chủ yếu biến đổi sớm từ béo phì rối loạn chức năng tế bào mỡ -bệnh tim mạch
Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49].
- Sự rối loạn tiết các adipokine của mô mỡ tham gia vào quá trình sinh bệnh học của béo phì và các bệnh kèm theo gồm: rối loạn lipid máu, rối loạn chuyển hóa glucose, thay đổi cảm giác no, tăng phản ứng viêm, rối loạn đông cầm máu, tăng huyết áp và rối loạn chức năng tim mạch. Các adipokine này được tích lũy cả trong mô mỡ và giữa các mô mỡ của các cơ quan [49].
Quá trình không truyền thống RLCN ty thể, stress oxy hóa, thrombosis, viêm và kháng insulin
Phì đạị, quá sản RL CN TB mô mỡ
Mất cân bằng năng lượng
Quan niệm mới về SLB CVD
Nguy cơ truyền thống Không thay đổi được Thói quen & lối sống
Hormon ống tiêu hóa
Quá trình không truyền thống
RLCN Mitochondrial stress oxy hóa ,Huyết khối ,
Hình 1.3. Adipokines và các yếu tố viêm trong các nguy cơ tim mạch. Biến
đổi của các yếu tố nguy cơ tim mạch không truyền thống /biomarker với các can thiệp lối sống.
Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49].
- Đo lường stress oxy hóa không cho phép tiên lượng bệnh tim mạch trong tương lai, các biện pháp can thiệp cũng không làm thay đổi stress oxy hóa và tỷ lệ các biến cố tim mạch. Mỗi chỉ số đánh giá biểu thị một quá trình stress oxy hóa khác nhau [43].
Phản ứng viêm được đánh giá bằng chỉ số CRP vì dễ định lượng và tương đối ổn định và được khuyến cáo áp dụng trong lâm sàng ở người lớn. Nhưng ở trẻ em thì CRP chưa thấy rõ sự liên quan với tăng nguy cơ tim mạch. Khi dùng statin thấy tác dụng giảm CRP ở trẻ em, người trưởng thành, thay đổi trạng thái bệnh lý tiền lâm sàng, hoặc các biến cố tim mạch [50].
- Các cytokine như IL-6, TNFα, các phân tử kết dính (ICAM), các tế bào miễn dịch quan trọng với các bệnh tim mạch nhưng ít đặc hiệu. Đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và các tế bào mỡ tiết IL-6, TNFα có vai trò trong kháng insulin bằng cách tác động trực tiếp lên thụ thể insulin. Cả hai chất này
Giảm kháng leptin Giảm cân /hoạt động thể lực Tăng cảm giác ngon miệng
Giảm cân /hoạt động thể lực
Giảm viêm Mất cân bằng
năng lượng
Adipokine, các yếu tố viêm trong nguy cơ tim mạch Kháng insulin RLCN TB
mô mỡ
Giảm cân /hoạt động thể lực
có liên quan với béo phì, đặc biệt là béo bụng và tương quan với kháng insulin và các nguy cơ tim mạch khác [51].
Hình 1.4. Các yếu tố viêm, kháng insulin trong tuần hoàn và stress oxy hoá.
Nguồn: theo Balagopal et al (2011)[49].
- Một số biomarker mới có liên quan đến tình trạng kháng insulin. Độ nhạy insulin có thể chống hiện tượng xơ vữa bằng cách ức chế các yếu tố phiên mã viêm, giảm mức độ đáp ứng tăng trưởng của gen-1 và các yếu tố mô, giảm TNFα, hoạt hóa NO làm giảm huyết áp. Cường tiết insulin do tình trạng kháng insulin kích thích quá trình bệnh tim mạch, hoạt hóa protein mitogen kinase, hoạt hóa sự phân chia tế bào cơ trơn thành mạch, hoạt hóa PAI-1, endothelin-1 dẫn đến tăng sinh cơ trơn thành mạch tiếp theo kích thích một loạt các yếu tố tăng trưởng khác do tiểu cầu tiết ra. Stress oxy hóa, rối loạn chức năng tế bào mô mỡ có vai trò làm tăng tình trạng kháng insulin [49].
