I Acetyl hóa là một quá trình kiểm soát điều hòa sao chép Phản ứng acetyl
3.2. Hoá dược chống viêm
3.2.1. Các thuốc chống viêm steroid
Các thuốc chống viêm steroid là những thuốc có cấu trúc khung steroid và có tác dụng chống viêm, được gọi chung là các glucocorticoid (GC). Chúng gồm các chế phẩm tự nhiên và tổng hợp. GC tự nhiên do vùng bó của vỏ thượng thận sản xuất ra, gồm 2 chất là hydrocortison (cortisol) và cortison. GC tổng hợp gồm rất nhiều chất khác nhau [5, 254],
Ạ Tác dụng và cơ chế: [28, 86-87]
Chống viêm
GC hoạt động theo cơ chế gắn vào receptor đặc hiệu của nó trong tế bào đích. Khi
vào trong tế bào, nó tác dụng theo 3 cơ chế (Hình 9):
+ Điều hòa phụ thuộc DNA; phức hợp GC - receptor của nó di chuyển vào trong nhân, ở đó nó gắn vào vùng đặc hiệu trên chuỗi DNA của nhân và có tác dụng điều hòa cách biểu thị của gen. Kết quả là làm thay đổi số lượng protein đặc hiệu do đó ảnh hưởng đến các con đường chuyển hóa trong tế bào.
+ Tương tác protein; phức hợp GC- receptor của GC tương tác với các yếu tố sao chép khác của nhân như NF-fcB từ đó gián tiếp tác động lên quá trình sao chép gen. Cơ chế này đã được trình bày cụ thể ở mục 3.1.4
+ Hoạt hóa không phụ thuộc gen thông qua các chất truyền tin thứ 2, từ đó hoạt hóa sinh tổng hợp các protein chống viêm.
GC tác động lên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm và chống viêm do mọi nguyên nhân (cơ học, hoá học, miễn dịch và nhiễm khuẩn). Nó ngăn cản được các biểu hiện lâm sàng của viêm như: sốt, tấy đỏ, sưng, đau. GC ức chế sự hình thành viêm ở giai đoạn sớm hơn so với nhóm NSAID do:
• ức chế các yếu tố hoá ứng động và các cytokin thúc đẩy viêm như IL-1, IL-6, TNF-a và IL-8 vì vậy ức chế sự khởi phát phản ứng viêm gây ra bởi luồng đại thực bào, bạch cầu hạt và lympho bào kéo đến ổ viêm.
Hình 9 :3 cơ chê chống viêm của Glucocorticoid.
(Đường màu đen thể hiện sự hoạt hóa, đường liền màu đỏ thể hiện sự ức chế, đường nét đứt màu đỏ thể hiện sự cản trở)
• úc chế sinh tổng hợp các eicosanoid theo 3 cơ chế độc lập [72, 1714] (HìnhlO): + Cảm ứng và hoạt hóa annexin I (còn được gọi là lipocoitin-1) - một protein có tác dụng ức chế PLA2 bào tương, ức chế giải phóng acid arachidonic từ phospholipid màng tế bào do đó ngăn cản acid arachidonic chuyển hóa thành prostaglandin và leukotrien. Điều này giải thích tác dụng chống viêm của các glucocorticoid mạnh hofn tác dụng chống viêm của các NSAID.
C'íic cy(ol;m Vi l:]iiin]L vini
ere goc <lo
Tti tu ugoai
Cvtol;m Receptor cía cytol;m Piolemlioa Litoug itonjí
Cae pkau tu l;et dmlt
Coitỉsol
Su can ÍIO l»oi cac ven ío «.tap HIÌỊỈ ;ìiu tjjuli ' 01 i'jiJ
Corticotropin rele^is^ng hüfítione
Prờ-opíomdanoíorĩm O s te o c a lc in Proínfcrm Kerattns ìn tttĩ e u k i n - ìịì Cae cylokm Receptor cía cytol;ui Protem lioa Li»oug itoug Cae pliaii tu l;et Jmkcac j
colla jíeiia ^e. protem l;iju i
^ loai o l;lioau)E ^iiaii l»ao
Cae cvtol;ui Cae ven to pliat tr ien
Yeii to pltaul^ao Vil;liiiaiL VU11:
Tía u v Cae cvtol;m ^ackoriuton Cae ven to pliau bao
rioi ttoc to Kỉiaiiị lằgiiveu
Caler CaIci pliỤ tlằiioc vao caỉiuodiiliỉi
11I I ĩ>iK»]Lg pliụ
y Enzy-riC
Đ v o u ị cltmỉi
Ị Protein l;ma e J | É Yen to ao ckep
cBa vieiu
PiotíUi J p,o(fu»«cclà^
plằO'pliata:e
HinhlOfTác dụng ức chế tổng hợp các chất trung gian viêm của GC
+ Cảm ứng MAPK phosphatase-1 [58]. Enzym này khử phosphoryl hóa, làm bất hoạt kinase đầu tận cùng Jun N (một kinase chịu trách nhiệm khởi động hoạt hóa sao chép gen mã hóa protein viêm và miễn dịch). Ngoài ra nó cũng ức chế hoạt tính của PLA2 do ngăn cản sự phosphoryl hóa enzym này của các kinase MAPK và các kinase tương tác với MAPK. Tương tác protein-protein dẫn đến làm nhiễu quá trình sao chép gen đã được chứng minh là một cơ chế chống viêm chính của GC [49].
