Giáo trình Kiểm nghiệm - Trường Cao đẳng Y tế Ninh Bình

Mục tiêu của giáo trình là giúp các bạn có thể trình bày được hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc và vị trí của công tác kiểm nghiệm; Giải thích được nguyên lý của một số phương pháp hoá học, hoá lý thường dùng trong kiểm nghiệm thuốc; Phân tích được công thức và lập được quy trình kiểm nghiệm một số dạng bào chế thông thường (viên nén, viên nang....)

GIỚI THIỆU MÔN HỌC KIỂM NGHIỆM Đối tượng: CĐ Dược - Mã học phần: - Số tín chỉ: - Phân bổ thời gian: Lên lớp + Thảo luận lớp: Seminar: Thực hành: Tự học: KNG320 (2,1) 22 ( giờ/ tuần) 30 (2 giờ/ tuần) 75 MỤC TIÊU HỌC PHẦN - Trình bày hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc vị trí cơng tác kiểm nghiệm - Giải thích nguyên lý số phương pháp hoá học, hoá lý thường dùng kiểm nghiệm thuốc - Phân tích cơng thức lập quy trình kiểm nghiệm số dạng bào chế thông thường (viên nén, viên nang ) - Kiểm nghiệm số dạng thuốc thông thường quy mô phịng thí nghiệm - Hướng dẫn cách bảo quản cách dùng dạng thuốc - Đọc, nghiên cứu t ốt tài liệu, thuyết trình phân tích vấn đề - Rèn luyện tác phong thận trọng, tỉ mỉ, xác thực hành kiểm nghiệm - Sinh viên u thích hứng thú với mơn học - Sinh viên có thái độ nghiêm túc, cầu tiến trình học tập nghiên cứu NỘI DUNG HỌC PHẦN STT Nội dung Phần lý thuyết Trang Đại cương Độ ổn định tuổi thọ thuốc 36 Một số phương pháp hoá lý thường dùng kiểm nghiệm thuốc Kiểm nghiệm thuốc phương pháp hoá học Một số phương pháp sinh học kiểm nghiệm 82 Kiểm nghiệm dạng thuốc 92 Phần thực hành Kiểm nghiệm bột NaHCO3 Kiểm nghiệm MgSO4 Kiểm nghiệm viên nén vitamin C 113 116 119 23 65 10 11 12 Kiểm nghiệm viên nén Paracetamol Kiểm nghiệm viên nén Aspirin Kiểm nghiệm thuốc tiêm vitamin B1 Kiểm nghiệm thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol Kiểm nghiệm thuốc mỡ Tetracyclin Kiểm nghiệm viên nang Amoxycilin Kiểm nghiệm viên nang Ampicilin Kiểm nghiệm dịch truyền Glucose 5% Kiểm nghiệm dịch truyền NaCl 0,9% 122 123 128 131 134 138 141 145 148 Tổng 184 Chương ĐẠI CƯƠNG MỤC TIÊU Trình bày hệ thống đảm bảo chất lượng thuốc vị trí cơng tác kiểm nghiệm hệ thống Trình bày nhiệm vụ chủ yếu công tác kiểm nghiệm NỘI DUNG Chất lượng thuốc đảm bảo chất lượng 1.1 Thuốc yêu cầu chất lượng Khái niệm thuốc: Thuốc sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hay sinh học sản xuất để dùng cho người nhằm: - Phòng bệnh, chữa bệnh - Phục hồi, điều chỉnh chức thể - Làm giảm triệu chứng bệnh - Chẩn đoán bệnh - Phục hồi nâng cao sức khỏe - Làm cảm giác phận hay tồn thân - Làm ảnh hưởng q trình sinh sản - Làm thay đổi hình dáng thể Vật liệu dùng khoa răng, băng, khâu y tế… coi thuốc Thuốc lưu hành thị trường đa phần tân dược thuốc y học cổ truyền (là thuốc sản xuất theo phương pháp y học cổ truyền) Trong có nhiều thuốc dạng biệt dược (biệt dược thuốc mang tên riêng gọi tên thương mại riêng sở sản xuất hay hãng sản xuất lần đầu đặt cho phép đưa thị trường bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp) Chất lượng thuốc yêu cầu chất lượng: Chất lượng thuốc tổng hợp tính chất đặc trưng thuốc (thí dụ: có chứa thành phần theo tỷ lệ quy định, có độ tinh khiết theo yêu cầu, đóng gói có nhãn quy định…) thể mức độ phù hợp với yêu cầu kỹ thuật định trước tuỳ theo điều kiện xác định kinh tế, kỹ thuật, xã hội… nhằm