- Tình trạng tăng đông máu, béo phì, tuổi, fibrinogen, D-dimer, PAI-1 là những yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhưng cần được nghiên cứu tiếp và kéo dài hơn để xác định vai trò nguyên nhân - hậu quả đối với trẻ em.
viêm
Các yếu tố trong tuần hoàn và stress oxy hoá, viêm, kháng insulin . RLCN TB
- Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường liên quan đến tình trạng vữa xơ động mạch, là một nguy cơ tim mạch chủ yếu. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 biểu hiện bằng tăng LDL-cholesterol, tăng triglyceride, giảm HDL-cholesterol [52]. Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL có thể dùng như những marker đánh giá rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Tỷ lệ TC/HDL và LDL/HDL ở nhóm bệnh nhân tuổi 65-75 cao hơn so các nhóm tuổi khác [53]. Các chỉ số đánh giá rối loạn lipid máu ở cả bệnh nhân nam và nữ là những chỉ số quan trọng của bệnh vữa xơ động mạch. Kiểm soát tốt các chỉ số này ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sẽ làm giảm nguy cơ tim mạch [54]. Như vây các yếu tố nguy cơ tim mạch và chuyển hóa gồm nhiều yếu tố tham gia gây tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và ĐTĐ và các biến chứng của các bệnh lý nêu trên. Kháng insulin, rối loạn tiết insulin, rối loạn lipid máu và các chỉ số lipid gây vữa xơ động mạch là những xét nghiệm thường dùng trong lâm sàng.
1.2. Tổng quan về mô mỡ và vai trò của của các adipocytokin
1.2.1. Chức năng nội tiết của mô mỡ
Quan niệm mô mỡ là một nơi dự trữ năng lượng một cách thụ động hiện nay đã không còn phù hợp. Dự trữ và bài tiết lipid là chức năng chủ yếu của tế bào mỡ, nhưng tế bào mỡ cũng sử dụng các phân tử đặc biệt như là các tín hiệu nội bào và các phân tử protein của mô để tác động lên nhiều cơ quan trong cơ thể [55]. Năm 1987 người ta đã biết mô mỡ là nơi chuyển hoá của các steroid sinh dục và sản xuất adipsin, một yếu tố nội tiết làm giảm cân ở các loài gặm nhấm. Đến năm 1994 leptin được phát hiện, khẳng định mô mỡ như là một cơ quan nội tiết thực sự [56]. Ngoài các biểu hiện trên mô mỡ còn có nhiều thụ thể đáp ứng với các hormon truyền thông tin đến từ các tuyến nội tiết cũng như hệ thần kinh trung ương, điều hòa năng lượng, cảm giác ngon miệng và chuyển hóa ở các mô ngoại vi [14]. Thông qua mạng tương tác này mô mỡ tham dự vào các tiến trình sinh học khác nhau bao gồm chức năng
miễn dịch, chức năng thần kinh - nội tiết và chức năng chuyển hoá năng lượng [55].
* Những protein tiết ra từ mô mỡ
+ Leptin: là một peptid có TLPT nhỏ (16kDa) được coi như là một cytokine tiền viêm thuộc họ IL – 6. Leptin chủ yếu được tiết ra từ tế bào mỡ, và một số cơ quan khác. Vai trò của leptin: điều chỉnh sự ngon miệng, liên quan đến chuyển hoá glucose và ĐTĐ, oxy hoá lipid, tăng việc tiêu thụ năng lượng và quá trình chết theo chương trình của tế bào mỡ.
Nồng độ leptin tăng cao ở bệnh nhân béo phì, giảm ở người bình thường hay ở trạng thái đói [57, 58].
+ Adiponectin: Là một protein có TLPT 30 kDa được tiết ra chủ yếu ở tế bào mỡ. Adiponectin có vai trò trong chuyển hoá glucose thông qua cơ chế: cải thiện tình trạng kháng insulin, thúc đẩy quá trình oxy hoá chất béo, thu nạp glucose ở mô cơ vân và mô mỡ, ức chế việc tân tạo đường ở gan thông qua hoạt động của AMPK. Adiponectin ức chế sự kết dính của các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte), ức chế quá trình chuyển đại thực bào thành tế bào bọt, giảm sự tăng sinh tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, là hormon duy nhất của mô mỡ có tác dụng chống viêm, chống xơ vữa và chống lại bệnh ĐTĐ [56].
+ TNF – α: được tiết ra chủ yếu ở tế bào mô mỡ dưới da nhiều hơn so với ở mô mỡ nội tạng và ở tế bào đệm mạch máu ở người béo phì. Tăng nồng độ TNF – α làm tăng quá trình thâm nhiễm các đại thực bào, gây tình trạng kháng insulin ở tế bào gan và mô mỡ thông qua việc ức chế cơ chất thụ thể insulin (IRS) theo con đường JNK hoặc ức chế NF-kB. Ở tế bào gan TNF – α
làm giảm quá trình oxy hoá chất béo kèm theo tăng tích trữ các sản phẩm hoạt tính của lipid như diacylglycerol, chất này hoạt hoá protein kinase C, ức chế hoạt động của IRS [58].