+ Phức hợp GC-receptor của GC cũng tương tác với yếu tố sao chép của nhân NF- kB, ngăn cản hoạt tính sao chép của yếu tố này do đó ngăn cản sự sao chép các gen mã hóa cytokin, chemokin, các phân tử kết dính tế bào, các bổ thể và các receptor của các phân tử này. NF-kB cũng cảm ứng sự tái bản của gen mã hóa enzym cyclooxygenase-2 do vậy ức chế NF-kB cũng ức chế sự tổng hợp của các PG.
• Làm giảm tiết các chất vận mạch như serotonin, histamin và do đó đối kháng với sự tăng tính thấm thành mạch.
Glucocorticoid cũng có tác dụng ngay cả ở giai đoạn đang viêm;
• ức chế mạnh NOS, giảm sản xuất các gốc tự do NO' trong đại thực bào.
• ức chế sản xuất, giải phóng và ức chế tác dụng các protease trung tính như
collagense, elastase.
Như vậy, glucocorticoid không chỉ có tác dụng chống viêm mà còn ngăn chặn sự xuất hiện viêm. Tuy nhiên tác dụng chống viêm chỉ đạt được khi dùng với nồng độ trong máu cao hơn nồng độ cortisol sinh lý. Đây cũng là nguyên nhân dẫn đến các tai biến trong điều trị bằng glucocorticoid.
Ngoài ra GC còn có tác dụng chống dị ứng và ức chế miễn dịch. GC là những chất chống dị ứng mạnh. GC tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào theo cơ chế: ức chế tăng sinh tế bào lympho T, giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lympho T và tế bào NK, ức chế sản xuất TNF và IFN. Một số tác dụng này cũng đồng thời là tác dụng chống viêm [28, 89].
-1^ Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng [28, 93-96]
Tất cả các corticoid dùng trong điều trị đều là dẫn xuất của hydrocortison (cortisol). Có 3 đặc điểm về cấu trúc cần cho hoạt tính của các glucocorticoid là: đường nối đôi ở vị trí 4-5, nhóm ceton ở vị trí 3, nhóm OH ở vị trí 11 [3.
Bằng cách thay đổi cấu trúc của cortisol, ta có thể làm tăng rất nhiều tác dụng chống viêm và thời gian bán thải của thuốc, đồng thời làm giảm khả năng giữ muối nước:
• Vòng A: có thêm liên kết đôi ở vị trí 1-2 sẽ làm cho tác dụng chống viêm tăng, tác dụng giữ muối giảm (prednison, prednisolon).
• Vòng B: thêm -CH3 ở vị trí 6a (methylprednisolon) hoặc F ở 9a, hoặc ở cả hai vị trí 6 và 9a (fludrocortison, flucinonid) thì tác dụng chống viêm càng mạnh và T]/2 dài. Nhimg F ở vị trí 9a lại làm tăng tác dụng giữ Na"^.
• Vòng D: thêm -CH3 hay -OH ở vị trí 16a làm giảm mạnh khả năng giữ muối của hợp chất 9a F mà khônglàm ảnh hưởng đến tác dụng chống viêm (triamcinolon, dexamethason, betamethason). Hình 11 mô tả sự liên quan giữa việc thay đổi cấu
trúc của cortiosl và tác dụng của GC.
