Bất thường di truyền có vai trò trung tâm trong các yếu tố tiên lượng bệnh ĐUTX, quá trình phát triển các phương tiện chuẩn đoán và phân loại cho đến nay đều chứng minh vai trò của các bất thường di truyền trong bệnh ĐUTX, 2 loại bất thường di truyền được sử dụng rộng rãi là bất thường về NST và gen. Thời gian đầu của bệnh, các bất thường về cấu trúc NST được xem là yếu tố tiên lượng chính, sau đó bất thường về cấu trúc gen được xác định bằng kỹ thuật lai miễn dịch huỳnh quang (FISH). Ngày nay, mặc dù bên cạnh các yếu tố tiên lượng khác được khẳng định và chứng minh mối liên quan đến đáp ứng điều trị nhưng bất thường di truyền luôn là yếu tố tiên lượng có vai trò trung tâm nhất, quyết định hướng điều trị cũng như đáp ứng điều trị của bệnh.
1.2.1.1. Các bất thường số lượng nhiễm sắc thể
Phần lớn người bệnh có bất thường nhất định về di truyền tại thời điểm khởi đầu của bệnh MGUS và ĐUTX69. Các nghiên cứu cho rằng hầu hết các trường hợp MGUS được bắt đầu bởi một trong hai bất thường tổng hợp chuỗi immunoglobulin nặng (igH - 40%) hoặc không ổn định di truyền trisomies (40%) hoặc phối hợp của cả hai sự bất thường này70,71, tiếp theo sau đó quá trình chuyển dịch từ MGUS sang ĐUTX cũng có vai trò quan trọng của bất thường di truyền mới phát sinh bên cạnh các yếu tố khác. Kết quả xét nghiệm công thức NST tế bào tủy xương có thể phát hiện các bất thường về số lượng NST và một số đột biến nhưng có thể khó phát hiện các bất thường ở mức độ NST, nhiều người bệnh có NST bình thường nhưng một số người bệnh có thể mất NST, thêm NST, đa bội thể hoặc không phân bào.
16
Hình 1.8. Bất thường số lượng NST trong bệnh ĐUTX72 1.2.1.2. Các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể
Các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể được phát hiện bằng nuôi cấy, trong bệnh ĐUTX, có nhiều đột biến cấu trúc NST được phát hiện, một số người bệnh có nhiều đột biến phức tạp và đa dạng72. Những đột biến cấu trúc NST thường gặp của bệnh ĐUTX bao gồm t(4;14), t(14;16), t(14;20), del17p13, hay lập đoạn 1q là những đột biến được xác định có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của bệnh72.
18
Hiện nay có nhiều kỹ thuật để chẩn đoán bất thường gen và NST như phương pháp lai huỳnh quang tại chỗ (FISH), karyotyping phổ nhiều màu, so sánh genom lai, hoặc đánh giá biểu hiện tăng trưởng gen bất thường69-71,74, trong đó kỹ thuật FISH phát hiện các đột biến NST được áp dụng rộng rãi và phổ biến nhất75. Các bất thường được phát hiện bằng FISH
được sử dụng để phân loại yếu tố tiên lượng như R-ISS27, Mayo-Clinic76, ...
Hình 1.10. Bất thường NST bằng phương pháp FISH73
Theo phân loại FISH, bất thường di truyền được chia làm 3 nhóm nguy cơ cao, trung bình và nguy cơ chuẩn. Nhóm nguy cơ cao như del17q13, p53, t(14;16) và t(14;20) có tiên lượng xấu do kém đáp ứng hóa trị và tái phát sớm kể cả ghép tế bào gốc tự thân77,78. Các đột biến t(4;14), nhân đoạn 1q và del 13, đột biến del 13 gặp ở 72% người bệnh trên lưỡng bội (> 46 NST) và chỉ gặp ở 33% đa bội, các bất thường này thuộc nhóm tiên lượng trung bình. Các đột biến t(11;14), t(6;14) hay tăng NST, đa bội thuộc tiên lượng tốt
1.2.1.3. Độ biểu hiện gen tăng trưởng (GEP - Gene Expression Profile)
Một số nghiên cứu xác định mức độ biểu hiện gen tăng trưởng (GEP) được sử dụng dựa vào phân tích trên các tế bào plasma có CD138 + từ những người bình thường và những người bệnh MGUS, ĐUTX, Amylodiosis và u tương bào ngoài tủy. Mặc dù GEP không phải là một phần của phân tầng nguy cơ tiêu chuẩn của người bệnh chẩn đoán ĐUTX, nhưng những người bệnh được phát hiện có dấu hiệu gen biểu hiện tăng sinh bất thường74,79,80 liên quan đến yếu tố tiên lượng xấu cả tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm.
20