1.4. 1. Bupivacain [7]
Bupivacain là một thuốc tê tại chỗ nhóm amino - amid là dẫn chất của mepivacain bằng cách thay nhánh butyl vào nhóm methyl trên nhân piperidin. pKa là 8,1, hệ số phân bố giữa n - heptan và n−ớc là 3 và tỷ lệ gắn vào protein là 95%.
Bupivacain là chất dầu dễ tan trong mỡ, hệ số phân ly là 28. Thuốc hấp thu nhanh tại vị trí tiêm nh−ng tốc độ phụ thuộc vào mạch máu tại vị trí tiêm và có hay không phối hợp với thuốc co mạch trong dung dịch thuốc tiêm. Thời gian bán huỷ trong gây tê vùng dài 2,7 giờ, với hệ số thanh thải yếu 0,58 l/phút.
Do cấu trúc amid nên bupivacain không bị phân huỷ bởi esterase huyết t−ơng mà chuyển hoá tại gan nhờ phản ứng liên hợp với acid glucuronic. Các sản phẩm chuyển hoá thải qua thận, chỉ còn 4 - 10% dạng không chuyển hoá trong n−ớc tiểu. Vì vậy suy gan làm giảm hệ số thanh thải của thuốc, suy thận không làm tăng phần tự do của thuốc. Một trong những dạng chuyển hoá là 2,6 pipecoloxylidin.
Phần tự do không ion hoá thấp trong máu là phần đại diện khả năng thấm qua màng tế bào của thuốc tê.
Về c−ờng độ bupivacain mạnh gấp 4 lần lidocain nên liều l−ợng thuốc có thể giảm đi cùng tỷ lệ dù là loại kỹ thuật tê nào.
Theo đ−ờng gây tê NMC với liều t−ơng đ−ơng, bupivacain có tác dụng ức chế cảm giác ở mức độ giống với lidocain. Nh−ng thời gian chờ (20 phút) dài hơn và thời gian tác dụng (2 đến 3 giờ) cũng gấp 2 - 3 lần so với lidocain, ức chế vận động ít ở đậm độ thuốc 0,25%, trung bình ở nồng độ 0,5% và ức chế vận động nhiều ở đậm độ 0,75%. Tuy nhiên ở nồng độ < 0,125% không
ức chế vận động ứng dụng tốt để giảm đau sau mổ. Khi cho trộn thêm adrenalin vào làm tăng mức độ ức chế vận động và thời gian tác dụng với mức độ ít theo đ−ờng ngoài màng cứng nh−ng rất rõ khi gây tê các dây thần kinh ngoại vi.
Bupivacain cũng đ−ợc dùng để gây tê tủy sống ở đậm độ 0,5% ở trong dung dịch đẳng tr−ơng hoặc −u tr−ơng. Thời gian ức chế cảm giác đau dài (2 đến 3 giờ) nh−ng ức chế vận động hạn chế.
Truyền liên tục bupivacain theo đ−ờng NMC ít gây tích luỹ trong huyết t−ơng hơn so với các thuốc tê có thời gian tác dụng ngắn nh− lidocain. Bupivacain tạo ra một ức chế thần kinh không đồng đều, đặc tr−ng bằng ức chế cảm giác có thể phối hợp hoặc không phối hợp với ức chế vận động, ức chế cảm giác nhiều hơn vận động. Mức ức chế cảm giác thấp hơn mức ức chế giao cảm và cao hơn mức ức chế vận động từ 1 - 2 khoanh tủy.
Khi tiêm thuốc tê vào khoang NMC tác dụng chủ yêu lên các rễ thần kinh tủy sống. Thuốc gắn lên màng của các sợi dẫn truyền thần kinh, ức chế sự di chuyển Na qua màng tế bào làm giảm tốc độ và mức độ khử cực tế bào, từ đó ngăn chặn sự lan truyền của điện thế hoạt động gây ức chế dẫn truyền thần kinh.
* Độc tính [20]
- Độc tính toàn thân của bupivacain không chỉ phụ thuộc vào đậm độ thuốc trong huyết t−ơng mà còn vào thời gian để đạt tới đậm độ đó.
