- Không đạt: Mẫu thử không đạt yêu cầu về độ hòa tan.
ổn định và tuổi thọ của thuốc
Mục tiêu học tập
1. Trình bày đ−ợc mục tiêu và tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc. 2. Giải thích đ−ợc nguyên tắc xác định độ ổn định và cách tính tuổi thọ
của thuốc.
Một trong những yêu cầu quan trọng nhất đối với thuốc phòng và chữa bệnh là độ ổn định về chất l−ợng trong suốt quá trình bảo quản từ khi xuất x−ởng đến khi hết hạn dùng. Độ ổn định của thuốc liên quan đến quá trình sản xuất, phân phối và bảo quản thuốc.
Khi nghiên cứu triển khai thuốc mới hoặc hoàn thiện nâng cao hiệu lực của một thuốc đã đ−ợc xử dụng trong lâm sàng, nhà sản xuất cần đánh giá độ ổn định của thuốc trong điều kiện bảo quản xác định, từ đó tính ra tuổi thọ của nó. Ng−ời phân phối, l−u giữ thuốc phải duy trì đ−ợc điều kiện bảo quản thuốc đã qui định để đảm bảo hạn dùng của thuốc.
Việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc là một quá trình hoàn thiện ph−ơng pháp và cho tới gần đây, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) mới có văn bản chính thức h−ớng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc. D−ợc điển của một số n−ớc đã có chuyên luận về vấn đề này.
6.1. Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định
Ng−ời ta đã có những ghi nhận ban đầu liên quan đến độ bền vững của thuốc. Một số chế phẩm khó bảo quản , dễ phân hủy nh− aspirin, procain, một số vitamin nh− A, C. Ng−ợc lại, một số chế phẩm khác lại khá bền vững nh− sulfonamid. Từ đấy khái niệm về độ ổn định của thuốc dần dần đ−ợc hình thành.
Năm 1948, tạp chí “Công nghệ D−ợc và Mỹ phẩm” của Mỹ đăng một kết quả nghiên cứu lý thú về vitamin A: bảo quản vitamin A trong 5 tuần lễ ở 420C sẽ cho một l−ợng vitamin này bị phân huỷ t−ơng đ−ơng nh− khi bảo quản trong hai năm ở nhiệt độ phòng. Kết quả nghiên cứu đã gợi ý một cách đánh giá độ ổn định. E.R. Garrett (1955) gọi đây là ph−ơng pháp thử nghiệm cấp tốc. Cũng trong thời gian này ng−ời ta tiến hành một phép thử độ ổn định của thuốc (gang - testing): Một năm ng−ời ta lấy mẫu ngẫu nhiên ở các nhà thuốc một chế phẩm nào đó, tiến hành định l−ợng hoạt chất, đánh giá sự suy giảm của hàm l−ợng. Trên cơ sở kết quả nghiên cứu, các nhà bào chế Mỹ đã khuyến cáo đối với các chế phẩm thuốc cần:
− Ghi hạn sử dụng trên nhãn thuốc,
− Đạt tiêu chuẩn d−ợc điển trong thời gian l−u hành.
Đầu những năm 70 ở Mỹ, ng−ời ta đã thực hiện một ch−ơng trình nghiên cứu độ ổn định của thuốc, có đánh giá thống kê xử lý số liệu. Đến năm 1975 D−ợc điển Mỹ có đ−a ra hạn dùng của thuốc. Tuy nhiên D−ợc điển này ch−a qui định ph−ơng pháp xác định hạn dùng. Mãi đến năm 1984, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) mới có văn bản đầu tiên về thử độ ổn định của thuốc. Văn bản này đ−ợc bổ sung trong lần xuất bản thứ hai (1987) và hoàn chỉnh trong lần xuất bản thứ ba (1994).
Năm 1993 Hội nghị Quốc tế bàn về hội nhập đã cho xuất bản tài liệu h−ớng dẫn chi tiết về thử độ ổn định của thuốc (Harmonized Tripative Guideline, Geneva). Văn bản h−ớng dẫn của FDA xuất bản năm 1994 có nội dung t−ơng tự với văn bản hoà nhập 1993.