OH ở 1 1 cần cho hoạt tính của GC
HO
Nối đôi ở 1,2 làm tăng tác dụng chống viêm
Nối đôi ở 4,5 và 0 ở 3 cần cho hoat tính của corticoid
CHpH
18 C— 0
Thêm CH3 (a và P) làm giảm mạnh tá( \ dụng giữ muối nước của dẫn xuất 9a
Thêm F làm tăng tác dụng giữ muối nước
Thêm CH3 làm tăng tác dụng chống viêm và kéo dài T/2
Hỉnh 11: Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của corticoid
Thay đổi cấu trúc hoá học không những làm thay đổi về tác dụng, dược động học của thuốc mà còn ảnh hưởng đến thời gian bán thải của thuốc.
Bảng 1: Một sô corticoid thường dùng
Tên thuốc Tác dụng Tấc dụng Chuyển hoá Thời gian Liều tương chống viêm giữNa^^ đường bán thải (h) đưong (mg)
Cortisol (hydrocortison) 1 1 1 8 -12 20
Cortison (11 dehydrocortisol) 0.8 0.8 0.8 8 -12 25
Prednison (A' cortison) 4 0.8 4 12-36 5
Prednisolon (A‘ Cortisol) 4 0.8 4 12-16 5
6a-metyIprednisolon 5 0.5 5 12-36 4 Triamcinolon 5 0 5 12-36 4 (9a fliioro-16a hydroxyprednisolon) Betametason 25-30 0 25 36-54 0.75 (9a fliioro- 16ß methylprednisolon) Dexametason 25-30 0 25 36-54 0.75 (9a fliioro-16a methylprednisolon) * Phân loại:[5, 258-259]
Dựa vào thời gian tác dụng, các thuốc trong nhóm GC được chia làm 3 loại:
> Tác dụng ngắn (8-12 giờ): gồm hydrocortison và cortison, là các hormon tự nhiên có tác dụng chống viêm yếu hơn các dẫn xuất tổng hợp và mức độ tác dụng tương tự nhau, thường được dùng điều trị các bệnh thiểu năng tuyến thượng thận và dùng thay thế khi cơ thẻ thiếu hormon tuyến thượng thận.
^ Tác dụng trung bình (12-36 giờ): gồm các chế phẩm tổng hợp prednison, prednisolon, metylprednisolonvà triamcinolon. Các thuốc này có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison 4-5 lần, ít giữ Na và nước nên ít gây phù và tăng huyết áp hơn.
Prednison, prednisolon và metylprednisolon chủ yếu được dùng làm thuốc chống viêm và ức chế miễn dịch. Còn triamcinolon chủ yếu được dùng để chống viêm.
> Tác dụng dài (36-72 giờ): gồm dexametason và betametason, là dẫn xuất có chứa
fluor của prednisolon, ít ảnh hưởng tới chuyển hóa muối nước, có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison khoảng 30 lần và thời gian tác dụng kéo dài. Vì vậy chúng thường dùng điều trị các trường họp viêm cấp, chống shock phản vệ hay phù não cấp.
> Các glucocorticoid dùng ngoài có nhiều dạng: bôi tại chỗ, nhỏ mắt, nhỏ tai, phun mù...chủ yếu dùng điều trị viêm da và niêm mạc. Các chế phẩm chứa clo, flo của các corticoid như fluocynolon, fluometason, clobetason ít hấp thu qua da hay được dùng điều trị viêm da dị ứng. Các chế phẩm dạng khí dung betametason, beclometason (Becotide), budesonid (Rhinocort)... thường được dùng điều trị hen phế quản, viêm mũi dị ứng.
^ C hỉ định: Viêm khớp, viêm khófp dạng thấp, hen phế quản, viêm ngoài da, chống viêm trong nhãn khoa, hội chứng thận hư, bệnh thận thứ phát sau lupus ban đỏ hệ thống và sau điều trị bằng GC, dị ứng, viêm ruột kết mạn tính có loét, bệnh Crohn.
^ Chông chỉ định và thận trọng [5, 259]
Chống chi định trong các trircfng hợp nhiễm khuẩn, nấm, vữus, đang dùng vaccin sống, loét dạ dày tá tràng, mẫn cảm với thuốc. Thận trọng khi sử dụng GC cho bệnh nhân đái tháo đường, phù, tăng huyết áp, loãng xưcíng. Cần theo dõi huyết áp và glucose máu.
Dược động học, tác dụng không mong muốn, chỉ định cụ thể, chế phẩm và liều dùng xin xem phụ lục 1.1,1.2, 1.3 và 1.4.