- Cũng giống nh− các thuốc tê khác ng−ỡng độc của bupivacain cũng bị hạ thấp khi có toan hô hấp, toan chuyển hoá. Điều đó làm giảm tỷ lệ gắn protein của thuốc, tăng tỷ lệ các phân tử thuốc tự do là dạng thuốc duy nhất có thể ngấm đ−ợc vào các nhu mô của hệ thần kinh trung −ơng.
Ng−ỡng độc trên hệ thần kinh trung −ơng của bupivacain là rất thấp. Với nồng độ 1,6 μg/ml trong huyết t−ơng bệnh nhân có biểu hiện nh−: chóng mặt, choáng váng. Còn co giật xảy ra ở đậm độ cao hơn 4 μg/ml huyết t−ơng.
+ Độc tính trên tim:
Bupivacain có độc tính trên tim mạch hơn lidocain 15 đến 20 lần ở các thực nghiệm. Năm 1979, Albright đã mô tả 6 bệnh nhân bị tử vong do tiêm nhầm bupivacain vào mạch máu. Biểu hiện ngộ độc: nhịp chậm tim hoặc loạn nhịp thất, sau đó hạ huyết áp và truỵ tim mạch. Các yếu tố làm tăng độc tính của bupivacain nh−: thiếu oxy, toan, tăng kali, hạ natri, tụt nhiệt độ, có thai.
* Tác dụng phụ không mong muốn: buồn nôn, nôn, dị ứng, run.
1.4.2 Morphin [10],[12],[87],[89]
1.4.2.1 Đặc tính hoá học:
-t Là thuốc gây nghiện, thuộc nhóm alcaloit có nhân piperidin- phenanthren. Morphin là loại thuốc ít tan trong mỡ nhất của nhóm morphin, có gốc kiềm yếu, với pKa 7,9 nên tỷ lệ ion hoá là 79% ở pH 7,4 và 85% ở pH 7,2% và morphin đ−ợc gắn chủ yếu vào albumin với tỷ lệ là 30-35%, hệ số phân bố n-octan/ n−ớc là 1,4.
1.4.2.2 D−ợc động học:
- Dùng theo đ−ờng tiêm d−ới da và tiêm bắp, sự hấp thu morphin rất nhanh ( thời gian tối đa 15 đến 30 phút). Đ−ờng uống rất nhanh, mạnh nh−ng sinh khả dụng của thuốc chỉ đạt trung bình là 30% do có ảnh h−ởng chuyển hoá qua gan, liều l−ợng hiệu quả là 4 giờ. Phân bố vào tổ chức có nhiều mạch máu, chỉ một phần thuốc morphin ( 0,1 đến 0,01% ) là đ−ợc phân bố vào hệ thần kinh trung −ơng do độ hoà tan trong mỡ thấp.
- Morphin là một phân tử có cực và dễ hoà tan trong n−ớc nên rất dễ bị ôxi hoá ở pH sinh lý. Thuốc này khó v−ợt qua hàng rào máu não. Sự ngấm của morphin vào hệ thần kinh trung −ơng có liên quan trực tiếp với tính tan trong mỡ của phân tử thuốc. Ng−ợc lại sự phân tách của morphin từ hệ thần kinh
trung −ơng về máu lại xảy ra chậm., điều đó giải thích sự tồn tại của thuốc trong dịch não tuỷ và thời gian tác dụng t−ơng đối kéo dài khi cho vào theo đ−ờng tuỷ sống ( 4 đến 6 giờ) .
- Morphin qua rau thai dễ dàng ở dạng tự do nên cần thận trọng với nguy cơ suy thai khi dùng thuốc này. Morphin giảm dần trong huyết t−ơng sau khi tiêm tĩnh mạch, sự phân bố của morphin trong hệ thần kinh cho thấy không có sự t−ơng ứng giữa đậm độ thuốc trong huyết t−ơng và đậm độ thuốc trong dịch não tuỷ. Sự tăng chậm đậm độ thuốc trong não (15 đến 30 phút) và sự giảm cũng chậm hơn so với đậm độ trong huyết t−ơng. Không có sự song hành giữa đậm độ thuốc trong huyết t−ơng và tác dụng giảm đau hoặc tác dụng ức chế hô hấp.