+ IL – 6: ở người khoảng 30% lượng IL – 6 được sản xuất từ mô mỡ và chủ yếu là từ mô mỡ nội tạng. Nồng độ IL – 6 tăng cao làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch, đau thắt ngực không ổn định. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ IL – 6 tăng cao và tương quan thuận với trọng lượng cơ thể cũng như nồng độ các acid béo tự do. IL – 6 làm rối loạn quá trình phosphoryl hoá của thụ thể insulin và IRS, làm giảm dòng tín hiệu của insulin ở tế bào gan và tế bào mỡ. Ngoài ra IL – 6 còn có tác dụng tăng ly giải mô mỡ góp phần làm gia tăng tình trạng kháng insulin và ĐTĐ [59].
+ Các hormon của hệ thống RAA (Renin-Angiotensin-Aldosteron): Mô mỡ tiết ra hầu hết các hormon của hệ RAA như: angiotensinnogen, renin, enzym chuyển angiotensin I, thụ thể của angiotensin II…
+ PAI-1 (chất ức chế hoạt hoá plasminogen) plasminogen activator inhibitor): đây là một protein của hệ cầm máu và tiêu fibrin được mô mỡ tiết ra. PAI-1 là một glycoprotein chuỗi đơn có trọng lượng phân tử 45 kDa, insulin, glucocorticoid, TNF- α, TGF- β làm tăng tiết PAI-1 trong khi các catecholamin làm giảm tiết PAI-1. PAI-1 có thể gây béo phì, kháng insulin và là mối liên kết giữa béo phì với các bệnh lý tim mạch [56].
+ ASP (protein kích thích acyl hoá: acylation stimulating protein): nồng độ ASP tăng ở người béo phì, ĐTĐ týp 2, bệnh nhân bị bệnh tim mạch. Tương tự như kháng insulin, khi xuất hiện tình trạng kháng ASP làm rối loạn chuyển hoá mỡ, rối loạn lipid máu thường gặp trong bệnh cảnh ĐTĐ và bệnh lý tim mạch [60].
+ MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1): MCP-1 là một chemokin được mô mỡ tiết ra có khả năng hoá ứng động bạch cầu đơn nhân đến mô, tình trạng mô mỡ bị thâm nhiễm các đại thực bào khi được hoạt hoá tiết ra các yếu tố viêm có liên quan với kháng insulin tân sinh nội mạc mạch máu, gây xơ vữa động mạch [57].
+ Resistin, visfatin là các cytokine được tiết ra từ các tế bào mô mỡ và một số tế bào của các cơ quan khác. Cấu trúc, chức năng sinh lý của các cytokyine này có liên quan đến nhiều trạng thái sinh lý, bệnh lý khác nhau. Vai trò của chúng trong sinh lý bệnh một số bệnh lý ở người thừa cân, béo phì, ĐTĐ rất đa dạng và còn nhiều ý kiến chưa thống nhất.
Hoạt động của các adipokin thông qua các thụ cảm thể trung gian sẽ kích thích dòng tín hiệu JNK (c-Junamino termainal kinase) và IkB kinase - β/ NF- kB (nuclear factor-kappa B) nội bào làm tăng cường điều hoà các chất trung gian hoá học của phản ứng viêm và gây kháng insulin. Đây là các protein điều hoà tín hiệu nội bào; khi rối loạn điều hoà dòng tín hiệu này sẽ gây tình trạng kháng insulin và ĐTĐ týp 2 [61].
Hình 1.5. Vai trò của cytokin; các tế bào cư trú ở mô mỡ người béo phì trong
đề kháng insulin
* Nguồn: theo Makki. K et al (2013)[14].
Tataranni P. A. và CS (2002) cho rằng béo phì là nguyên nhân chủ yếu gây ĐTĐ trong cộng đồng. Không có mô hình chuyển hóa nào có thể giải
thích nguyên nhân béo phì gây ra ĐTĐ týp 2 và mối liên kết chính xác giữa béo phì và ĐTĐ týp 2 ở phần lớn các đối tượng trong cộng đồng. Hiểu biết về nguyên nhân của ĐTĐ, tác động của môi trường, yếu tố gen, các phân tử tác động lên quá trình tiết và tác dụng của insulin cũng như cơ chế sinh lý bệnh của chúng vẫn cần tiếp tục nghiên cứu [26].
1.2.2. Cấu trúc, chức năng của resistin
1.2.2.1. Cấu trúc, nguồn gốc:
Resistin người là một polypeptide có trọng lượng phân tử 12,5 kDa với 108 acid amin.
Hình 1.6. Cấu trúc của resistin
* Nguồn: theo Christine M. Kusminski et al (2005)[62].
