Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

Bộ Y tế Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng I Thông tin chung đề tài thử nghiệm lâm sàng (TNLS) Tên đề tài Mã số “Nghiên cứu tiến cứu giai đoạn 3, ngẫu nhiên hóa, C3601002 đa trung tâm, nhãn mở, chuyên viên đánh giá trung (Phiên ngày 05/07/2018) ương làm mù, nhóm song song, có đối chứng để đánh giá hiệu lực, tính an tồn khả dung nạp aztreonam-avibactam (ATM-AVI) ± metronidazole (MTZ) so với meropenem±colistin (MER±COL) điều trị bệnh nhiễm trùng nặng nhiễm vi khuẩn Gram âm, bao gồm vi khuẩn tiết metallo-β-lactamase (MBL) đa kháng thuốc, mà phương thức điều trị cịn hạn chế” Thời gian thực hiện: Cấp quản lý: (Từ tháng 03/2018 đến 07/2021) (được tính từ thời điểm đệ trình hồ sơ xin xét duyệt NN Bộ/ X CS hội đồng đạo đức cấp sở đến kết thúc nghiên cứu) Kinh phí Tổng số (ước tính cho 15 bệnh nhân toàn quốc): 2.432.237.130 VNĐ Ngân sách công ty Công ty Pfizer trụ sở 235 East 42nd St New York, NY 10017 Hoa Kỳ tài trợ Đề tài đề nghị NC TNLS giai đoạn (ghi rõ): III Đa quốc gia Chủ nhiệm đề tài Họ tên: Nguyễn Viết Nhung Học hàm/học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Phó giáo sư Điện thoại: (84-24) 8326249 (CQ)/ Fax: (84-24) 8325865 Mobile: (84) 912 507 993 E-mail: vietnhung@yahoo.com Địa quan: Bệnh viện Phổi Trung Ương, số 463 Hoàng Hoa Thám, Vĩnh Phúc, Ba Đình, Hà Nội, Việt Nam Đồng chủ nhiệm đề tài Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang • Bệnh viện Bạch Mai • Bệnh viện Bạch Mai Họ tên: GS TS BS Nguyễn Gia Bình Họ tên: GS TS BS Ngô Quý Châu Học hàm/học vị: Tiến sĩ Học hàm/học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Giáo sư Chức danh khoa học: Giáo sư Điện thoại: (84-24) 38693731 Điện thoại: (84-24) 38693731 Fax: (84-24) 38691607 Fax: (84-24) 38691607 Mobile: (84) 903269284 Mobile: (84) 902018668 E-mail: drbinhicu@gmail.com Địa quan: Khoa Hồi Sức Tích Cực- E-mail: ngoquychaubmh@gmail.com Địa quan: Trung tâm Hơ Hấp- 78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội 78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội • Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức • Bệnh viện Trưng Vương Họ tên: GS TS BS Trần Bình Giang Họ tên: TS BSCKII Lê Thanh Chiến Học hàm/học vị: Tiến sĩ Học hàm/học vị: Tiến sĩ Chức danh khoa học: Giáo sư Điện thoại: (84-24) 38253531 38248308 Chức danh khoa học: - (84-24) Điện thoại: (84-28) 54484949 - (84-28) 38656744 Fax: (84-24) 38248308 Mobile: (84) 0836606666 Fax: (84-28) 38650687; (84-28) 38656744 Mobile: (84) 903884549 E-mail: tbgiang@yahoo.com E-mail: drlethanhchien@gmail.com Địa quan: Địa quan: 40 Tràng Thi, Hoàn Kiếm, Hà Nội 266 Lý Thường Kiệt, Quận 10, TP.HCM Tổ chức nhận thử thuốc lâm sàng: Cơ quan chủ trì đề tài: Tên quan, tổ chức: Bệnh viện Phổi Trung Ương Điện thoại: (84-24) 8326249 Fax: (84-24) 8325865 E-mail: vienlao@bvlaobp.org Địa chỉ: 463 Hoàng Hoa Thám, Vĩnh Phúc, Ba Đình, Hà Nội, Việt Nam Các đơn vị phối hợp : • Bệnh viện Bạch Mai (Khoa Hồi Sức Tích Cực) Điện thoại: (84-24) 38693731 Fax: (84-24) 38691607 E-mail: Địa