I Acetyl hóa là một quá trình kiểm soát điều hòa sao chép Phản ứng acetyl
3.2.2. Các thuốc chống viêm phỉ steroid (NSAIDs)
Những thuốc chống viêm không có cấu trúc khung steroid được gọi tắt là NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), để phân biệt với nhóm thuốc glucocorticoid chống viêm có cấu trúc steroid. NSAIDs có cả tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm nhưng chống viêm là tác dụng chính nên còn được gọi là nhóm thuốc chống viêm phi steroid.
^ Tác dụng và cơ c h ế tác dụng
Các NSAID đều có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm nhưng mức độ tác dụng khác nhau giữa các phân nhóm.
Chống viêm [69, 410] [5, 232]
Các NSAIDs có tác dụng trên hầu hết các loại viêm bất kể nguyên nhân. Cơ chế chống viêm quan trọng nhất của NSAIDs là ức chế có hồi phục hoạt tính của cox . Cấu tạo trên " kênh" của c o x cho phép acid arachidonic tiến vào vị trí hoạt động. NSAIDs gắn với vị trí hoạt động dành cho acid arachidonic trên c o x , vì thế làm mất hoạt tính xúc tác chuyển acid arachidonic thành các chất trung gian hóa học PG của viêm tại vị trí tổn thương.
Các NSAID có mức độ gắn khác nhau với vị trí hoạt động của COX-1 và COX-2 [71]. Vị trí hoạt động của COX-2 chỉ khác của COX-1 duy nhất một acid amin [48, 1871] nhưng kênh COX-2 rộng hơn kênh COX-1 do đó cho phép các phân tử lớn hơn qua được kênh COX-2. COX-2 mềm dẻo hơn COX-1, hơn nữa COX-2 còn có thêm một túi ở bên trong nên vị trí hoạt hoá rộng hơn và có thể căng phổng ra để đón bắt các NSAID có phân tử lưcttig lớn hơn như các chất ức chế chọn lọc COX-2. Hình 12 so sánh hoạt động của các NSAIDs chọn lọc trên COX-1 và các NSAID chọn lọc trên COX-2 [54,248].
B A O T U « )N<;
Eiizyin
ro\ .
A cid a r a c liỉd o iilc L U íH NOI ( HAT
NSAlDs co (tku cau tro Ueuli lieu keí cua c;ì COX-I va c OX-2
BA Í)T U ()N (; COX-1 / COX-2 'I 1 ? K eiìli r ọ ii« lio ii 1- ■ Ị í: ị Vịrri lỉe n ọ / k e í o tu i b e n c ạ n h COX-1 Prostaglandin B A O T IH >N(i
, TIihociic liie (1i>c
\ ( 0 X -2 tii» /
\ viia v;io keuU CM a
C O X -2
uliiruỉĩ khouỊỉ ỉá}> vtrn keuli
cun <
LUOI NOI CH AT LUÕI NOI ( H AT
Hình 12: So sánh hoạt tính của các NSAID cổ điển và các NSAID chọn lọc trên COX-2
Acid arachidonic tiến vào kênh của enzym cox để tạo thành các prostaglandin. Flurbiprofen ngăn cản cả kênh của COX-1 và kênh của COX-1.
Ngoài ra NSAIDs có thể chống viêm theo các cơ chế sau: [28, 44] [59, 169] [69, 411] • Làm vững bền màng lysosom, ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, đối kháng
với hệ enzym phân hủy protein.
• Đối kháng tác dụng của các chất trung gian hóa học như bradykinin, histamin, serotonin do tranh chấp với cơ chất của enzym.
• ức chế sự bộc lộ và hoạt tính của các phân tử dính trên bề mặt tế bào nội mạc cũng như trên bề mặt các tế bào viêm vì thế ức chế hóa hướng động bạch cầu và ngăn
cản sự di chuyển của bạch cầu tới ổ viêm (indometacin, piroxicam, ibuprofen,
salicylat).
• ức chế con đường LOX (diclofenac, indometacin). • ức chế sản xuất anion Superoxid (piroxicam).