Resistin được phát hiện lần đầu năm 2001 bởi Steppan và cs, ở loài gặm nhấm thì resistin được tiết ra chủ yếu từ mô mỡ, được cho là có vai trò liên kết giữa béo phì và kháng insulin [61]. Ở người resistin được sản xuất bởi tế bào bạch cầu đa nhân gợi ý đến vai trò như là các adipokin tiền viêm của resistin. ĐTĐ týp 2, béo phì, bệnh lý tim mạch được cho là có liên quan với tình trạng viêm mạn tính, có sự tham gia của hàng loạt cytokine tiền viêm, các adipokin, trong đó có resistin [63]. Thụ thể của resistin ở người đến nay vẫn
chưa được biết đầy đủ tuy nhiên TLR4 (Toll like receptor 4) và adenylyl cyclase liên quan đến protein 1 (adenylyl cyclase-associated protein 1) CAP-1 được coi là thụ thể chức năng mới của resistin người. TLR4 có thể là thụ thể resistin ở tế bào tuỷ xương và tế bào nội mạc.
Resistin người gắn trực tiếp vào thụ thể TLR4 ở vùng dưới đồi dẫn đến hoạt hoá con đường “tiền viêm” gây đề kháng insulin, TLR4 chính là vị trí gắn của resistin để phát huy tác dụng sinh học [64, 65].
CAP-1 cũng được coi là receptor của resistin người ở các tế bào bạch cầu đơn nhân. Resistin gắn trực tiếp với CAP-1 làm tăng điều hoà nồng độ AMP vòng (cAMP), hoạt động của protein kinase A (PKA), hoạt động sao chép của các cytokine viêm có liên quan đến NF – kB. Sự biểu hiện quá mức của CAP-1 làm tăng cường hoạt động của resistin gây ra tăng hoạt động của dòng tín hiệu phụ thuộc vào cAMP, làm trầm trọng hơn tình trạng viêm của mô mỡ ở chuột được biến đổi mang gen resistin người. Ngược lại ức chế biểu hiện của CAP1 loại bỏ các tình trạng viêm do resistin gây ra ở cả trạng thái
“in vitro” lẫn “in vivo”. Vì vậy CAP-1 là thụ thể thực sự của resistin có vai trò trong tình trạng “viêm mạn tính” ở người, một yếu tố quan trọng trong khởi phát đề kháng insulin ở người [66].
Các vị trí phân bố resistin ở người: Resistin phân bố tại nhiều cơ quan và các mô trong cơ thể người như: tuyến thượng thận, tuyến yên, vùng dưới đồi thị, mô mỡ dưới da (mỡ trắng), mỡ nâu, tế bào bạch cầu, lách, cơ vân, nhau thai, ống tiêu hóa, tụy, dịch khớp, huyết tương và nhiều cơ quan khác. Sự phân bố rộng khắp chứng tỏ vai trò tham gia điều hòa nội môi, vai trò sinh lý của resistin ở người cần được nghiên cứu trong tương lai [65].
1.2.2.2. Chức năng của resistin
- Vai trò của resistin đối với kháng insulin
Nghiên cứu trên động vật và các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mối liên quan giữa nồng độ resistin huyết thanh với kháng insulin ở các đối tượng béo
phì có hoặc không có kèm theo ĐTĐ, tuy nhiên có nhiều ý kiến trái chiều, một số nghiên cứu cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độ resistin với kháng insulin, ngược lại một số nghiên cứu khác thấy sự thay đổi nồng độ resistin không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân có kháng insulin và/ hoặc có ĐTĐ týp 2, sự khác biệt này là do việc chọn mẫu không đồng nhất, cỡ mẫu và tình trạng mắc các bệnh kèm theo, việc sử dụng các phương pháp chưa chuẩn hoá để định lượng nồng độ resistin.
Quatanani và cs (2009) khi nghiên cứu trên chuột biến đổi mang gen resistin người được cho ăn chế độ giàu chất béo, nhận thấy rằng resistin người có thể là liên kết giữa tình trạng viêm và kháng insulin. Hiện nay vẫn chưa rõ cơ chế resistin gây kháng insulin thông qua dòng tín hiệu viêm [67]. Nghiên cứu của Lazar và cs (2007) trên chuột mang gen Hum – Retn, nhận thấy rằng nồng độ resistin tăng lên đáng kể khi điều trị với LPS và trạng thái nhiễm độc nội độc tố mạn tính ở chuột mang gen Hum – Retn cảm ứng đề kháng insulin ở gan, có kèm tình trạng viêm tế bào gan và cơ vân, điều này ủng hộ giả thuyết về cơ chế bệnh sinh gây kháng insulin do viêm trong đó có vai trò của resistin. Resistin đồng thời gây rối loạn dòng tín hiệu insulin ở tế bào cơ thông qua việc ức chế tân tạo, ức chế biệt hoá tế bào cơ, đồng thời cảm ứng đề kháng insulin