đảm bảo cho thuốc đạt mục tiêu sau: - Có hiệu lực phịng bệnh chữa bệnh - Khơng có có tác dụng có hại - Ổn định chất lượng thời hạn xác định - Tiện dụng dễ bảo quản Thuốc sản phẩm hàng hóa đặc biệt, có quan hệ trực tiếp đến sức khỏe cộng đồng, đến chất lượng hiệu việc phịng bệnh, chữa bệnh Vì thuốc phải đảm bảo chất lượng tồn q trình sản xuất từ nguyên liệu thành phẩm, trình bảo quản, lưu thơng phân phối đến người sử dụng Mục tiêu đảm bảo chất lượng coi đạt thuốc đáp ứng yêu cầu sau: - Thuốc có chứa thành phần theo tỷ lệ quy định công thức đăng ký cấp phép (định tính, định lượng) - Thuốc phép sản xuất sản xuất theo quy trình đăng ký phép - Có độ tinh khiết đạt yêu cầu quy định - Thuốc đóng gói đồ đựng đồ bao gói với nhãn thích hợp quy cách đăng ký - Thuốc bảo quản, phân phối, quản lý theo quy định để chất lượng thuốc trì suốt tuổi thọ đăng ký hay thời hạn bảo hành Để đạt mục tiêu trên, cần phải có nhiều yếu tố, yếu tố phải có là: - Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) - Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc (GLP) - Thực hành tốt bảo quản thuốc (GSP) 1.1.1 Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practices) Bao gồm quy định chặt chẽ chi tiết mặt trình sản xuất như: Tổ chức, nhân sự, sở tiện nghi, máy móc, trang thiết bị, kiểm tra ngun phụ liệu, bao bì, đóng gói, kiểm tra bán thành phẩm, thành phẩm cuối cùng… nhằm để sản xuất thuốc theo dự kiến đạt tiêu chuẩn kỹ thuật đặt Muốn vậy, phải thực yêu cầu sau: - Tất quy trình sản xuất phải quy định rõ ràng chắn có khả đạt mục đích đề - Các cán bộ, nhân viên phải đào tạo đạt yêu cầu: sở diện tích phù hợp, trang thiết bị phương tiện phục vụ, nguyên liệu, phụ liệu, bao bì, đóng gói, nhãn… quy cách theo yêu cầu đề - Trong suốt trình sản xuất phải có kiểm tra, theo dõi, ghi chép đầy đủ để chứng minh tất giai đoạn quy trình sản xuất thực nghiêm chỉnh, có chất lượng số lượng sản phẩm phù hợp với quy định - Có hồ sơ sản xuất phân phối để dễ dàng xem xét lịch sử lơ thuốc - Có hệ thống tổ chức cần thiết để cần thu hồi lô thuốc cấp phát bán 1.1.2 Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) Bao gồm quy định chặt chẽ chi tiết yếu tố tham gia vào trình kiểm tra chất lượng thuốc, nhằm đảm bảo kết có độ xác, khách quan Để thực hành tốt trình kiểm tra chất lượng thuốc, cần phải đáp ứng yêu cầu sau đây: - Cán đào tạo chu đáo, tổ chức tốt, có trình độ cao, có ý thức trách nhiệm - Cơ sở vật chất, trang thiết bị tốt, đáp ứng yêu cầu kỹ thuật - Hóa chất, thuốc thử, chất chuẩn tốt - Điều kiện vệ sinh tốt - Lấy mẫu, lưu mẫu tốt - Kết thử nghiệm tốt, ghi chép xử lý số liệu tốt - Hồ sơ lưu trữ tốt … Vấn đề đề cập kỹ phần nghiệp vụ công tác kiểm nghiệm 1.1.3 Thực hành tốt bảo quản thuốc (Good storage practice) Bao gồm quy định chặt chẽ nghiêm ngặt cho việc tồn trữ, điều kiện bảo quản, xuất nhập nguyên phụ liệu, bao bì, chế phẩm, nhãn thuốc… Tất nhằm giám sát kiểm tra chặt chẽ để thuốc đảm bảo chất lượng đến người sử dụng Muốn thực hành tồn trữ thuốc tốt cần lưu ý làm tốt yêu cầu sau: - Cán phải đào tạo phù hợp, có trách nhiệm - Nhà cửa phương tiện bảo quản tốt - Điều kiện vệ sinh tốt - Thực tốt quy trình bảo quản: Nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm, bao bì, đóng gói… - Quy trình bảo quản, vận chuyển phải tuân thủ nghiêm chỉnh 1.2 Kiểm tra chất