- Morphin đ−ợc chuyển hoá ở gan 85% thành chất không hoạt động nhờ phản ứng phân huỷ glucuronic. Thải trừ chủ yếu qua đ−ờng n−ớc tiểu, 70-80% thuốc tiêm sẽ đào thải trong 48% giờ đầu.
1.4.2.3 Các yếu tố ảnh h−ởng:
+ Lứa tuổi: ng−ời có tuổi cần giảm liều l−ợng. Trẻ em sau sinh hoặc đẻ non thời gian bán huỷ của thuốc bị kéo dài do gan ch−a tr−ởng thành.
+ Thay đổi toan kiềm dẫn tới thay đổi phân bố morphin, đặc biệt trên hệ thần kinh trung −ơng.
+ Suy tế bào gan hầu nh− ít làm thay đổi d−ợc động học của morphin. + Suy thận ảnh h−ởng tới tích luỹ của nhiều sản phẩm chuyển hoá ( glucuronic tăng cao), sự tồn tại này giải thích đ−ợc tác dụng kéo dài của morphin trên bệnh nhân suy thận.
1.4.2.4 D−ợc lực học:
- Trên thần kinh trung −ơng: giảm đau là chính, tác dụng ngay từ liều nhỏ, tăng lên tỷ lệ thuận cho tới lúc tối đa, an thần, gây sảng khoái, co đồng tử, co giật nếu liều cao.
- Trên hô hấp: tuỳ theo mức độ và liều l−ợng khác nhau ức chế hô hấp hành tuỷ, làm mất nhạy cảm với CO2, thở chậm hoặc ngừng thở.
- Trên tim mạch: ít ảnh h−ởng, có thể gây nhịp chậm xoang do kích thích trung tâm phó giao cảm. Do giải phóng histamine gây ra giãn các tiểu động mạch và tĩnh mạch gây tụt huyết áp.
- Liều l−ợng: gây tê ngoài màng cứng 0.03-0,05 mg/kg gây tê tuỷ sống 0,005-0,01mg/kg.
1.4.3 Tramadol [39], [43], [57], [81], [ 91]
1.4.3.1. Cấu trúc phân tử
Công thức hoá học của tramadol
-Tramadol là một thuốc giảm đau trung −ơng đ−ợc tổng hợp từ năm 1977, có trọng l−ợng phân tử: 299,84 ; PKa = 9,41
-Tramadol có tác dụng kháng chủ vận có cấu trúc gần giống codein gồm 1 vòng benzen, 1 vòng hexane, gốc methyl gắn vào vòng benzen đã giải thích ái lực yếu của thuốc lên receptor của opiates.
-Tramadol luôn tồn tại d−ới hai dạng đối đồng phân (enantiomers) là T (-) và T (+). Hệ số phân bố n- octan/ n−ớc là 1,35 ở pH = 7.
1.4.3.2. D−ợc động học:
- Hấp thu, phân bố:
Sau một liều 100mg (đ−ờng uống) có thể phát hiện đ−ợc tramadol có mặt trong máu từ phút 15-45 với nồng độ đỉnh trong huyết t−ơng là 208 - 308μg/l trong vòng 1,6→ 2 giờ. CH3O OH CH2- N CH CH
Sau tiêm tĩnh mạch liều 100 mg nồng độ đỉnh trong huyết t−ơng đạt 613
→ 409 μg/l sau 15 phút.
Khả dụng sinh học đ−ờng uống là 68%, cao hơn morphin, pethidin. Khả dụng sinh học tăng lên 90 → 100% sau khi uống liều tiếp theo (do bão hoà sự chuyển hoá qua gan lần đầu (first – pass).
Khả dụng sinh học đ−ờng tiêm bắp là 100% [59], trực tràng 78%.
Tramadol phân phối nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch, nửa thời gian phân phối pha đầu là 6 phút, sau đó là pha phân phối chậm ( nửa thời gian phân phối là 1,7 giờ ).
Thể tích phân phối (Vd) theo đ−ờng uống là 306 lít, đ−ờng tĩnh mạch là 203 lít, gắn protein huyết t−ơng 20%, qua rau thai với nồng độ thuốc trong máu tĩnh mạch rốn = 80% trong máu mẹ, bài tiết qua sữa 0,1%.