• Ngăn cản bộc lộ tế bào T vì thế ức chế sản xuất các yếu tố dạng thấp, ức chế phản ứng kháng nguyên-kháng thể.
• NSAIDs liều cao cũng có thể có tác dụng trên phospholipase c, sinh tổng hợp proteoglycan của tế bào sụn, dòng ion và sự liên kết giữa các tế bào.
Hiệu lực chống viêm của các nhóm NSAIDs khác nhau tùy thuộc vào hiệu lực ức chế c o x của nó (ngoại trừ nimesulid, là thuốc chống viêm hiệu quả nhưng ức chế c o x tương đối yếu).
Giảm đau
Các thuốc trong nhóm NSAIDs chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ đến đau vừa, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm. So với thuốc giảm đau trung ương, NSAIDs không có tác dụng giảm đau yếu hơn (ngoại trừ đau do viêm), không giảm đau sâu trong nội tạng, không gây ức chế hô hấp và đặc biệt không gây lệ thuộc thuốc. Chúng giảm đau chủ yếu theo cơ chế ngoại vi nhưng trên hệ thần kinh trung ương, chúng cũng có tác dụng làm tăng ngưỡng đau [59, 167].
Cơ chế giảm đau : do NSAIDs làm giảm tổng hợp PGFja, nên làm giảm tính cảm
thụ của ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, serotonin...[5, 231] nên có tác dụng giảm đau.
Ha sốt [4, 230-231]
Các chất gây sốt ngoại lai (vi khuẩn, độc tố) khi xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xiiất ra chất gây sốt nội tại (pyrogen, cytokin, Interferon, TNFa...). Các chất gây sốt nội tại hoạt hóa enzym tổng hợp prostaglandin làm tăng tổng họfp PGEi và PGE2 từ
acid arachidonic Ở vỉing dưới đồi, làm mất cân bằng cơ chế điều nhiệt (tăng các quá trình sinh nhiệt: rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa và giảm các quá trình thải nhiệt: co mạch da) gây sốt. Cyclooxygenase được hoạt hóa ở vùng này là COX-2 [60,168].
Cơ chế hạ sốt: NSAIDs ngăn cản tổng hợp PGE| và PGE, do đó ức chế quá trình sinh nhiệt, tăng cường quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại cân bằng cho trung tâm điều nhiệt.
ở liều điều trị, thuốc có tác dụng hạ sốt do bất kì nguyên nhân nào, không hạ thân nhiệt ở người không sốt. Do không loại trừ được nguyên nhân gây sốt nên NSAIDs chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, sau khi thuốc thải trừ sốt sẽ trở lại.
Chống kết tâp tiểu cầu
NSAIDs ức chế enzym thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp TXAj vì thế có tác dụng chống kết tập tiểu cầu.
^ Tác dụng không mong muốn [28,67-68] [5, 233]
Tác dụng phụ của nhóm này thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG. • Loét dạ dày ruột
Niêm mạc dạ dày-ruột sản xuất các PG, đặc biệt PGE2 và PGI^ có tác dụng làm tăng tạo chất nhầy bao phủ bảo vệ lớp biểu mô dạ dày, kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá hủy. NSAIDs ức chế tổng hợp các PG này,
làm giảm tiết chất nhầy và HCO3“, tăng tiết acid, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây
tổn thương niêm mạc dạ dày-ruột. Hậu quả là gây kích ứng dạ dày, đau thượng vị, nặng hơn có thể gây loét dạ dày tá tràng và xuất huyết tiêu hóa.
Tất cả các NSAID đều gây ra tác dụng này nhưng với mức độ khác nhau. Các NSAID khác nhau về mức độ ức chế COX-1 và vì thế khả năng gây loét dạ dày và chảy máu của chúng cũng khác nhau. Nhiều nghiên cứu cho thấy gây chảy máu cao nhất là piroxicam, tiếp đó theo thứ tự giảm dần là indometacin, ibuprofen, diclofenac, naproxen. Các thuốc ức chế trên COX-2 ít gây tác dụng này hơn.