lượng thuốc (Drug quality control) 1.2.1 Kiểm nghiệm Kiểm tra chất lượng thuốc hay kiểm nghiệm thuốc việc sử dụng phương pháp phân tích: lý học, hóa học, hóa lý, sinh vật, vi sinh vật quy định để xác nhận thuốc hay ngun liệu làm thuốc có đạt hay khơng đạt tiêu chuẩn quy định Nói cách cụ thể kiểm tra chất lượng thuốc nhằm trả lời câu hỏi: - Đây có phải thuốc cần kiểm tra khơng? - Có đảm bảo hoạt lực hay hàm lượng đăng ký duyệt khơng? - Có đạt độ tinh khiết theo u cầu hay khơng? - Có bị phân huỷ hay biến chất hay không? - Đồ bao gói, nhãn có quy cách khơng? Như vậy, mục tiêu công tác kiểm tra chất lượng thuốc là: - Để người sử dụng dùng thuốc đảm bảo chất lượng, đạt hiệu sử dụng cao - Phát thuốc không đạt tiêu chuẩn, thuốc giả, thuốc phẩm chất… để xử lý không cho phép lưu hành thị trường Trong ngành y tế quy định: Tất thuốc nguyên liệu làm thuốc phải kiểm nghiệm xác định chất lượng, đạt tiêu chuẩn quy định đưa vào sử dụng Bởi thuốc phải kiểm tra chất lượng cách nghiêm ngặt, chặt chẽ, bảo đảm cho thuốc đạt chất lượng hoạt động sản xuất, lưu thông phân phối, xuất nhập khẩu, quản lý sử dụng thuốc 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc là: - Những rủi ro nhầm lần sản xuất, không chấp hành quy định GMP - Những sản phẩm vơ tình hay cố ý sản xuất để tạo sản phẩm có hàm lượng thấp quy định - Do lựa chọn công thức bào chế kỹ thuật bào chế chưa nên thuốc bị phân huỷ biến chất - Quá trình bảo quản chưa tốt - Do lợi ích cá nhân bất làm hàng giả để lừa người tiêu dùng gây tác hại nghiêm trọng… 1.2.3 Khái niệm thuốc đạt không đạt tiêu chuẩn, thuốc giả mạo, thuốc phẩm chất Thuốc đạt tiêu chuẩn (thuốc bảo đảm chất lượng) Là thuốc đáp ứng đầy đủ yêu cầu kỹ thuật tiêu chuẩn đề (hay thuốc đáp ứng đầy đủ mức chất lượng tiêu chuẩn chất lượng đăng ký) Thuốc không đạt tiêu chuẩn: Là thuốc không đáp ứng đầy đủ yêu cầu kỹ thuật tiêu chuẩn đề Mức độ khơng đạt hay số tiêu Thuốc không đạt tiêu chuẩn loại thuốc chất lượng Thuốc giả: Theo quy định Tổ chức y tế giới, thuốc giả chế phẩm sản xuất khơng với nhãn khía cạnh nhận dạng hay nguồn gốc thuốc, với cố ý mang tính chất lừa đảo nhà sản xuất Sản xuất sai thành phần công thức đăng ký, khơng có hay khơng đủ hàm lượng hoạt chất, đóng gói bao bì giả mạo Như vậy, nói thuốc giả sản phẩm thuốc người sản xuất mang ý đồ lừa đảo, gian lận dựa vào số biểu để phát hiện: - Thuốc khơng có có dược chất - Thuốc có chứa dược chất khác với tên dược chất ghi nhãn - Nhãn, bao gói giống hay gần giống với nhãn, bao gói thuốc khác… Thuốc phẩm chất: Là thuốc khơng đạt tiêu chuẩn kỹ thuật mà trước đạt Mức độ khơng đạt tiêu chuẩn có nhiều hình thái khác Tất nguyên nhân gây xác minh phương pháp khoa học, kỹ thuật cho phép Các nguyên nhân là: - Do kỹ thuật sản xuất, bảo quản khơng đúng, thuốc tự biến chất - Do đồ bao gói khơng đạt tiêu chuẩn, nên đưa tạp chất vào thuốc - Do tuổi thọ (hạn dùng) hết - Do nguyên phụ liệu không đạt tiêu chuẩn - Do tác động môi trường: nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm… 1.3 Hệ thống tổ chức quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc Nhà nước giao cho Bộ Y tế chịu trách nhiệm quản lý toàn diện chất lượng thuốc Vì vậy, hệ thống tổ chức, quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc ngành y tế chia làm phần: Hệ thống quản lý chất lượng