I Acetyl hóa là một quá trình kiểm soát điều hòa sao chép Phản ứng acetyl
4. BÀN LUẬN 1 Về hóa sinh phân tử viêm
4.2. Về thuốc chống viêm
Viêm là phản ứng không đặc hiệu với mọi tác nhân gây tổn thương. Mặt khác khi viêm phát triển thành các tình trạng nguy hiểm, có thể đe dọa đến tính mạng thì cần phải có các biện pháp xử trí thích hợp. Bên cạnh việc tìm nguyên nhân gây viêm để loại bỏ thì việc sử dụng các thuốc chống viêm là một liệu pháp rất cần thiết để loại trừ tác động có hại và phát huy tính bảo vệ của viêm, giúp viêm diễn biến theo chiều hướng tốt.
4.2.1. Cơ c h ế chống viêm
Tác dụng chống viêm của các thuốc đều do khả năng tác động lên một hay nhiều quá trình trung gian viêm thông qua ngăn cản sinh tổng hợp, giải phóng và hoạt tính của các chất trung gian hóa học của phản ứng viêm, các thuốc có thể chống viêm theo một hoăc nhiều cơ chế.
Con đường giải phóng và chuyển hóa AA từ lâu là mục tiêu hấp dẫn đối với việc tìm kiếm các thuốc chống viêm vì tác dụng lên con đường này có thể cắt đứt sự hình thành của hàng loạt các chất trung gian viêm quan trọng. Ngăn cản con đường này là cơ chế tác dụng của một phạm vi rộng các thuốc chống viêm hiệu quả nhất hiện nay như glucocorticoid, NSAIDs. NSAIDs ức chế con đường c o x của chuyển hóa AA. GC ức chế giải phóng AA từ màng tế bào, do đó cắt cả con đường cox và LOX đồng thời ngăn cản sự tạo thành PAF từ màng. Tuy nhiên, NSAID mà đặc biệt là GC còn chống viêm theo rất nhiều cơ chế khác nữa.
Đối với các enzym chống viêm, hiện vẫn chưa có cơ sở để đưa ra cơ chế tác dụng chắc chắn của chúng. Dựa trên những kết quả nghiên cứu, người ta nghiêng về giả thiết rằng tác dụng chống viêm của các enzym là do đặc tính điều hòa miễn dịch hơn là tác hoạt tính enzym thủy phân của chúng.
Về đông dược, cơ chế chống viêm của phần lớn các dược liệu chưa được làm sáns tỏ. Gần đây, cơ chế chống viêm của một số nhóm hoạt chất có mặt trong dược liệu như ílavonoid (kim ngân, hòe hoa, núc nác), saponin, coumarin, tinh dầu đã được tìm hiểu. Chúng có tác dụng chống viêm do ngăn cản con đường chuyển hóa của AA. Cơ chế chống viêm các bài thuốc đông dược nhìn chung cũng chưa được biết rõ. Kinh nghiệm sử dụng và một số kết quả nghiên cứu cho thấy những bài thuốc đông dược chống viêm là những bài thuốc có tác dụng thanh, tiêu hoặc hoạt.
4.2.2. H iệu lực chống viêm và mức độ tác dụng không m ong m uốn ^ Về hóa dược chống viêm
NSAIDs:
- Hiệu ỉực chống viêm: NSAIDs chống viêm theo cơ chế chủ yếu là ức chế c o x vì thế ngăn cản tạo thành các PG đóng vai trò trong viêm, sốt và đau. Vì thế ngoài tác dụng chống viêm, nhóm thuốc này còn có tác dụng giảm đau, hạ sốt. Nhưng NSAIDs chỉ có tác dụng giảm triệu chứng mà không loại trừ được nguyên nhân gây bệnh. Phạm vi điều trị của nhóm này là: giảm đau trong các trường hợp đau vừa và nhẹ, đặc biệt tốt trong đau do viêm; hạ sốt do mọi nguyên nhân; chống viêm cấp và mạn trong tất cả các trường hợp viêm xương khớp.