• Kéo dài thời gian chảy máu: NSAIDs ức chế kết tập tiểu cầu, giảm tiểu cầu và giảm prothrombin vì vậy kéo dài thời gian đông máu, mất máu không nhìn thấy qua phân hoặc tăng nguy cơ chảy máu.
• Gáy cơn hen giả trên người không bị hen hoặc làm tăng các cơn hen ở người hen phế quản. Nguyên nhân là do NSAIDs ức chế con đường c o x nên acid arachidonic tăng cường chuyển hóa theo con đường tạo ra các leukotrien, gây co thắt phế quản.
• Trên thận: Do ức chế PGE2 và PGI2 (là những chât có vai trò duy trì dòng máu đến thận) nên NSAIDs làm giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải dẫn đến ứ nước, tăng kali máu và viêm thận kẽ.
• Vóỉ phụ nữ có thai: trong 3 tháng đầu, NSAIDs dễ gây quái thai. Trong 3 tháng
cuối, NSAIDs dễ gây các rối loạn ở phổi liên quan đến việc đóng sớm ống động mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do làm giảm PGE và PGF (tác dụng làm tăng co bóp tử cung) nên nhóm thuốc này có thể kéo dài thời gian mang thai và làm chậm chuyển dạ.
• Các tác dụng không mong muôn khác: mẫn cảm, độc với gan. * Chỉ định chung
• Giảm đau ở mức độ nhẹ và vừa, đặc biệt hiệu quả với đau có kèm viêm.
• Hạ sốt do mọi nguyên nhân.
• Chống viêm: các dạng viêm cấp và mạn (viêm khớp dạng thấp, thấp khớp cấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút...)-
^ Đánh giá mức độ chọn lọc trên c o x
Trên thực tế cả COX-1 và COX-2 đều xúc tác sinh ra các prostaglandin xúc tiến phản ứng viêm, đau và sốt. Tuy nhiên COX-1 có nhiệm vụ sinh ra các prostaglandin có tác dụng bảo vệ dạ dày và hỗ trợ tiểu cầu trong quá trình đông máu. Tất cả các NSAID đều ức chế COX-1 và COX-2 nhưng tỉ lệ ức chế COX-l/COX-2 ở liều hiệu lực là khác nhau. Vì thế chúng khác nhau về hiệu lực và tác dụng phụ trên dạ dày-ruột. Các NSAID cổ điển thì ức chế không chọn lọc trên c o x . Còn một số NSAID mới được phát triển gần đây thì có tác dụng chọn lọc trên COX-2 hơn COX-1.
Tính chọn lọc với COX-2 thường kết hợp với giảm tỉ lệ tai biến ở dạ dày ruột vì thế thuật ngữ "không tác hại dạ dày " được dùng để mô tả các NSAID mới có tính chọn lọc đối trên COX-2 lớn hơn trên COX-1.
Tính chọn lọc COX-2 thường được định nghĩa là tỉ số giữa nồng độ ức chế COX- 2 so với nồng độ ức chế COX-1 trong các thử nghiệm in vitro, dùng IC50 (nồng độ thuốc tại đó 50% enzyme bị ức chế - được tính từ đường cong biều diễn nồng độ-hiệu lực). Trên lí thuyết, tỉ số này càng thấp thì thuốc càng có tính chọn lọc đối với COX-2. Song
các t? số này có thể thay đổi tùy theo hệ thống thử nghiệm được dùng, thời gian thuốc được ủ với enzyme (vì sự ức chế COX-2 phụ thuộc vào thòi gian), và tùy thuộc vào chất thử được dùng có nguồn gốc từ người hay động vật [56, 381].
Tỉ số giữa nguy cơ và lợi ích của một NSAID có thể được đánh giá bằng cách xem xét mức độ ức chế COX-1 tại mức ức chế COX-2 có hiệu quả điều trị. Gần đây, các nhà nghiên cứu gợi ý rằng tỉ số IQo COX-2/COX-1 (phần trăm ức chế COX-1 khi 80% COX-2 bị ức chế) có thể là một chỉ số đánh giá xác thực về mặt lâm sàng hơn là IC50 vì các nồng độ trị liệu trong huyết tương của các thuốc thường tạo ra sự ức chế COX-2 lớn hơn hoặc bằng 80%. Phân tích này cho thấy, các NSAID cổ điển có mức độ ức chế COX-1 tương đối cao (60%) trong khi các chất ức chế COX-2 có mức độ ức chế COX-1 khác biệt hẳn NSAID cổ điển. Chỉ số ICxo C0X-2/C0X-1 của một số NSAIDs được biểu diễn ở hình 13 [74]. lOOn 80- r ì 60- s 'w' 40- '2 S 2 0- 0- o *7^ ÿ|i|l11 ^ S ^ ^ I l I c a a !U ,0 c *r ễ I II I 1 1 1 1 « S :2 I ^ I I J « ^
Hình 13-‘ Biểu đồ so sánh phần trăm ức chếCOX-1 khi 80% COX-2 bị ức chê trong thử nghiệm máu toàn phần người.
(Đườnơ chấm biểu thị đồng hoạt tính, tại đó 80% COX-1 bị ức chế)
Tính chọn lọc trên COX-2 của một NSAID được chứng minh ở một số mức độ như: hóa sinh (tỉ số C0X-2/C0X-1), dược lý (phần trăm ức chế ở mô đích), dược lâm sàng (phần trăm tác dụng với liều hiệu lực tương đương). Nhưng bằng chứng quan trọng
nhất là hiệu quả kháng viêm, giảm đau trên lâm sàng với TDKMM trên đường tiêu hóa được cải thiện.
Tuy nhiên, người ta cho rằng tác dụng bảo vệ dạ dày của các chất ức chế COX-2 có thể do nhiều lí do khác chứ không chỉ là ức chế đơn thuần COX-2. Những ưu điểm của các chất ức chế COX-2 không nhất thiết là do tính chọn lọc của chúng. Các tính chất lí hóa của chúng đã tạo ra một sự phân bố không giống các NSAIDs khác, nên chúng có ít tác dụng phụ hơn. Những tính chất này bao gồm: tính acid cao hơn các thuốc chống viêm không Steroid khác, tính ưa mỡ dẫn đến thu nhận và hấp thụ ở dạ dày khác hofn [33, 24].
^ Phân loại [59, 167]
Căn cứ vào mức độ chọn lọc trên c o x , người ta phân loại NSAIDs như sau: NSAIDs ức chê c o x không chọn lọc (các NSAIDs kinh điển):
• Dẫn xuất của acid salìcylic: Gồm Aspirin, Metylsalicylat và Difunisal.
• Dẫn xuất của pyrazolon: Hiện chỉ dùng Phenylbutazon. Các dẫn xuất khác như phenazon, metazon, aminophenazon, oxyphenbutazon không được dùng nữa do nguy cơ suy tủy xương và các độc tính khác.
• Dẫn xuất của indol: Indometacin, Sulindac.
• Dẫn xuất của acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Flurbiprofen. • Dein xuất của acicl anthranilic: Mephenamic acid và meclofepam.
• Dem xuất của acid aryỉ acetic: Diclofenac. • Dẩn xuất oxicam: Piroxicam, Tenoxicam. • Dần xuất pyrroỉo-pyrrol: Ketorolac, Tolmetin.
NSAIDs ức chế ưu tiên trên COX-2: Nimesulid, Meloxicam, Nabumeton.
NSAIDs ức chế chọn lọc trên COX-2: Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib trong đó Rofecoxib (Vioxx) đã bị thu hồi khỏi thị trường vào năm 2004 do tỉ lệ tác dụng phụ cao trên tim mạch.
Các NSAIDs giảm đau, hạ sốt và có tác dụng chống viêm yếu
• Dẫn xuất của paraaminophenol: Paracetamol
• Dẫn xuất của pyrazolon: Metamizol, Propiphenazon • Dẫn xuất của benzoxazocin: Nefopam
Các tl uốc này thường được dùng với mục đích hạ sốt giảm đau trong các trường hợp thông thường. Riêng paracetamol được dùng phối hợp với các NSAID khác để tăng cường tác dụng giảm đau.
Đặc điểm cụ thể của từng thuốc trong mỗi nhóm được trình bày ở phụ lục 2.3.