thuốc; hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc; hệ thống tra dược 1.3.1 Hệ thống quản lý chất lượng thuốc Cục quản lý Dược Việt Nam: Là quan Bộ Y tế uỷ quyền thực nhiệm vụ lĩnh vực quản lý Nhà nước chất lượng thuốc - Xây dựng quy hoạch, kế hoạch quản lý chất lượng thuốc tổ chức kế hoạch phê duyệt - Xây dựng văn pháp quy tiêu chuẩn chất lượng thuốc để Bộ ban hành, hướng dẫn kiểm tra việc thực văn - Quản lý việc đăng ký tiêu chuẩn sở Cung cấp thông tin khoa học kỹ thuật liên quan đến đảm bảo chất lượng thuốc - Chỉ đạo, giám sát hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc toàn quốc - Kiểm tra cấp giấy chứng nhận; sở sản xuất đạt tiêu chuẩn "Thực hành tốt sản xuất thuốc" phòng kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn "Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc" - Tổ chức hướng dẫn nghiệp vụ cho cán quản lý chất lượng thuốc ngành y tế, tổ chức đào tạo bồi dưỡng nghiệp vụ tiêu chuẩn - đo lường - chất lượng thuốc - Phối hợp với tra Bộ Y tế thực chức kiểm tra, tra Nhà nước chất lượng thuốc xử lý vi phạm pháp luật chất lượng thuốc theo thẩm quyền Cơ quan quản lý nhà nước chất lượng thuốc địa phương: Sở Y tế đạo quản lý toàn diện chất lượng thuốc địa phương (thường uỷ quyền cho phịng nghiệp vụ Dược) có nhiệm vụ: - Phổ biến, hướng dẫn tổ chức thực văn pháp luật quản lý chất lượng thuốc địa phương - Thực chức kiểm tra, tra nhà nước chất lượng thuốc xử lý vi phạm chất lượng thuốc phạm vi địa phương 1.3.2 Hệ thống kiểm tra chất lượng thuốc Cơ quan kiểm tra chất lượng thuốc nhà nước thuốc - Ở trung ương Viện Kiểm nghiệm thuốc Quốc gia (ở Hà Nội) Phân viện Kiểm nghiệm (ở TP.Hồ Chí Minh) Giúp Bộ Y tế quản lý đạo công tác kiểm tra chất lượng thuốc tồn quốc mặt kỹ thuật Có nhiệm vụ: + Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn Việt Nam thuốc + Kiểm tra xác định chất lượng thuốc lưu hành thị trường + Thẩm tra kỹ thuật, giúp Bộ xét duyệt tiêu chuẩn kiểm nghiệm để xét cấp đăng ký sản xuất lưu hành thuốc Việt Nam + Phát hành chất chuẩn chất đối chiếu dùng kiểm nghiệm + Làm trọng tài chất lượng có tranh chấp khiếu nại chất lượng thuốc + Tham gia đào tạo cán làm công tác kiểm nghiệm + Tư vấn sách chất lượng thuốc quốc gia + Xây dựng tiêu chuẩn phòng kiểm nghiệm thuốc đạt tiêu chuẩn giúp đỡ, kiểm tra cơng nhận phịng kiểm nghiệm thuốc nước + Kiểm tra việc kiểm nghiệm thuốc theo tiêu chuẩn phạm vi toàn quốc - Ở tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương Trung tâm kiểm nghiệm dược phẩm, mỹ phẩm Là quan trực thuộc Sở Y tế, có nhiệm vụ Viện Kiểm nghiệm giới hạn phạm vi tỉnh, thành phố Hệ thống tự kiểm tra chất lượng sở (phịng kiểm nghiệm) Cơng tác kiểm tra chất lượng thuốc thực tất sở có liên quan tới thuốc Tuỳ theo quy mơ sở sản xuất (xí nghiệp, cơng ty trung ương địa phương, sở nhỏ ….) kinh doanh (công ty, cửa hàng ….) bệnh viện (trung ương, địa phương) mà lập phòng kiểm nghiệm hay tổ kiểm nghiệm để tự kiểm tra chất lượng thuốc Với sở sản xuất, bắt buộc phải có phận tự kiểm tra chất lượng Bộ phận phải có khả kiểm nghiệm xác định chất lượng thuốc sản xuất sở theo tiêu chuẩn duyệt Phải kiểm nghiệm, theo dõi chất lượng thuốc suốt trình sản xuất từ nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm Phải lập hồ sơ theo dõi lô sản phẩm Cơ sở sản xuất phải chịu trách nhiệm thuốc sở sản xuất Các sở bảo quản, phân