Hiệu lực chống viêm của các NSAIDs rất khác nhau, tùy thuộc vào mức độ ức
cox tương đối yếu). Các thuốc ức chế mạnh trên COX-2 hofn trên COX-1 sẽ có tác dụng chống viêm mạnh và ít gây tác dụng phụ hofn.
Một số đặc điểm về tác dụng của 2 nhóm: NSAIDs không chọn lọc trên cox và NSAIDs chọn lọc trên cox được so sánh ở bảng 2.
Bảng 2: Đặc điểm tác dụng của các chất ức chế không chọn lọc trên cox và các chất ức chế chọn lọc trên COX-2 [59] Tác dụng NSAIDs không chọn lọc trên cox NSAIDs chọn lọc trên COX-2 Giảm đau + + Hạ sốt + + Chống viêm + + Chống kết tập tiểu cẩu + -
Tổn thương màng nhầy dạ dày + -
Giữ muối nước + +
Làm chậm hoặc kéo dài thời gian trỏ dạ
Đóng sớm ống động mạch của bào thai trong
+ +
tử cung + •?
Cơn hen +
- Mức độ gây tác dụng không mong muốn: NSAIDs gây biến chứng nặng nề nhất trên dạ dày-ruột. 10-1 2% bệnh nhân bị chứng khó tiêu, 1% bệnh nhân có biến chứng nặng trên dạ dày ruột như loét, chảy máu hoặc thủng dạ dày, 40% bệnh nhân được phát hiện thấy có biến chứng dạ dày khi phải điều trị các bệnh mạn tính bằng NSAIDs. Bất cứ phần nào của dạ dày ruột cũng có thể bị ảnh hưởng [76]. Ngoài ra còn các tác dụng không mong muốn khác trên thận, trên quá trình đông máu... cũng khá phổ biến. Mức độ gây tác dụng không mong muốn của NSAIDs cũng phụ thuộc vào tính chọn trên c o x . Các thuốc ức chế ưu tiên hơn trên COX-1 có tỉ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, thận và quá trình đông máu nhiều hơn các thuốc ức chế chọn lọc trên COX-2.
Tuy nhiên, các chất ức chế COX-2 làm giảm sản xuất PGI2 trong toàn cơ thể mà không ảnh hưởng đến quá trình sinh tổng hợp TXA2 của tiểu cầu. Điều này có thể xúc tiến quá trình đông máu và làm tăng nguy cơ biến chứng trên tim mạch [59,180],
Những nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nhiều khía cạnh khác của COX-1 và COX-2 trong sinh lý và viêm. Cả COX-1 và COX-2 đều tham gia vào quá trình gây đáp
ứng viêm. COX-1 có tác dụng gây viêm không thể coi nhẹ. Nó có mặt trong các tế bào của khófp màng hoạt dịch, trong tiểu cầu và đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình viêm [33]. Vì thế, các chất ức chế chọn lọc COX-2 có thể sẽ không có phạm vi hiệu quả rộng như các NSAID chế không chọn lọc cox.
COX-2 cũng có vai trò sinh lý quan trọng trong một số cơ quan như thận và dạ dày. COX-2 cấu thành đã được phát hiện ở thận với mức độ thấp của và mức độ này tăng lên khi mất muối, ức chế COX-2 có thể gây ra giữ muối nước, phù bàn chân. COX-2 cũng có vai trò quan trọng đối với quá trình phục hồi vết loét dạ dày. Bình thường, ở niêm mạc dạ dày, lượng COX-2 xuất hiện không đáng kể. Tuy nhiên, những tổn thương ở dạ dày hoặc vi khuẩn H. pylori có thể gây cảm ứng COX-2 trong chất nhầy dạ dày vì thế làm tăng hoạt tính enzym COX-2 đóng góp vào quá trình sinh tổng hợp PG bảo vệ dạ dày sau đó. Như vậy, sự ức chế COX-2 chọn lọc có thể ảnh hưởng đến tiến trình bình thường chữa lành vết loét [56, 381] [59,180].