- Chuyển hoá và thải trừ
Tramadol chuyển hoá qua gan và đào thải qua thận. Thuốc đ−ợc chuyển hoá qua gan với hai pha.
• Phản ứng pha I: Khử methyl tạo ra N và O – demethyl tramadol.
• Phản ứng pha II: Chất O – demethyl tramadol (M1) lại đ−ợc liên hợp để tạo thành các chất chuyển hoá khác nhau. Ng−ời ta đã tìm thấy 11 chất chuyển hoá nh−ng chỉ có chất M1 là có tác dụng giảm đau mạnh hơn chất mẹ từ 2-4 lần trên chuột thực nghiệm [57].
Tramadol đ−ợc đào thải 90% qua đ−ờng n−ớc tiểu, 10% qua đ−ờng mật và chủ yếu d−ới dạng đã chuyển hoá (85%).
Thời gian bán thải (t/2 β) là: 6,3 ± 1,4 giờ ( đ−ờng uống )
7,4 ± 1,4 giờ ( đ−ờng tiêm tĩnh mạch )
* Các yếu tố ảnh h−ởng tới d−ợc động học
+ Tuổi: Khả dụng tuyệt đối và thời gian bán thải tăng theo một cách không có ý nghĩa.
Suy chức năng gan thận gây ra kéo dài thời gian bán thải của thuốc (xơ gan làm tăng thời gian bán thải từ 2-3 lần ).
Một số thuốc làm ảnh h−ởng đến d−ợc động học của tramadol nh−
cimetidin, carbamazepin.
1.4.2.3. D−ợc lực học:
* Tác dụng giảm đau
Tác dụng giảm đau của tramadol đã đ−ợc chứng minh qua nhiều nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm và trên lâm sàng. Độ mạnh giảm đau của tramadol t−ơng đ−ơng Pethidin và bằng 1/10 morphin [35], [53], [75], [76].
Tác dụng giảm đau của tramadol liên quan đến hỗn hợp racemic và chất M1, nồng độ thuốc trong huyết t−ơng không phải là yếu tố chính để đánh giá tác dụng giảm đau của thuốc [80].
Tác dụng giảm đau bắt đầu trong vòng 1 giờ sau khi uống và đạt tối đa từ 2 – 3 giờ.
* Tác dụng trên hô hấp.
Gây giảm tần số hô hấp tuỳ theo liều, ở liều điều trị ít gây ảnh h−ởng đến sự đào thải CO2 và không làm thay đổi thể tích l−u thông (Vt) [82], [91].
Tramadol ít gây ảnh h−ởng đến hô hấp hơn morphin và pethidin ở cùng một hiệu lực giảm đau [64], [76].
* Tác dụng trên tuần hoàn
ở liều điều trị thuốc không gây ảnh h−ởng đến tuần hoàn, những ảnh h−ởng có thể gặp nh− tăng nhẹ mạch, huyết áp và chỉ thoáng qua trong vài phút sau khi tiêm. Những ảnh h−ởng này là do cơ chế kích thích giao cảm của thuốc.
Hiện ch−a có công bố nào về tổn th−ơng cơ tim và rối loạn tim mạch do sử dụng tramadol.
* Quen thuốc và nghiện thuốc
Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm cho thấy rằng tramadol rất ít gây quen thuốc và nghiện thuốc trong khoảng thời gian điều trị d−ới 6 tháng [52], [68].
ở Mỹ tramadol không nằm trong danh mục thuốc gây nghiện và tần suất lạm dụng thuốc là: 1-2/100.000 [36] .
* Các tác dụng khác ở liều điều trị
- Không gây co thắt đ−ờng mật, không gây ảnh h−ởng đến nhu động ruột [61], [84].
- Không gây tăng tiết quá mức histamin - Gây ức chế ho giống nh− codein - Có tác dụng chống run sau mổ. - Làm giảm ng−ỡng động kinh.
* Chỉ định và chống chỉ định
+ Chỉ định: . Đau cấp tính, đau mãn tính từ vừa đến nặng . Các thủ thuật chẩn đoán và điều trị gây đau
Sử dụng tramadol để giảm đau trong mổ còn nhiều tranh cãi, có nghiên cứu cho rằng thuốc làm tỉnh trong khi gây mê [31], [37] , có nghiên cứu lại cho rằng thuốc không làm tỉnh trong gây mê [38] .