phối thuốc phải có phận tự kiểm nghiệm (với cơng ty lớn) kiểm tra, kiểm soát để quản lý, đánh giá chất lượng thuốc, theo dõi chất lượng trình bảo quản, cung cấp hồ sơ chất lượng cho đơn vị sử dụng thuốc Các bệnh viện, tuỳ theo quy mơ lớn, nhỏ phải có phận kiểm nghiệm thuốc tự pha chế, kiểm tra, kiểm soát chất lượng thuốc trước phân phối đến người sử dụng 1.3.3 Hệ thống tra dược Cùng quan quản lý nhà nước chất lượng thuốc, thực chức kiểm tra, tra nhà nước chất lượng thuốc tổ chức từ trung ương đến địa phương Cơng tác tiêu chuẩn hóa 2.1 Khái niệm 2.1.1 Một số định nghĩa Tiêu chuẩn hóa lĩnh vực hoạt động bao gồm hai nội dung: Xây dựng tiêu chuẩn áp dụng tiêu chuẩn thực tế nhằm đưa hoạt động xã hội (đặc biệt lĩnh vực sản xuất kinh doanh) vào nề nếp để đạt hiệu chung có lợi cho người cho xã hội Tiêu chuẩn quy định thống hợp lý trình bày dạng văn thể thức định quan có thẩm quyền ban hành để bắt buộc áp dụng cho nơi có liên quan Nói cách khác tiêu chuẩn văn mang tính pháp chế đề quy định thống hợp lý bắt buộc áp dụng nhằm đảm bảo chất lượng cho sản phẩm Chất lượng sản phẩm tập hợp tiêu đặc trưng thể tính sử dụng nhằm thỏa mãn yêu cầu xác định trước cho sản phẩm điều kiện xác định phù hợp hoàn cảnh kinh tế, khoa học kỹ thuật, xã hội Đối với thuốc, tiêu chuẩn văn khoa học kỹ thuật mang tính pháp chế quy định: quy cách, tiêu yêu cầu kỹ thuật, phương pháp thử, đóng gói, ghi nhãn, bảo quản vấn đề khác liên quan đến việc đánh giá chất lượng thuốc Đây sở để quan kiểm nghịêm (hoặc người kiểm nghiệm) tiến hành thực nghiệm, đánh giá kết quả, công bố kết (bằng phiếu kiểm nghiệm) đánh giá chất lượng thuốc đạt hay khơng đạt có phép lưu hành (hoặc sử dụng) hay không Về mặt lịch sử, cơng tác tiêu chuẩn hóa gắn liền với lịch sử sản xuất loài người, phương thức sản xuất chế độ xã hội khác Những hình thức sơ khai tiêu chuẩn hóa có từ thời cổ đại, phát triển có tính tổ chức rộng rãi phạm vi quốc tế có từ đầu kỷ 20 2.1.2 Đối tượng cơng tác tiêu chuẩn hóa Bao gồm rộng, tất lĩnh vực, ví dụ: - Các máy móc, dụng cụ, trang thiết bị công nghệ - Nguyên, nhiên vật liệu - Nông lâm hải sản, hàng tiêu dùng - Các nguyên tắc, phương pháp, thủ tục, vấn đề tổ chức, quản lý… - Thuật ngữ, ký hiệu, đo lường… - Sản phẩm bán thành phẩm Trong ngành Dược, hoạt động sản xuất, kinh doanh, sử dụng thuốc, vấn đề có liên quan đến đối tượng nêu phải tiêu chuẩn hóa 2.1.3 Nội dung tiêu chuẩn thuốc Tiêu chuẩn thuốc tiêu chuẩn toàn diện, bao gồm nhiều nội dung thể mức chất lượng thuốc tạo trì chất lượng sử dụng hết tuổi thọ (hạn dùng) thuốc Nội dung tiêu chuẩn thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm) thường gồm mục sau: - Tiêu đề: Trong nêu rõ tên nguyên liệu thành phẩm, tên đơn vị ban hành tiêu chuẩn, loại tiêu chuẩn, hiệu lực thi hành - Yêu cầu kỹ thuật: Là loại tiêu chuẩn quan trọng đề mức chất lượng hợp lý sản phẩm (mỗi yêu cầu kỹ thuật gọi tiêu hay tiêu chí, yếu tố cấu thành yêu cầu kỹ thuật) sở cho việc lập kế hoạch sản xuất (về số lượng, chất lượng), việc thực kế hoạch, việc quản lý (kinh tế, kỹ thuật, giá cả, ký kết hợp đồng, khiếu nại…) - Phương pháp thử: Tiêu chuẩn phải quy định kèm theo tiêu yêu cầu kỹ thuật Đây phần thiếu quy trình thử nghiệm hay quy trình phân tích mơ tả chi tiết tồn q trình thực hành để thực xem tiêu yêu cầu kỹ thuật có đạt hay khơng đạt u cầu đặt - Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản: Điều phải quy định rõ tất thuốc lưu hành thị trường phải có nhãn thuốc đến đơn vị đóng gói nhỏ Nhãn thuốc phải: có đủ nội dung cần thiết để giúp nhận biết thuốc, cách sử dụng, tránh nhầm lẫn, tên sở sản xuất, có số đăng ký, số lơ sản xuất, số kiểm sốt, hạn dùng, điều kiện bảo quản 2.1.4 Các cấp tiêu chuẩn thuốc Trước có cấp tiêu chuẩn: - Tiêu chuẩn Việt Nam (tiêu chuẩn quốc gia, Dược điển Việt Nam) TCVN - Tiêu chuẩn ngành y tế Việt Nam Hai cấp có hiệu lực phạm vi áp dụng nước - Tiêu chuẩn sở (TCCS): sở sản xuất biên soạn, có hiệu lực phạm vi quy định cấp quản lý Hiện nay, cấp tiêu chuẩn là: Tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam tiêu chuẩn sở (theo Quyết định số 2412/1998/QĐ-BYT ngày 15/9/1998) Tiêu chuẩn sở tiêu chuẩn sở sản xuất biên soạn, áp dụng sản phẩm sở sản xuất Có hai loại tiêu chuẩn sở: - Tiêu chuẩn sở sản phẩm lưu hành thị trường: phải đăng ký với quan có thẩm quyền Các mức tiêu chuẩn chất lượng không thấp mức quy định tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam - Tiêu chuẩn sở thuốc pha chế đơn vị (không lưu hành thị trường): thủ trưởng đơn vị xét duyệt ban hành 2.2 Công tác xây dựng tiêu chuẩn Tiêu chuẩn Việt Nam thuốc nhà nước uỷ quyền cho Bộ Y tế tổ chức biên soạn, xét duyệt ban hành sau đăng ký Cục tiêu chuẩn đo lường chất lượng nhà nước Việt Nam, tiêu chuẩn tập hợp sách gọi Dược điển Việt Nam (Hội đồng Dược điển Bộ Y tế giao trách nhiệm này) Một số thuốc chưa có TCVN sử dụng TC sở sản xuất biên soạn cấp có thẩm quyền duyệt 2.2.1 Thủ tục xây dựng tiêu chuẩn Thường tiến hành qua giai đoạn sau: - Chuẩn bị tài liệu, khảo sát thực tế, lập đề cương - Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn lần thứ gồm việc: Tham khảo tài liệu, đề xuất tiêu phương pháp thử, khảo sát thực tế sản xuất sử dụng sản phẩm Sản xuất thử, làm thực nghiệm phân tích tiêu chuẩn dự kíên, viết dự thảo tiêu chuẩn thuyết minh, lập dự thảo biện pháp áp dụng (thí dụ sửa đổi đề xuất quy định kỹ thuật, quy chế thủ tục tiến hành sản xuất theo GMP…) thông qua dự thảo sở - Hoàn thành dự thảo tiêu chuẩn sau tiến hành việc: Lấy ý kiến góp ý (thì cần tổ chức hội thảo) Thu thập góp ý, sửa chữa, hoàn chỉnh hồ sơ gửi tới quan quản lý xét duyệt - Xét duyệt ban hành tiêu chuẩn: Cơ quan quản lý cấp tiêu chuẩn xét duyệt ban hành tiêu chuẩn Trước xét duyệt, tiêu chuẩn phải gửi qua quan thẩm tra kỹ thuật (Viện kiểm nghiệm phân viện kiểm nghiệm thuộc trung ương; Trung tâm kiểm nghiệm tỉnh, thành phố thuộc địa phương) quan pháp chế (Cục Quản lý Dược trung ương Phòng nghiệp vụ dược địa phương) Thủ trưởng Bộ Y tế Giám đốc Sở Y tế ký duyệt sau tham khảo quan thẩm tra Việc xem xét sửa đổi tiêu chuẩn tiến hành thủ tục xây dựng tiêu chuẩn Hồ sơ tiêu chuẩn: Bao gồm tất văn khoa học kỹ thuật, khảo sát nghiên cứu, cơng văn trình duyệt, định xét duyệt 2.2.2 Phương pháp xây dựng tiêu chuẩn yêu cầu kỹ thuật Khi xây dựng tiêu chuẩn yêu cầu kỹ thuật cần ý tới việc kết hợp loại tiêu để phản ánh chất lượng thuốc phù hợp với điều kiện kỹ thuật, kinh tế thực tế: Các tiêu phản ánh công dụng thuốc (thể độ tinh khiết hàm lượng) Chỉ tiêu phản ánh mức độ tin cậy an toàn (độ độc, độ bền, hạn dụng…) Tiêu chuẩn tâm sinh lý (dạng thuốc - qua đường vào thể) Chỉ tiêu thẩm mỹ (hình thức đóng gói, trình bày