Vì thế cần phải đánh giá toàn diện vai trò của 2 loại cox từ đó có hướng phát triển các NSAID ức chế con đường này một cách hữii hiệu. Xu hướng hiện nay là nghiên cứii các thuốc có tỉ lệ ức chế COX-l/COX-2 tối ưu đê có hiệu quả kháng viêm tối đa và tác dụng phụ tối thiểu.
- Sử dụng hợp ỉỷ NSAIDs: [59, 183-184] [28, 71]
Mỗi NSAID có phạm vi gây tác dụng phụ riêng. Chúng khác nhau về số lượng tác dụng phụ và có sự khác biệt rõ rệt trong đáp ứng với NSAIDs giữa các cá thể. Do vậy lựa chọn NSAID nào trong điều trị thì thường dựa vào kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng.
Việc lựa chọn thuốc ban đầu dựa vào tính chất của bệnh (viêm cấp hay mạn, tỉ lệ giữa đau và viêm, mức độ nặng của viêm) trên cơ sở đánh giá các yếu tố nguy cơ đối với từng cá thể:
+ Đối với đau nhẹ và vừa kèm theo viêm nhẹ: dùng paracetamol hoặc ibuprofen liều thấp. + Trường hợp bệnh cơ xương khớp, viêm xương khớp và viêm do tổn thương cấp: dùng một thuốc dẫn xuất của acid propionic, diclofenac hoặc các coxib.
+ Trường hợp hậu phẫu hoặc các trường hợp cấp khác với tình trạng đau ngắn và viêm nhẹ; sử dụng ketorolac hoặc nefopam.
+ Những bệnh nhân không dung nạp trên đường dạ dày với các NSAID thông thường hoặc có nguy cơ gặp tác dụng phụ cao trên dạ dày thì dùng các thuốc thuộc nhóm coxib.
+ Trường hợp viêm khớp dạng thấp, viêm cột sốna dính khớp nặng, gút cấp và sốt thấp khớp cấp: dùng liều cao aspirin, indometacin, naproxen hoặc piroxicam.
+ Các bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc phản ứng quá mẫn với asprin hoặc các NSAID khác: dùng nimesulid.
Ngoài việc lựa chọn đúng thuốc, dể sử dụng an toàn và hạn chế tác dụng phụ, cách sử dụng NSAIDs hợp lý là:
+ Tuân thủ đúng chỉ định, chống chỉ định, thận trọng và liều dùng. Uống thuốc trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày.
+ Không phối hợp các NSAIDs với nhau vì có thể ngăn cản tác dụng của nhau đồng thời tăng nguy cơ tác dụng không mong muốn.
+ Khi sử dụng lâu dài cần kiểm tra định kỳ (2 tuần một lần) công thức máu và chức năng gan thận.
+ Tác dụng phụ trên đưòfng dạ dày ruột của NSAIDs có thể ngăn ngừa bằns cách dùng các thuốc ức chế bơm proton như omeprazol hoặc PGE tự nhiên như misoprostol. Tuy nhiên do giá thành các thuốc dự phòng này tưoỉng đối cao nên chỉ dùng ở những bệnh nhân có nguy cơ biến chứng cao trên dạ dày-ruột khi phải sử dụng NSAIDs kéo dài.
Glucocorticoid
Glucocorticoid tác động lên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm. Nó ức chế sự hình thành viêm ở giai đoạn sớm hơn so với NSAIDs do ức chế giải phóng chất tiền thân acid arachidonic của các eicosanoid, từ đó cắt cả hai con đường chuyển hóa acid arachidonic. Không chỉ có tác dụng chống viêm mà GC còn ngăn chặn sự xuất hiện của viêm. Ngoài ra GC cũng có tác dụng chống miễn dịch và dị ứng nên nó còn rất hiệu quả trong các bệnh viêm có nguyên nhân dị ứng và miễn dịch, tự miễn như xơ cứng bì hệ thống, viêm khớp dạng thấp. Do đó GC có phạm vi chống viêm rộng hơn NSAIDs. Nó có tác dụng chống viêm do mọi nguyên nhân (cơ học, hoá học, miễn dịch và nhiễm khuẩn) và được xem là thuốc chống viêm mạnh nhất hiện nay.