quan: 78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội • Bệnh viện Bạch Mai (Trung tâm Hơ Hấp) Điện thoại: (84-24) 38693731 Fax: (84-24) 38691607 E-mail: Địa quan: 78 Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội • Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức • Bệnh viện Trưng Vương Điện thoại: (84-24) 38253531 - (84-24) Điện thoại: (84-28) 54484949 - (84-28) 38248308 38656744 Fax: (84-24) 38248308 Fax: (84-28) 38650687; (84-28) 38656744 E-mail: E-mail: bv.cctv@tphcm.gov.vn congthongtindientubvvd@gmail.com Địa quan: Địa quan: 266 Lý Thường Kiệt, Quận 10, TP.HCM 40 Tràng Thi, Hoàn Kiếm, Hà Nội Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang Cơ quan cá nhân đặt hàng thử thuốc lâm sàng Tổ chức đặt hàng thử thuốc lâm sàng: Công ty Pfizer trụ sở 235 East 42nd St New York, NY 10017 Hoa Kỳ VĂN PHÒNG ĐẠI DIỆN PFIZER (THAILAND) LIMITED TẠI TP HỒ CHÍ MINH, địa quan: Tầng 13, Tòa nhà TNR, 180-192 Nguyễn Cơng Trứ, Phường Nguyễn Thái Bình, Quận 1, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam, Điện thoại: (84-28) 39105119 Fax: (84-28) 39105118 Tổ chức giám sát thử thuốc lâm sàng: Công ty TNHH PAREXEL Việt Nam Điện thoại: (84-28) 3910 1838 Fax: (84-28) 3910 0082 E-mail: PAREXELVIETNAM@parexel.com Địa quan: Tầng 31, Saigon Trade Center, số 37, đường Tôn Đức Thắng, P Bến Nghé, Q.1, TP.HCM II Nội dung KH&CN đề tài 10 Mục tiêu đề tài Mục tiêu chính: Đánh giá hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL buổi thăm khám Xét nghiệm kết điều trị (TOC) để điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng vi khuẩn Gram âm, bao gồm nhiễm trùng tác nhân MDR sản sinh MBL Mục tiêu thứ hai: - Đánh giá hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL lần thăm khám TOC nhóm phân tích theo Ý định điều trị (ITT) Đánh giá Vi sinh học (ME) - Đánh giá hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL lần thăm khám TOC tiểu quần thể - Đánh giá phản ứng vi sinh học đối tượng với ATM-AVI±MTZ MER±COL vào lần thăm khám TOC - Đánh giá nguy tử vong nguyên nhân 28 ngày - Đánh giá Dược động học (PK) ATM AVI đối tượng bị nhiễm trùng nghiêm trọng mô tả mối quan hệ tiếp xúc với đáp ứng lâm sàng vi sinh học việc sử dụng ATM-AVI±MTZ (danh sách cung cấp Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR), phân tích báo cáo bên (CSR) - Đánh giá độ an toàn khả dung nạp ATM-AVI±MTZ MER±COL Mục tiêu thứ ba: - Đánh giá tính hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL lần thăm khám Kết thúc Điều trị (EOT) - Đánh giá hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL vào lần thăm khám EOT tiểu quần thể - Đánh giá tính hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL vào lần thăm khám EOT TOC theo loại kháng bệnh - Đánh giá phản ứng vi sinh học đối tượng với ATM-AVI±MTZ MER±COL vào lần thăm khám EOT - Đánh giá phản ứng vi sinh học theo tác nhân gây bệnh theo loại kháng bệnh aztreonam avibactam ± metronidazole meropenem±colistin vào lần thăm khám EOT TOC Mục tiêu Thăm dị: - Để đánh giá tính hiệu ATM-AVI±MTZ MER±COL sử dụng biện pháp lâm sàng Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang khách quan - Đánh giá nguy tử vong nguyên nhân 14 ngày - Đánh giá việc sử dụng nguồn lực sức khỏe (danh sách cung cấp Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR), phân tích báo cáo bên ngồi CSR) Các mục tiêu khác Đối với đối tượng ngẫu nhiên sử dụng ATM AVI±MTZ, mẫu huyết tương huyết thu từ đối tượng lưu trữ để phân tích dấu ấn sinh học tiềm (ví dụ dấu ấn sinh học gan) Điều tùy chọn phải có chấp thuận riêng sau có đủ thơng tin (ICF) Tất đối tượng đáp ứng tiêu chí hội đủ điều kiện tham gia nghiên cứu tham gia vào nghiên cứu dấu ấn sinh học tùy chọn Các kết nghiên cứu phân tích dấu ấn sinh học khơng đưa vào Báo cáo Nghiên cứu Lâm sàng (CSR) cho nghiên cứu 11 Tình hình nghiên cứu ngồi nước 11.1 Tổng quan sản phẩm nghiên cứu: 11.1.1 Aztreonam • Tên hóa học: 2-[[(Z)-[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[(2S,3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid • Bột aztreonam pha dung dịch tiêm tiêm truyền cung cấp dạng gói thương phẩm sử dụng đồng thời với avibactam đông khô để tạo thành dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền, 600 mg/lọ • Aztreonam kháng sinh β-lactam đơn vòng phê chuẩn để sử dụng thử nghiệm lâm sàng, nhằm điều trị nhiễm trùng gây tác nhân gây bệnh Gram âm nhạy thuốc Nó có lực mạnh với protein liên kết penicillin (PBP) 3, peptidoglycan transpeptidase quan trọng khuẩn Gram âm Điều phá vỡ tổng hợp peptidoglycan khiến tế bào bị chết • Aztreonam khơng bị thủy phân MBL khử hoạt tính hầu hết loại kháng sinh βlactam, bị thủy phân số β lactamase serine ESBL carbapenemase serine, bao gồm KPC Các β lactamase serine bị ức chế hiệu avibactam Do đó, việc kết hợp aztreonam với avibactam ức chế β-lactamase giúp mang lại phổ hoạt tính rộng chống lại tác nhân gây bệnh Gram âm chứa nhiều gen kháng β lactamase, bao gồm MBL 11.1.2 Avibactam • Tên hóa học: Sodium [(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate • Avibactam cung cấp dạng khối đơng khô vô trùng màu trắng đến ngả vàng để sử dụng điều trị ngồi ruột: avibactam đơng khơ để tạo thành dung dịch đậm đặc để pha tiêm truyền, 600 mg/lọ • Avibactam chất ức chế β-lactamase phi β-lactam với phổ hoạt tính tác động đến βlactamase Lớp A, Lớp C vài loại Lớp D liên quan đến lâm sàng, bao gồm βlactamase phổ mở rộng (ESBL) carbapenemase serine, không tác động đến MBL Lớp B Về mặt chế, avibactam ức chế β lactamases serine theo kiểu đảo ngược liên kết cộng hóa trị 11.1.3 Aztreonam - Avibactam • Sản phẩm kết hợp ceftazidime-avibactam phê duyệt Hoa Kỳ (AVYCAZ) Liên minh Châu Âu (cộng với Na Uy Iceland) ZAVICEFTA thêm quốc gia khác toàn cầu Phê duyệt AVYCAZ gốc Hoa Kỳ dựa liệu giới hạn (nghiên cứu Giai đoạn II) trình sử dụng dành riêng cho bệnh nhân có khơng có bin phỏp iu tr thay th ã Aztreonam (AZACTAMđ, aztreonam để tiêm) phê duyệt lần đầu FDA Hoa Kỳ vào năm 1986 năm phê duyệt Châu Âu (Thơng tin kê đơn thuốc AZACTAM® Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang Hoa Kỳ, AZACTAM® SmPC) 11.2 Tổng quan nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng: 11.2.1 Ngoài nước: - Trong nghiên cứu Giai đoạn 1, 92 người tình nguyện khỏe mạnh cho dùng sản phẩm nghiên cứu (IP) ATM-AVI, giả dược ATM/AVI riêng biệt - Một nghiên cứu tiến cứu Giai đoạn 2a, nhãn mở, đa trung tâm để xác định dược động học (PK), độ an toàn khả dung nạp ATM-AVI việc điều trị cIAI người trưởng thành nhập viện cung cấp xác nhận liều cho nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn hoàn thành khâu thu nhận diễn CSR Dữ liệu PK/dược lực học (PD) tạo đóng góp vào gói liệu chắn, hỗ trợ kinh nghiệm trước với ATM AVI xác nhận liệu định tính cho kết hợp từ chương trình Giai đoạn ATM-AVI - Nghiên cứu Giai đoạn ATM-AVI phần Gói Cơng việc 2B (WP2B) dự án COMBACTE-CARE (Kháng khuẩn Châu Âu – Kháng Carbapenem) hỗ trợ Sáng kiến Thuốc Cải tiến (Innovative Medicines Initiative, IMI) IMI cam kết chung EU hiệp hội ngành dược phẩm Liên đoàn Ngành Hiệp hội Dược Châu Âu (EFPIA) (xem IMI) COMBACTE-CARE tổ hợp 19 đối tác học thuật đối tác dược phẩm tập trung vào đề kháng carbapenem Châu Âu Nghiên cứu đăng ký sở liệu EudraCT với số 2017-002742-68 11.2.2 Trong nước: Đây nghiên cứu Việt nam sản phẩm nghiên cứu dạng phối hợp aztreonam avibactam (ATM-AVI) 12 Cách tiếp cận, phương pháp nội dung nghiên cứu, kỹ thuật sử dụng: 12.1 Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu dự kiến tiến hành khoảng 170 sở tối đa 30 quốc gia Châu Mỹ, Châu Phi, Châu Âu Châu Á, khu vực có tỷ lệ kháng thuốc carbapenem xuất và/hoặc tăng cao, bao gồm kháng thuốc MBL gây 12.1.1 Đơn vị chủ trì đề tài Việt nam: Bệnh viện Phổi Trung Ương 12.1.2 Các đơn vị phối hợp: • Trung tâm Hơ Hấp – Bệnh viện Bạch Mai • Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai • Khoa Phẫu thuật Cấp cứu Bụng– Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức • Khoa Hồi sức tích cực– Bệnh viện Trưng Vương 12.2 Thời gian nghiên cứu dự kiến: 03/2018 – 07/2021 (được tính từ thời điểm đệ trình hồ sơ xin xét duyệt hội đồng đạo đức cấp sở đến kết thúc nghiên cứu) 12.3 Phương pháp nghiên cứu: 12.3.1 Thiết kế nghiên cứu Đây nghiên cứu tiến cứu Giai đoạn 3, ngẫu nhiên hóa, đa trung tâm, nhãn mở, chuyên viên đánh giá trung ương làm mù, (xem Phần 9.7 đề cương nghiên cứu) nhóm song song, đối chiếu nhằm đánh giá hiệu lực, độ an toàn khả dung nạp ATM AVI±MTZ so với MER±COL điều trị người trưởng thành phải nhập viện bị nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng (cIAI) viêm phổi bệnh viện (NP) (bao gồm HAP VAP) khu vực có kháng thuốc carbapenem địa phương xuất hiện, nơi nghi ngờ có tác nhân gây bệnh MDR sản sinh MBL Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang 12.3.2 Các biện pháp phân chia vào nhóm điều trị Tất đối tượng thu nhận vào nghiên cứu đáp ứng tất tiêu chí việc hội đủ điều kiện chia ngẫu nhiên Việc chia ngẫu nhiên thực cách sử dụng hệ thống công nghệ phản ứng tương tác (IRT) Thông tin cụ thể liên quan tới việc sử dụng hệ thống IRT cung cấp sách hướng dẫn người dùng riêng Chia ngẫu nhiên phân chia sau: • Loại bệnh truyền nhiễm (cIAI so với HAP/VAP) • Đối với đối tượng cIAI, họ phân chia thêm hạng mục điểm số APACHE II (≤10 so với >10) (xem Phụ lục đề cương nghiên cứu) • Đối với đối tượng HAP/VAP, họ phân chia thêm theo tình trạng thở máy (có thở máy so với khơng thở máy) Sản phẩm nghiên cứu (IP) (ATM AVI±MTZ MER±COL) cần phải được, có thể, dùng sớm sau số mã sản phẩm nghiên cứu (IP) gán 12.3.3 Kế hoạch nghiên cứu chi tiết quy trình Bảng Lịch trình Hoạt động Tên lần Thăm khám Sự Hội đủ Điều kiện/Khá m Sàng lọca EOT TOC LFU Giai đoạn điều trị Lần khám Lần khám Lần khám đến 15 Lần khám 16 Lần khám 17 Lần khám 18 Các quy trình đánh giá Ngày – đến Ngày (Ban đầub) Ngày đến 14 Trong vòng 24 sau lần tiêm truyền cuối Ngày 28 ± ngày Ngày 45 ± ngày Lấy chấp thuận tình nguyện tham gia X Các tiêu chí thu nhận loại trừ X Nhân học X Bệnh sử X Điểm APACHE II (xem 5)c X Các thuốc trước dùng đồng thời (bao gồm điều trị kháng sinh trước đó) X Hàng ngày X X X Khám sức khoẻ đầy đủ X X X Đánh giá dấu hiệu triệu chứng liên quan đến nhiễm trùng X X Hàng ngày X X Tiến hành khám sức khỏe tập trung X X Hàng ngày X X Các thông số đo dấu hiệu sinh tồne X X Hàng ngày X X X X Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang Xd Đo ECG 12 chuyển đạo điện tử ba lần X Ngày Chụp X quang ngực chụp cắt lớp vi tính (chỉ dành cho đối tượng HAP/VAP) Xf Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Thu thập báo cáo hình ảnh phẫu thuật (chỉ đối tượng cIAI) X Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Ghi nhận liệu đối tượng có cho thở máy hay không (chỉ dành cho đối tượng HAP/VAP) X X Hàng ngày X X Giám sát biến cố bất lợi nghiêm trọng không nghiêm trọng X X Hàng ngày X X Cấy vi khuẩn nhiễm trùng vùng bụng (chỉ dành cho đối tượng cIAI)g Ở thời điểm can thiệp phẫu thuật Ở thời điểm can thiệp phẫu thuật Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Mẫu bệnh phẩm hô hấp để nhuộm Gram/nuôi cấy (chỉ dành cho đối tượng HAP/VAP) Xh Xi Theo định lâm sàng Xj X Cấy máuk Xk Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Xét nghiệm an tồn (hóa học, huyết học, xét nghiệm nước tiểu)l X X Các mẫu trung tâm: Mỗi ngày, Ngày 4; Creatinine huyết phòng xét nghiệm địa phương: hàng ngày từ ngày đến ngày theo định lâm sàng X X Thu thập khí máu động mạch Xm Khi có định lâm sàng Khi có định lâm sàng Khi có định lâm sàng Xo Ngày 4p X Hàng ngày từ Ngày đến Ngày theo định lâm sàng Máu để phân tích dược động học (PK)n Ước tính hệ số thải creatinine q X β-hCG huyết nước tiểu cho phụ nữ có khả mang thair X Theo định lâm sàng Theo định lâm sàng Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang X Kiểm tra việc tránh thais X X Chia ngẫu nhiên X Tiến hành điều trị nghiên cứu X Hàng ngày X X X X X X Hàng ngày Đánh giá đáp ứng lâm sàng Đánh giá nguy tử vong X Hàng ngày Các từ viết tắt: ABG=khí máu động mạch; ALP=alkaline phosphatase; ALT=alanine aminotransferase; APACHE=Đánh giá Sinh lý Cấp tính Sức khỏe Mạn tính; AST=aspartate aminotransferase; ATM AVI=aztreonam avibactam; BAL=rửa phế quản phế nang; β hCG= xét nghiệm nồng độ β human chorionic gonadotropin (nội tiết tố hCG thai); cIAI=nhiễm trùng ổ bụng có biến chứng; CrCL=độ thải creatinine; ECG=điện tâm đồ; EOT=kết thúc điều trị; HAP=viêm phổi bệnh viện; INR=tỉ số bình thường hóa quốc tế; LFU=theo dõi cuối cùng; MTZ=metronidazole; PSB=mẫu chải bệnh phẩm có bảo vệ; PK=dược động học; TBili= Bilirubin toàn phần; TOC=xét nghiệm kết điều trị; ULN=giới hạn bình thường; VAP=viêm phổi thở máy a Việc điều trị nghiên cứu cần phải bắt đầu sớm (trong vịng 24 giờ) sau xác nhận đối tượng thỏa điều kiện đối tượng chia ngẫu nhiên Do đó, Ngày −1 Ngày ngày lịch, nghĩa là, tất quy trình lên kế hoạch cho Ngày Ngày diễn vào ngày b Tất quy trình lần khám thực trước liều thuốc điều trị nghiên cứu trừ việc lấy mẫu PK Chỉ cần có mẫu xét nghiệm độ an tồn lặp lại (bao gồm phịng thí nghiệm địa phương việc xác nhận tiêu chuẩn điều kiện tham gia) mẫu ni cấy có liên quan lâm sàng Lần khám Lần khám thực riêng rẽ phẫu thuật HOẶC cách > 12 tiếng (xem Mục 6.2.16.2 đề cương nghiên cứu) Việc dùng liều thuốc liệu pháp nghiên cứu tiêm truyền tĩnh mạch (IV) đánh dấu bắt đầu Ngày điều trị nghiên cứu c Tính APACHE cách sử dụng kết xét nghiệm gần sở có sẵn vịng 24 trước trước khám sàng lọc Bắt buộc phải thực xét nghiệm khí máu động mạch cho đối tượng bị HAP/VAP thơng khí; đối tượng HAP/VAP khơng thơng khí xét nghiệm khuyến nghị, đối tượng cIAI theo định lâm sàng Việc sử dụng nhiệt độ đo từ trực tràng để xác định điểm số APACHE II cách làm ưu tiên không bắt buộc Xem Phụ lục Nếu khí máu động mạch khơng định lâm sàng, điểm số APACHE tính cách sử dụng bicarbonate huyết thay pH động mạch giả định oxy hóa bình thường (Điểm số biến = 0) d Nếu đối tượng xuất viện khơng thể quay lại việc khám thể chất không tiến hành lần khám LFU lần khám tiến hành qua điện thoại e Các dấu hiệu sinh tồn cần phải đo ghi lại ngày lần, tốt vào thời điểm ngày Tuy nhiên, có sai lệch đáng kể xảy ngày nghiên cứu, phép đo cần phải thu thập Nhiệt độ thể đo nhiệt kế tự động Nhiệt độ thể đối tượng đánh giá hai lần ngày (nên cách giờ) thời gian đo nhiệt độ thể thực tế ghi lại Sốt định nghĩa nhiệt độ thể ≥38°C Đối với đối tượng cá nhân, phương pháp đo nhiệt độ lý tưởng phải quán suốt thời gian nghiên cứu Tại lần thăm khám Xét nghiệm Kết Điều trị (TOC), cần đo nhiệt độ thể lần Thời gian đo nhiệt độ thể thực tế ghi lại Đối với đối tượng có HAP/VAP, nhịp thở (lần thở/phút) độ bão hòa O2 ngoại biên thu thập vào Lần khám 1, Lần khám 2, hàng ngày đối tượng điều trị nghiên cứu theo đường tĩnh mạch (IV) thời điểm khám Kết thúc Điều trị (EOT) Xét nghiệm Kết Điều trị (TOC) f Thực việc chụp X quang chụp CT (nếu khơng có sẵn vòng 48 trước chia ngẫu nhiên) đối tượng có HAP/VAP g Các mẫu bệnh phẩm phải lấy để nuôi cấy thủ thuật phẫu thuật đủ tiêu chuẩn ban đầu (được thực vòng 24 trước sau chia ngẫu nhiên) Nếu thực thủ thuật phẫu thuật bổ sung, cần lấy thêm mẫu bệnh phẩm vùng bụng để nuôi cấy vi sinh học (xem Phụ lục đề cương nghiên cứu) h Có thể lấy ni cấy từ mẫu bệnh phẩm hơ hấp vịng 48 trước chia ngẫu nhiên, đối tượng cho thơng khí sau đó, họ có đáp ứng tiêu chuẩn dành cho VAP hay không, phải thu thập mẫu bệnh phẩm cho thơng khí i Khơng bắt buộc phải thực nuôi cấy mẫu bệnh phẩm hô hấp lặp lại, trừ lấy mẫu khám Sàng lọc từ đối tượng khơng thơng khí đối tượng cho thơng khí sau (hoặc đối tượng nội soi phế quản) Trong trường hợp này, cần lấy mẫu bệnh phẩm hơ hấp thích hợp thơng qua mẫu BAL, miniBAL, PSB nội soi khí phế quản lần thăm khám Ban đầu (trước liều thuốc điều trị nghiên cứu) (xem Phụ lục đề cương nghiên cứu) j Nếu ngừng điều trị sớm, cần phải lấy mẫu bệnh phẩm hơ hấp thích hợp cho việc ni cấy, tốt sau ngừng điều trị nghiên cứu trước tiến hành liệu pháp điều trị k tất đối tượng phải có cấy máu trước chia ngẫu nhiên Các mẫu nuôi cấy máu lặp lại không bắt buộc Sàng lọc có vịng 48 trước chia ngẫu nhiên Máu phải lấy trước liều thuốc điều trị Pfizer C3601002 Thuyết minh đề cương nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng phiên 3.0 ngày 24/12/2018 Trang nghiên cứu khơng có sẵn vịng 48 tiếng trước chia ngẫu nhiên Khi lấy mẫu cấy máu, máu phải thu thập từ sở (xem Phụ lục đề cương nghiên cứu) Tất đối tượng cần cấy máu (1 chai kỵ khí chai ưa khí từ sở, tức tổng cộng chai) Đối với đối tượng bị nhiễm trùng huyết vào thời điểm trình nghiên cứu, cần phải tiến hành cấy máu lặp lại ngày lần theo định lâm sàng, có báo cáo việc hết nhiễm trùng huyết Việc cấy máu phải thực theo định lâm sàng Xem Phần 7.3 Phụ lục đề cương nghiên cứu để biết chi tiết việc thu thập mẫu l Tại lần thăm khám Sàng lọc, đánh giá sau thực phịng thí nghiệm địa phương để xác định hội đủ điều kiện: creatinine huyết (bao gồm việc tính CrCL), AST, ALT, ALP, TBili huyết học liệt kê Phần 4.2.1 đề cương nghiên cứu Hơn nữa, mẫu bệnh phẩm xét nghiệm tính an tồn phải gửi đến phịng thí nghiệm tham chiếu trung tâm để xét nghiệm Trong trình điều trị, ALT AST lớn gấp lần giới hạn bình thường (ULN) đối tượng chưa đáp ứng điều kiện ngừng gan (Phần 8.5.2 đề cương nghiên cứu), tần suất thu thập lần xét nghiệm gan phịng thí nghiệm, tỉ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) cần phải tăng lên thành giám sát hàng ngày (sử dụng liệu xét nghiệm địa phương ghi lại dạng lần thăm khám không theo lịch) xét nghiệm chức gan hồi phục đến 24 tiếng sau chẩn đoán; e Thủng ruột chấn thương, trường hợp phẫu thuật thực >12 tiếng sau sau chẩn đoán; f Viêm phúc mạc thứ cấp khác (không phải viêm phúc mạc nguyên phát/tự phát liên quan đến xơ gan cổ trướng mạn tính); g Áp-xe bụng (bao gồm gan lách miễn có tiến triển bên ngồi quan với chứng liên quan màng bụng) HOẶC Thu nhận trước phẫu thuật đáp ứng tiêu chuẩn lâm sàng sau với xác nhận nhiễm trùng can thiệp phẫu thuật vòng 24 (trước sau) chia ngẫu nhiên: h Yêu cầu can thiệp phẫu thuật, xác định theo đề cương phẫu thuật mở ổ bụng, dẫn lưu da áp-xe phẫu thuật nội soi i Bằng chứng phản ứng viêm toàn thân, với tiêu chuẩn sau đây: • Sốt ghi nhận (được định nghĩa thân nhiệt ≥38°C) hạ thân nhiệt (có nhiệt độ thể đo trực tràng ≤35°C); • Bạch cầu (WBC) tăng cao (>12000 tế bào/μL); • Huyết áp tâm thu (SBP) 90 nhịp phút [bpm]) nhịp thở tăng (>20 lần/phút); • Giảm oxy máu (được định nghĩa nồng độ bão hòa [O2] oxy