1.3.4.1. Cơ chế tác dụng của kháng sinh
- Kháng sinh tác động lên vách phế cầu
+ Bêta lactam: Gắn với các protein liên kết với penicilin (penicillin- binding proteins: PBPs) là các enzym (D-D carboxypeptidases, transpeptidases) được sử dụng để tạo cầu nối peptid của peptidoglycan, và do đó sẽ làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan ngừng lại.
+ Glycopeptid: Tác động làm ngừng tổng hợp peptidoglycan bằng cách tạo liên kết với đầu D-Ala-D-Ala, ngay sau khi peptapeptide disaccharide được giải phóng khỏi màng tế bào chất nhờ chất vận chuyển lipid.
- Kháng sinh tác động lên màng phế cầu
+ Daptomycin: Tích hợp dần vào màng và tạo ra sự khử cực nhanh do rò rỉ kali, gây rối loạn chức năng tế bào.
Quá trình tổng hợp protein được diễn ra tại ribosom, gồm hai tiểu đơn vị: tiểu đơn vị 30S (16S rRNA + 21 protein) và tiểu đơn vị 50S (23S rRNA và 5S + 34 protein)
+ Macrolid: do kích thước lớn nên chúng được đặt ở đầu đường hầm của peptit được hình thành và do đó chặn chuỗi peptit. Ribosom phân ly khỏi peptit đang phát triển
+ Cyclin và tigecyclin: ức chế tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 16S, gần vị trí giải mã (vị trí “A”) làm ngăn chặn khả năng tiếp cận vị trí "A" của tRNA
+ Linezolid: tạo liên kết với tiểu đơn vị 23S rRNA, tại vị trí giải mã (vị trí "A"), gây cản trở sự định vị của tRNA tại vị trí "A" và ngăn chặn quá trình giải mã.
- Thuốc kháng sinh tác động trên tổng hợp axit nucleic
+ Quinolon tác động vào trung tâm của các tiểu đơn vị do đó ngăn cản hoạt động của các enzym.
+ Rifampicin: chặn RNA polymerase tham gia sao mã DNA thành RNA + Sulfamethoxazol-trimethoprim: Hoạt động ngược dòng trong quá trình tổng hợp axit nucleic. Sulfamethoxazol hoạt động như chất ức chế cạnh tranh trên dihydropteroate synthetase trong khi trimethoprim hoạt động trên dihydrofolate reductase
1.3.4.2. Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của phế cầu
- Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC: Minimum Inhibitory Concentration): là nồng độ nhỏ nhất của kháng sinh ức chế bất kỳ sự phát triển có thể nhìn thấy được của một chủng vi khuẩn sau 20 ± 4 giờ nuôi cấy ở 35 ° C ± 2 ° C. Giá trị này đặc trưng cho tác dụng kìm khuẩn của một loại kháng sinh và giúp xác định liệu một chủng có nhạy cảm hoặc kháng với kháng sinh được thử nghiệm hay không.
- Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (BMC: Minimum Bactericidal Concentration): là nồng độ kháng sinh nhỏ nhất để lại không quá 0,01% số lượng sống sót của vi khuẩn cấy ban đầu sau 20± 4 giờ nuôi cấy ở 35°C± 2°C. Giá trị này đặc trưng cho tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh. Người ta coi rằng nếu CMB ≤ 4 MIC, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn và rất hiệu quả, ngược lại, nếu CMB> 10 MIC, kém hiệu quả và chỉ có tác dụng kìm khuẩn.
- Dược động học (pharmacokinetic: pK): Các loại kháng sinh có hoạt tính diệt khuẩn theo hình thức phụ thuộc thời gian hoặc phụ thuộc nồng độ. Những hình thức này rất quan trọng vì chúng sẽ xác định tần suất sử dụng trong ngày, dạng bào chế và đường dùng của kháng sinh.
+ Hình thức phụ thuộc thời gian
Cường độ diệt khuẩn tương quan với thời gian mà nồng độ kháng sinh vượt quá MIC. Trong trường hợp này, tác dụng diệt khuẩn chậm và thường ít rõ rệt, phụ thuộc chủ yếu vào thời gian tiếp xúc với vi khuẩn. Đây là cơ sở cho cách dùng kháng sinh là chia làm nhiều lần hoặc liên tục đối với kháng sinh phụ thuộc vào thời gian. Các kháng sinh thuộc nhóm này bao gồm beta- lactam, glycopeptid.
+ Hình thức phụ thuộc nồng độ: Nồng độ kháng sinh càng cao khi có mặt vi khuẩn thì khả năng diệt vi khuẩn càng lớn. Hiệu ứng này diễn ra khá nhanh và việc thu được nồng độ cao trong cơ thể có ý nghĩa quyết định. Đây là cơ sở cho cách dụng kháng sinh một lần trong ngày đối với kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ. Các kháng sinh bao gồm aminoglycosid và fluoroquinolon.
- Khả năng nhạy cảm của phế cầu: Dựa vào MIC và điểm ngắt pK/pD mà Viện tiêu chuẩn lâm sàng và phòng thí nghiệm (Clinical and Laboratory Standards Institute : CLSI) chia khả năng nhạy cảm của phế cầu thành 3 mức độ là nhạy, trung gian và kháng [194].
Bảng 1.1: Điểm ngắt pK/pD của phế cầu [194]
Kháng sinh Điểm ngắt pK/pD (µg/l)
Nhạy Trung gian Kháng
Penicillin G (không viêm màng não) ≤ 2 4 ≥ 8
Penicillin V ≤ 0,06 0,12-1 ≥ 2
Amoxicillin (không viêm màng não) ≤ 2 4 ≥ 8
Cefotaxim (không viêm màng não) ≤ 1 2 ≥ 4
Ceftriaxon (không viêm màng não) ≤ 1 2 ≥ 4
Azithromycin ≤ 0,5 1 ≥ 2 Clarithromycin ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 Erythromycin ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 Clindamycin ≤ 0,25 0,5 ≥ 1 TMP/SMX ≤ 0,5/9,5 1/19-2/38 ≥ 4/76 Rifampycin ≤ 1 2 ≥ 4 Chloramphenicol ≤ 4 - ≥ 8 Tetracyclin ≤ 1 2 ≥ 4 Vancomycin ≤ 1 - - Linezolid ≤ 2 - - Levofloxacin ≤ 2 4 ≥ 8 Ofloxacin ≤ 2 4 ≥ 8