Tác dụng phụ của thuốc này chủ yếu là do dùng liều cao và kéo dài hoặc ngừng thuốc đột ngột sau thời gian dài điều trị. Vì thế nguyên tắc sử dụng hợp lý các GC là:
+ Tuân thủ chỉ định, chống chỉ định, thận trọng.
+ Luôn cho một liều duy nhất vào 8 giờ sáng. Nếu dùng liều cao thì 2/3 liều uống vào buổi sáng, 1/3 liều còn lại uống vào buổi chiều.
+ Dùng liều thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất có thể, nếu phải dùng lâu dài thì nên sử dụng lối điều trị cách ngày và không ngừng thuốc đột ngột.
+ Chế độ ăn: nhiều protein, calci và kali, ít muối, đường và lipid.
+ Khi dùng thuốc phối hợp: tăng liều insulin đối với bệnh nhân đái tháo đườns;, phối hợp kháng sinh nếu có nhiễm khuẩn [3, 224] [28, 109].
^ Các eniym chông viêm: hiện đang được sử dụng khá phổ biến. Các chế phẩm enzym ra đời đã mở rộng danh sách các thuốc chống viêm trong điều trị. Tuy nhiên do cơ chế tác dụng của chúng chưa được làm sáng tỏ nên phạm vi sử dụng của chúng mới chỉ hạn chế. Chúng thường được chỉ định trong viêm phù nề hoặc hỗ trợ các trong các trường hợp viêm sau phẫu thuật. Trong điều trị, chúng cho thấy hiệu quả chống viêm tương đối tốt đồng thời tác dụng phụ ít hơn hẳn các thuốc hóa dược.
^ Đòng dược chông viêm
So với các hóa dược chống viêm, các dược liệu và bài thuốc đông dược có tác dụng chống viêm yếu. Tuy nhiên, một sô' hoạt chất được tách chiết từ nguồn gốc dược liệu như acid glycyrrhizin (cam thảo) có tác dụng chống viêm tương tự hydrocortison và được dùng làm thuốc chống viêm tại chỗ [4], curcuma (từ nghệ) có tác dụng chống viêm ngang với phenylbutazon, quercetin (hoa hòe) có tác dụng chống viêm và chống ung thư tương khá mạnh [16]. Một số hoạt chất khác như Aavonoid và saponin A, c từ kim ngân [55] [75], bosvvellia (từ loài bosvvellia) [16], xvogonin (hoàng cầm) cũng có tác dụng chống viêm tương đối tốt và đang được nghiên cứu sử dụng trong điều trị. Các bài thuốc đông dược được dùng rất phổ biến trong phòng và điều trị nhiều chứng viêm khác nhau. Các kết quả nghiên cứu và thực tế sử dụng đã chứng minh độ an toàn của các thuốc chống viêm có nguồn gốc đông dược.
4.2.3. Phương hướng p h á t triển ^ Hóa dược chông viêm
Tìm hoat chất mứỉ
• Tác dụng theo cơ chế cũ:
+ ức chế chọn lọc trên COX-2: Mặc dù sự kiện Vioxx (rofecoxib)-một NSAID điển hình tác dụng theo cơ chế này- đã bị rút khỏi thị trường vào năm 2004 nhưng việc tìm kiếm các thuốc mới ức chế chọn lọc trên COX-2 vẫn có nhiều ý nghĩa bởi vì những ưu điểm không thể phủ nhận được trong điều trị của chúng (hiệu quả chống viêm tốt, ít nhìn chung ít gây tác dụng phụ trên dạ dày hơn các NSAID cổ điển khác). Tuy nhiên
việc nghiên cứu phát triển các thuốc này cần kết hợp đánh giá đầy đủ về tính an toàn trên lâm sàng khi sử dụng các thuốc này trong thời gian kéo dài và tuân thủ chỉ định, thận trọng một cách chặt chẽ.
+ ức chế COX/LOX (cả cox và LOX): nếu khóa c o x thì A A sẽ tăng cường chuyển hóa theo con đường thứ hai là con đường LOX, dẫn đến tạo thành các leukotrien gây cơn hen do co cơ trơn phế quản, gây tổn thương và loét dạ dày do sự bám dính của bạch cầu trung tính và co mạch trong niêm mạc dạ dày. Nhược điểm này của các thuốc chỉ ức chế con đường c o x sẽ được khắc phục ở các thuốc có hoạt tính kép (ngăn chặn cả LOX và COX). Vì thế các chế phẩm mới này được đánh giá là sẽ ít gây tác dụng phụ hơn. Đại diện cho các thuốc có hoạt tính kép là hai chế phẩm ML 3000 (của Merck) và darbufelon (của Pfizer) đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III [33].
+ Thay đổi cấu trúc hóa học của cortisol ở một số vị trí ( như có liên kết đôi ở vị trí 1-2, thêm - CH3 ở vị trí 6a hoặc F ở 9a, hoặc ở cả hai vị trí 6 và 9a) có thể làm tăng tác dụng chống viêm và giảm tác dụng phụ giữ muối nước.
• Tác dụng theo cơ chế mới:
Những tiến bộ trong việc tìm hiểu phản ứng viêm ở mức sinh bệnh học và phân tử đã mở ra rất nhiều cơ hội cho việc can thiệp điều trị bệnh lý của viêm. Rất nhiều con đường dẫn truyền và nhiều phân tử đã trở thành mục tiêu mới cho các thuốc chống viêm. Các cơ chế tác dụng mới như:
+ ức chế các protease kim loại ở khoảng gian bào.
+ ức chế hoạt tính enzvm chuyển dạng TACE của TNF-a, ICE của IL-1. + ức chế phosphodiesterase.
+ Kháng receptor của các leukotrien, cytokin, chemokin và TNF-a. + Ngăn cản con đường truyền tin nội bào do ức chế các kinase. + ức chế quá trình sao chéo gen mã hóa các chất trung gian viêm.
Một số thuốc tác động trên các mục tiêu mới này đã được phát triển và ứng dụng hiệu quả trên lâm sàng như các kháng thụ thể của các leukotrien chứa cystein (Zafirlukast), chất ức chế MMP-1 (Ro232555). Một số hoạt chất khác ngăn cản truyền tin nội bào của kinase (SB203580, PD98059), các chất phân tử nhỏ ức chế TACE (BB2116), ức chế phosphodiesterase (CDP840)...đang được nghiên cứu về dược lý và lâm sàng sâu hơn. Với hàng loạt đích phân tử mới được xác định này, chúng ta có lí do để chờ đợi vào những phát minh hoạt chất chống viêm mới theo các cơ chế khác so với
những cơ chế của các thuốc chống viêm hiện tại. Mặc dù chưa có những bằng chứng đầy đủ để đánh giá về im thế của các cơ chế mới này nhưng những thông tin lâm sàng ban đầu trong những nghiên cứii trên cho thấy triển vọng của các con đường này. Những tiến bộ trong nghiên cứu gen sẽ còn dẫn tới sự xuất hiện hàng loạt các đích phân tử mới cho các thuốc chống viêm trong tương lai [50, 331-332].
Cải tiến dang bào chẽ
+ NSAIDs: dạng viên sủi (paracetamol), viên bao tan trong ruột (Aspirin pH8), viên đạn để tránh tác dụng kích ứng tại chỗ trên dạ dày ruột.