đẹp, bảo quản…) Các nội dung yêu cầu kỹ thuật: Thơng thường nội dung u cầu kỹ thuật tiêu chuẩn thuốc bao gồm: - Cơng thức pha chế: Phải trình bày cơng thức pha chế thuốc, ghi rõ tên nguyên liệu, phụ liệu với số lượng ghi số chữ, tiêu chuẩn chúng (ví dụ: tá dược đạt tiêu chuẩn Dược dụng…) - Chất lượng thành phẩm: Phải nêu rõ hình thức tính chất cảm quan, mức độ tinh khiết như: Hình dạng, thể chất, màu sắc, mùi vị, đặc điểm đặc biệt, độ bền học (với thuốc viên), độ tan rã, sai số khối lượng, sai số thể tích - Yêu cầu định tính, thử độ tinh khiết - Yêu cầu hàm lượng Phương pháp xây dựng tiêu: Dựa nội dung yêu cầu kỹ thuật, vào thực tế, điều kiện kỹ thuật, lựa chọn tiêu thích hợp, khơng q nhiều q nói lên đủ đặc trưng chất lượng thuốc, phù hợp với điều kiện cụ thể Sau phải xây dựng mức cho tiêu Mức tiêu giá trị cụ thể khoảng giá trị mà thuốc phải đạt Để xây dựng mức tiêu tốt, trước hết nên xem xét: - Nếu loại tiêu có sẵn quy định việc kiểm tra, xem xét lại, áp dụng đề xuất (thí dụ: thuốc viên, khối lượng trung bình viên quy định sai  x%; thuốc nước, thể tích sai  y% ) - Nếu loại tiêu chưa có quy định phải làm thực nghiệm từ đưa số liệu cho phù hợp - Khi xây dựng mức phải tiến hành làm thử với mẫu lấy từ lơ sản xuất thử hay lơ sản phẩm có q trình sản xuất ổn định; tốt nên sử dụng phương pháp thống kê (xét sai số, độ xác, khoảng tin cậy…) - Giới hạn tin cậy tìm qua thử nghịêm, cần thêm vào điều kiện kinh tế, thực tế (khả sản xuất, trình độ kỹ thuật, tiêu chuẩn dung sai chung…) mà quy định mức tiêu đưa vào tiêu chuẩn - Nếu sản phẩm lấy nhiều lô sản xuất nhiều sở nên chọn tiêu trung bình tiên tiến x  tt  x  tt   x  x max 10 Dụng cụ : Bộ dụng cụ thử Arsen gồm bình nén nút mài cỡ 100ml đậy nút thủy tinh mài, xuyên qua nút có ống thủy tinh dài khoảng 200mm, đường kính mm Phần ống thủy tinh kéo nhỏ lại để có đường kính 1mm Cách đầu ống 15mm có lỗ thành ống với đường kính 2-3mm Khi gắn ống thủy tinh vào nút lỗ phải cắt mặt nút 3mm Đầu ống thủy tinh có đĩa trịn phẳng, mặt phẳng đĩa vng góc với trục ống Một ống thủ tinh thứ dài 30mm, có đường kính có đĩa trịn mặt phẳng tương tự đĩa thứ nhất, đặt tiếp xúc với đĩa tròn ống thứ giữ chặt với ống thứ dây lò xo Tiến hành: Cho vào ống thủy tinh khoảng 50-60 mg tẩm chì acetat Đặt miếng giấy tẩm thủy ngân (II) bromid, hình trịn hay hình vng, có kích thước đủ để phủ kín lỗ trịn ống thủy tinh, giữ chặt ống thủy tinh dây lò xo Cho vào bình nón lượng chế phẩm thử theo dẫn chuyên luận Hòa tan pha loãng với nước thành 25ml Thêm 15ml dung dịch HCl, 0.1ml dung dịch Thiếc (II) Clorid 5ml dung dịch Kali iodid 20% Để yên 15 phút thê 5g 170 kẽm hạt khơng có Arsen Đậy bình nón nút lắp sẵn giấy thử Ngâm bình nước nhiệt độ nhiệt độ cho khí giải phóng đặn Song song tiến hành mẫu so sánh điều kiện, dùng 1ml dung dịch arsen mẫu chì phần trieuj hịa lỗng với nước thành 25ml thay co chế phẩm thử Sau lấy miếng giấy tẩm thủy ngân (II) Bromid so sánh vết màu Vết màu có chế phẩm thử phải khơng đậm màu giấy bình mẫu Dung dịch mẫu Arsen: Hòa tan 0.33g Arsen trioxyd ml dung dịch natri 2M thêm nước vừa đủ 250ml, dung dịch mẫu arsen 1000 phần triệu Pha lỗng thể tích dung dịch mẫu arsen 100o phần triệu thành 10 thể tích với nước dun dịch arsen 10 phần triệu Dung dịch pha trước sử dụng Pha lỗng thể tích dung dịch mẫu Arsem 10 phần triệu thành 10 