Dùng khi khởi mê tác dụng ngăn chặn sự tăng huyết áp và mạch kém hơn so với fentanyl [66].
+ Chống chỉ định: Trong những tr−ờng hợp ngộ độc cấp các thuốc gây ngủ, thuốc giảm đau hoặc các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung −ơng khác.
+ Thận trọng: . Phụ nữ có thai và cho con bú
. Mẫn cảm với các thành phần của opiates
* Tác dụng phụ:
Cũng giống nh− các tác dụng phụ do dùng các thuốc họ opiates khác: chóng mặt, buồn nôn, nôn, nhức đầu, ngủ gà, táo bón, khô miệng, nóng bừng, mệt mỏi... các tác dụng phụ này có liên quan đến liều l−ợng thuốc và cách dùng thuốc.
* T−ơng tác thuốc:
Khi dùng đồng thời với thuốc IMAO sẽ làm tăng tác dụng phụ của tramadol ( do giảm chuyển hoá noadrenalin và serotonin ở nội bào).
Carbamazepin làm tăng chuyển hoá của tramadol và làm giảm tác dụng của tramadol khi dùng đồng thời.
Cimetidin có thể làm thay đổi thời thời gian bán thải của tramadol và M1 Quinidin ức chế chọn lọc cytochrom P 450 làm giảm chuyển hoá tạo chất M1 dẫn đến làm giảm tác dụng giảm đau của tramadol
* Độc tính và quá liều
Tramadol là một thuốc t−ơng đối ít độc LD50 bằng gấp 35 – 50 lần liều sử dụng lâm sàng.
Triệu chứng ngộ độc, quá liều cũng giống ngộ độc các opiates khác: co đồng tử, hôn mê, nôn, ức chế hô hấp, truỵ tim mạch…
Điều trị ngộ độc bằng naloxon và các biện pháp hồi sức khác.
1.4.3.4. D−ợc lực học đặc tr−ng
- Cơ chế tác dụng: gồm 2 cơ chế sau:
Cơ chế giảm đau do kháng chủ vận (atagonist) receptor mu của hệ opiates. Tramadol đ−ợc chứng minh là có ái lực yếu, chọn lọc trên receptor mu so với morphine nó có ái lực yếu hơn 6000 lần, và yếu hơn 10 lần so với codein [91].
Cơ chế giảm đau do ức chế tái hấp thu (reuptake) noadrenalin [47], [70], [74] và serotonin [46] làm cho nồng độ của chúng tăng lên ở hệ thần kinh ( hai chất này là hai chất truyền đạt thần kinh của đ−ờng dẫn truyền ly tâm của hệ thống giảm đau) và tạo ra sự giảm đau ở mức tuỷ sống. Hơn nữa, nồng độ tramadol gây ức chế tái hấp thu noradrenalin và serotonin cũng chính bằng nồng độ thuốc gắn vào receptor mu.
Theo Kayser [54] tiêm yohimibin (thuốc kháng α2 giao cảm chọn lọc) tr−ớc khi tiêm tramadol sẽ làm giảm tác dụng giảm đau của tramadol xuống còn một nửa, nếu sử dụng đồng thời naloxon ngay sau tiêm yohimibin, thì sẽ làm mất hoàn toàn tác dụng giảm đau của tramadol.Raffa còn cho rằng giữa hai đồng phân của tramadol T(+) và T(-) cũng có tác dụng cộng h−ởng với nhau để tạo tác dụng giảm đau
1.4.3.5.Liều l−ợng:
- Liều 100mg tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp thịt nhắc lại sau 4-6 giờ trong đau cấp.
-Uống 50-100mg/1lần nhắc lại sau 4-6giờ nếu cần, tổng liều không v−ợt quá 400mg/ngày.
-Tê ngoài màng cứng :1-2mg/kg. -Với trẻ em:1-2mg/kg[49].
1.4.3.6.Một số nghiờn cứu dựng tramadol:
* Carilo và cs năm 1992 [88] nghiên cứu mù đôi ở 100 bệnh nhân sau mổ chỉnh hình, chia ngẫu nhiên 2 nhóm: