi cấy. Ngoài ra các tác dụng sinh học của visfatin còn chưa thực sự rõ ràng. Nó được tiết ra từ các tế bào lympho; bạch cầu đa nhân và đơn nhân, kích thích sự biểu hiện của IL-6 và IL-8 ở các tế bào nhau thai và kéo dài đời sống của bạch cầu đa nhân trong nhiễm khuẩn huyết trên lâm sàng [78].
Fukuhara và cs thấy rằng sự biểu hiện của visfatin ở lớp mỡ dưới da tăng cao, ở những bệnh nhân béo phì nồng độ visfatin huyết thanh liên quan chặt chẽ với khối lượng mỡ nội tạng hơn so với ở lớp mỡ dưới da [5].
Hình 1.8. Cấu trúc của visfatin
*Nguồn: theo Grit Sommer và cs (2008)[79]. 1.2.3.2. Receptor của visfatin
Visfatin được mô tả là một adipocytokin tiết ra từ mô mỡ nội tạng có tác dụng giống insulin, yếu tố tăng trưởng của các tiền tế bào B được gọi là PBEF, hoạt tính enzyme của enzyme Nampt có vai trò quan trọng trong tổng hợp NAD, một đồng yếu tố thiết yếu cho quá trình chuyển hoá trong tế bào.
Thuật ngữ visfatin, PBEF, hay Nicotinamide phosphoribosyl trasferase (Nampt) đều là chỉ cùng 1 loại protein [79]. Bộc lộ của visfatin được quy định bởi các cytokine tiền viêm như yếu tố hoại tử khối u (TNF−α) hoặc IL-1β, lipopolysacharid (LPS) và dexamethasone. Cuối cùng visfatin gây hoá hướng sản xuất IL-1β ;TNF−α ;IL- 6, đồng phân tử kích thích bởi bạch cầu đơn nhân CD 14+.
Visfatin là cytokine có vai trò quan trọng trong các trạng thái viêm mạn tính và đáp ứng miễn dịch. Những hiểu biết sâu hơn về dòng tín hiệu của visfatin và các con đường tham gia chuỗi phản ứng sẽ là bước tiến trong việc sử dụng protein này cho mục đích chống viêm. Visfatin liên quan đến miễn dịch, chuyển hoá, phản ứng stress phụ thuộc vào tác dụng ở cả ngoại bào (giống cytokine) cũng như nội bào (hoạt tính enzyme) [80].
Nồng độ visfatin huyết thanh cao hơn ở nhóm người thừa cân béo phì, ĐTĐ týp 2 so với nhóm chứng. Đồng thời visfatin có mối liên quan chặt chẽ với tình trạng kháng insulin, tương quan thuận với nồng độ insulin máu và triglyceride [81].
McGee và cs cho thấy sử dụng rosiglitazone làm giảm nồng độ visfatin huyết thanh cũng như là các cytokine khác; tuy nhiên điều trị với liều 8mg rosiglitazone không làm thay đổi nồng độ visfatin. Visfatin cũng như resistin bản thân nó có thể liên quan với các quá trình viêm thông qua kích hoạt việc sản xuất các cytokine và hoạt hoá con đường NF-kB. Nồng độ visfatin huyết thanh tăng lên cùng với tình trạng béo phì có mối tương quan thuận với độ dày lớp mỡ nội tạng, visfatin có tác dụng kích thích insulin thông qua kích thích thụ thể insulin nhưng ở vị trí khác. Mặc dù còn nhiều tranh cãi nhưng không thể phủ nhận vai trò của visfatin trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 [82].
Sơ đồ cơ chế sinh lý bệnh của visfatin liên quan với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa
Hình 1.9. Vai trò của visfatin
* Nguồn:theo Derek J Hausenloy và cs(2009)[83]. 1.2.3.3. Chức năng của visfatin:
* Chức năng của cytokine và yếu tố điều biến miễn dịch:
- Visfatin được coi như là một adipocytokine tiền viêm, visfatin có thể tăng cường sự sản xuất các cytokine tiền viêm cũng như các cytokine viêm như IL-1β ,IL-1Ra, IL-6, IL-10 và TNF-α từ các tế bào bạch cầu đơn nhân ở người có vai trò quan trọng trong một loạt các bệnh lý nhiễm khuẩn và viêm khác nhau [5]. Tăng nồng độ visfatin huyết thanh ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoặc có tổn thương phổi cấp tính, trong bệnh Crohn, niêm mạc đại tràng là nơi sản xuất visfatin vào tuần hoàn chung. Các tế bào ở pha cấp (Acute phase cells -APC) như tế bào tua gai, đại thực bào, tế bào biểu mô có tiềm năng sản xuất visfatin trong các tổ chức niêm mạc đại tràng [78].
Tác dung mạn tính
Nội mạc mạch máu -Rối loạn chức năng nội mạc -Hoạt hóa hình thành mạch
Tại tim
-Bảo vệ chống tổn thương tái tưới máu -Ức chế mở kênh vận chuyển tại các ty thể
Tác dụng cấp
Chuyển hóa
-Tác dụng giống insulin? -Giảm glucose
Các tế bào đích khác -Tế bào bọt, mảng vữa xơ
-Tế bào cơ trơn mạch máu
- Tăng cường bộc lộ của visfatin xuất hiện ở một số trạng thái bệnh lý như nhiễm khuẩn huyết, vảy nến thông thường thể nặng. Đại thực bào được cho là nguồn gốc chính của visfatin tương tự như các tế bào mỡ.
* Visfatin với vai trò là enzyme:
Visfatin tham gia vào quá trình sinh tổng hợp của nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +). NAD + là một coenzyme quan trọng tham gia vào nhiều quá trình cơ bản trong tế bào như:
- Trao đổi electron trong phản ứng oxy hoá - khử nội bào.
- Điều hoà hoạt động của các yếu tố then chốt liên quan đến đời sống của tế bào.
- Đóng vai trò cơ chất cho các phân tử có hoạt tính sinh học khác nhau. NAD+ là coenzyme cần thiết cho hoạt động của SIRTs (silent information regulator 2 – điều biến thông tin im lặng), các sirtuin (SIRT) có liên quan với quá trình lão hoá, quá trình phiên mã cũng như tác dụng kháng lại các stress. Visfatin gián tiếp kéo dài đời sống của các tế bào. Trên thực tế điều này đã được chứng minh khi visfatin kéo dài “tuổi thọ” và thúc đẩy sự phát triển tế bào cơ trơn ở người thông qua việc kích thích SIRT1 [78].
* Visfatin là phân tử có khả năng chống lại sự chết theo chương trình của tế bào, là khâu quan trọng nhằm giải quyết quá trình viêm, giúp loại bỏ các bạch cầu đa nhân trung tính đồng thời cũng hạn chế việc tổn thương các mô.
Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết có tăng tình trạng phiên mã gen của visfatin từ các bạch cầu đa nhân trung tính, khi sử dụng một oligonucleotide ngăn cản quá trình phiên mã của visfatin giúp hồi phục gần như bình thường động học của quá trình tế bào chết theo chương trình. Vai trò của visfatin trong điều hoà ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào còn chưa được hiểu biết đầy đủ [5].
* Vai trò của visfatin trong ĐTĐ và hội chứng chuyển hoá (HCCH): Nồng độ visfatin huyết thanh tăng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và những người có HCCH. Nồng độ ARN thông tin của visaftin có mối liên quan chặt chẽ với sự biểu hiện của các gen tiền viêm bao gồm CD+ 68 và TNF- α ở cả lớp mỡ nội tạng cũng như lớp mỡ dưới da. Sự biểu hiện của visfatin tăng cường điều chỉnh ở các tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có béo phì so với những người béo phì không bị ĐTĐ [84].
Nồng độ visfatin là một chỉ dấu quan trọng của chỉ số lipid có lợi ở người Châu Âu không có ĐTĐ, chuyển hoá lipid có thể liên quan với tình trạng béo “nội tạng”, kháng insulin thông qua việc bộc lộ visfatin ở lớp mỡ nội tạng (VAT) [85].
Các chức năng chính của visfatin trong sinh lý và bệnh lý: PBEF/Nampt/Visfatin là cytokine tiền viêm, yếu tố điều hòa miễn dịch, chức năng của enzyme.
Visfatin có tác dụng giống insulin, visfatin có chức năng của phân tử kháng hiện tượng chết tế bào theo chương trình. Các nghiên cứu về visfatin trong thừa cân, béo phì, ĐTĐ týp 2, ĐTĐ thai kỳ, ĐTĐ týp 1, với các yếu tố nguy cơ tim mạch, tổn thương thận và các trạng thái bệnh lý khác trên động vật và trên người còn tồn tại nhiều ý kiến trái chiều, vai trò của visfatin cần được tiếp tục nghiên cứu [5].