Năm 1994, WHO xuất bản lần đầu trên tài liệu h−ớng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc. Tài liệu này đ−ợc bổ sung tái bản năm 1998.
Một điều cần ghi nhận là: việc nghiên cứu độ ổn định của thuốc ngày càng đ−ợc đẩy mạnh và thu đ−ợc kết quả khả quan là nhờ các ph−ơng pháp phân tích xác định hoạt chất và tạp chất liên quan hoặc tạp chất phân huỷ có độ tin cậy cao trong quá trình sản xuất cũng nh− bảo quản và l−u thông thuốc. B−ớc đột phá đầu tiên là xử dụng quang phổ UV-VIS để định l−ợng hoạt chất và sắc ký lớp mỏng để phát hiện tạp chất phân hủy. Tiếp đến máy sắc ký khí rồi máy sắc ký lỏng ra đời đã giúp các nhà phân tích xác định đ−ợc l−ợng chất d−ới ppm, phân tích định l−ợng đ−ợc nhiều thành phần trong hỗn hợp, một loại hình phân tích hay gặp trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc.
Gần đây việc áp dụng các ph−ơng pháp phân tích hiện đại nh−: nhiễu xạ tia X, nhiệt vi phân,.... đã tạo ra nhiều thuận lợi trong nghiên cứu độ ổn định.
Nội dung của ch−ơng này đ−ợc biên soạn dựa chủ yếu vào tài liệu h−ớng dẫn của WHO năm 1998, có tham khảo thêm một số D−ợc điển và một vài tài liệu khác.
6.2. Đại c−ơng về độ ổn định của thuốc
6.2.1. Định nghĩa
Theo WHO, độ ổn định của thuốc là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm đ−ợc bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ đ−ợc những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh d−ợc học... trong những giới hạn nhất định.
Độ ổn định của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Có thể phân chia các yếu tố này ra hai nhóm:
♦ Các yếu tố liên quan đến môi tr−ờng nh−: nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng, hàm l−ợng oxy cùng các yếu tố bên ngoài khác tác động lên thuốc.
− Tính chất lý hóa của hoạt chất và tá d−ợc đ−ợc dùng để bào bào chế thuốc. Ví dụ: dạng tinh thể, hàm l−ợng n−ớc, tạp chất trong nguyên liệu...
− Dạng bào chế của thuốc, − Qui trình sản xuất thuốc
− Nguyên liệu cho đồ đựng, bao bì, đóng gói.
Nh− vậy độ ổn định của thuốc phụ thuộc chủ yếu vào đặc điểm của nguyên liệu, qui trình sản xuất và điều kiện môi tr−ờng. Việc đ−a vào công thức bào chế các chất làm tăng độ ổn định của thuốc chỉ đ−ợc chấp nhận trong tr−ờng hợp hữu hạn và phải đ−ợc chứng minh về mặt khoa học và thực tế.
6.2.2. Một số thuật ngữ liên quan.
Các tài liệu h−ớng dẫn nghiên cứu độ ổn định của thuốc đề cập đến nhiều khái niệm và thuật ngữ. ở đây sẽ tóm tắt một số thuật ngữ chính:
♦Các phép thử độ ổn định (stability testings)
Đó là tập hợp các phép thử đ−ợc thiết kế nhằm thu đ−ợc những thông tin về độ ổn định của chế phẩm. Trên cơ sở đó định ra tuổi thọ, hạn dùng ở điều kiện đóng gói và bảo quản xác định.
♦Phép thử độ ổn định dài hạn (long term (real time) stability testing) Đó là những nghiên cứu thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính chất hóa lý, sinh học, sinh d−ợc học .... của một chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở điều kiện xác định. Trên cơ sở kết quả nghiên cứu này xác định hạn dùng và khuyến cáo điều kiện bảo quản.
♦Phép thử độ ổn định cấp tốc (accelerated stability testing)
Đây là nghiên cứu thực nghiệm đ−ợc bố trí để làm tăng tốc độ phân hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý của thuốc nhờ sự thay đổi của nhiệt độ, độ ẩm, độ chiếu sáng,... Th−ờng nghiên cứu đ−ợc tiến hành ở nhiệt độ cao 35 - 400C, có khi tới 50 0C, độ ẩm t−ơng đối 80 - 90% hoặc hơn.
♦Lô sản xuất (batch N0)
Đó là l−ợng xác định của một sản phẩm đ−ợc sản xuất theo một qui trình và đ−ợc coi là đồng nhất. Trong tr−ờng hợp sản xuất liên tục, lô t−ơng ứng với một phần nhất định của quá trình sản xuất và đ−ợc đặc tr−ng bởi tính đồng nhất của sản phẩm.
♦Hạn dùng thuốc (expiration date)
Đây là thời điểm hết hạn xử dụng của thuốc, có nghĩa là sau thời điểm này chế phẩm thuốc không còn giữ đ−ợc các tính chất nh− đã đăng ký trong tiêu chuẩn chất l−ợng. Hạn dùng đ−ợc xác định theo lô sản xuất.
♦Hạn sản xuất (manufacture date)
Đây là thời điểm kết thúc quá trình sản xuất lô thuốc. Hạn này đ−ợc ghi thành tháng và năm cho từng lô sản phẩm. Có thể tính hạn sản xuất là thời
điểm thuốc đ−ợc đ−a vào l−u thông với điều kiện là khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu sản xuất và thời điểm đ−a vào l−u thông không v−ợt quá 1/ 20 của thời hạn bảo quản.
♦Thời hạn bảo quản (expiration dating period)
Đó là khoảng thời gian bảo quản thuốc trong điều kiện xác định mà thuốc vẫn giữ đ−ợc các tính chất đã đăng ký trong tiêu chuẩn chất l−ợng. Dựa vào thời hạn bảo quản và hạn sản xuất để tính ra hạn dùng của thuốc. Ng−ời ta cũng dùng tuổi thọ (shelf life) của thuốc đồng nghĩa với thời hạn bảo quản thuốc.
♦Điều kiện bảo quản chuẩn hóa (controlled storage condition)
Đó là điều kiện bảo quản trong kho thoáng khí, nhiệt độ trong khoảng 15 - 250C. Tuỳ vùng khí hậu nhiệt độ có thể lên tới 300C. Trong kho không có mùi lạ, không có chất ô nhiễm, không có ánh sáng trực tiếp chiếu vào.
♦Nhiệt độ động học trung bình - NĐT (mean kinetic temperature)
Đây là trị số nhiệt độ trung bình đ−ợc tính toán cho từng vùng khí hậu dựa trên sự phân bố của nhiệt độ theo thời gian. NĐT đ−ợc dùng để đánh giá tác động của nhiệt độ lên động học của quá trình phân huỷ hóa học làm giảm độ ổn định của thuốc. Trị số NĐT th−ờng lớn hơn trị số trung bình số học.
6.2.3. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
Theo h−ớng dẫn của WHO, nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm 4 mục tiêu chính (bảng 6.1)
♦Giai đoạn phát triển sản phẩm
ở giai đoạn này, các phép thử cấp tốc đ−ợc thực hiện nhằm lựa chọn công thức bào chế thuốc, qui trình sản xuất và đồ bao gói thích hợp. Sau khi có sản phẩm nhà sản xuất tiếp tục dùng các thử nghiệm cấp tốc để dự báo độ ổn định, sơ bộ đánh giá tuổi thọ trong điều kiện bảo quản đã định. Mặt khác các thử nghiệm dài hạn cũng bắt đầu đ−ợc triển khai để phục vụ cho giai đoạn tiếp theo.
Bảng 6.1. Bốn mục tiêu cho nghiên cứu độ ổn định
TT Mục tiêu Ph−ơng pháp
nghiên cứu
Giai đoạn áp dụng