thể tích với nước dung dịch mẫu Arsen phần triệu Dung dịch pha trước sử dụng 7.1.3 Calci Thêm 1ml dung dịch amoni oxalat 4% (TT) vào 0.2ml dung dịch Calci mẫu 100 phần triệu ethanol 96% Sau phút, thêm hỗn hợp gồm 1ml dung dịch acid acetic 2M (TT) 15ml dung dịch chế phẩm thử dẫn chuyên luận lắc Sau 15 phút, so sánh độ đục tạo thành ống thử với độ đục mẫu chuẩn bị đồng thời điều kiện thay dung dịch chế phẩm thử hỗn hợp gồm 10ml dung dịch Calci mẫu 10 phần triệu Ca 5ml nước Độ đục ống thử phải không đậm độ đục chuẩn 7.1.5 Clorid Nguyên tắc: Dung dịch chứa ion Cl- cho phản ứng với dun dịch muối bạc cho muối AgCl kết tủa (nếu nồng độ Cl- lỗng cho dung dịch đục mờ), so sánh độc đục với dung dịch mẫu ion ClCl- + AgNO3= AgCl↓trắng + NO3Tủa không tan acid nitric tan dung dịch Amoniac Tiến hành: Chuẩn bị dung dịch thử chuyên luận, cho vào ống nghiệm, pha loãng với nước đến 15ml Thêm 1ml dung dịch acid Nitric 2M 1ml dung dịch Bạc Nitrat 2% Để yên phút, tránh ánh sáng So sánh độ đục tạo thành ống thử với độ đục chuẩn so sánh đồng thời, quann sát dọc theo trục ống nghiệm ánh sáng khuếch tán đen Độ đục ống thử không lớn độ đục chuẩn Độ đục chuẩn: Chuẩn bị điều kiện ống thử thay dung dịch hỗn hợp 10ml dung dịch Clorid mẫu phần triệu 5ml nước Dung dịch mẫu Clorid: Cân xác 0.0824g Natri clorid (thuốc thử) sấy khô 100- 1050C đến khối lượng khơng đổi, cho vào bình định mức 100ml, hòa tan với nước thêm nước tới vạch, lắc dung dịch mẫu 500 phần triệu Pha loãng dung dịch với nước dung dịch clorid mẫu phần triệu Dung dịch pha trước sử dụng 7.1.6 Kim loại nặng Nguyên tắc: Ion kim loại nặng (đại diện chì), phản ứng với Ion Sulfur cho kết tủa (hoặc dung dịch ) màu đen (PbS) Thuốc thử dùng Na2S (H2S) thioacetamid So sánh màu với dung dịch chì mẫu với điều kiện phản ứng 171 Tiến hành: Dùng phương pháp sau đây, tùy theo dẫn chuyên luận riêng Phương pháp 1: Lấy 12ml dung dịch chế phẩm thử pha chế dẫn chuyên luận, cho vào ống nghiệm, thêm 2ml dung dịch đệm Acetat pH 3.5 Lắc đều, thêm 1,2ml dung dịch thioacetamid, lắc để yên phút Chuẩn bị đồng thời ống mẫu dùng hỗn hợp 10ml dung dihcj ion chì mẫu phần triệu Pb dung dịch chì mẫu phần triệu Pb tùy theo dẫn chuyên luận 2ml dung dịch chế phẩm thử So sánh màu tạo thành ống thử với ống chuẩn Màu nâu ống thử không đậm màu nâu ống chuẩn Ống chuẩn có màu nâu nhạt so sánh với ống trắng chuẩn bị đồng thời điều kiện, dùng 10ml nước 2ml dung dịch chế phẩm thử Phương pháp 2: Hòa tan lượng chế phẩm thử nhu dẫn chuyên luận dung mơi hữu có chứa tỷ lệ nước tối thiểu 1,4-dioxan aceton có chứa 15% nước Thực phương pháp 1, chuẩn bị dung dịch ion chì mẫu cách pha lỗng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb với dung mơi dùng để pha chế phẩm thử thành dung dịch mẫu chì phần triệu Pb phần triệu Pb thùy theo dẫn chuyên luận Phương pháp 3: Dùng màng lọc lắp với kim tiêm cỡ 50ml Màng lọc làm từ chất liệu thích hợp có đường kính lỗ Micromet bảo vệ màng lọc phụ sợi thủy tinh borosilicat Hòa tan lượng chế phẩm thử dẫn chuyên luận 30ml nước, khơng có qui định khác Lọc dung dịch qua màng lọc nhờ áp lực nhẹ Tháo giữ màng lọc kiểm tra màng lọc xem có bị nhiễm bẩn khơng, cần thay màng lọc lọc lại Lấy phần hay toàn dịch lọc dẫn chuyên luận, thêm 2ml dung dịch đệm Acetat pH 3.5 1.2ml dung dịch thioacetamid Lắc để yên 10 phút Đảo trật tự màng lọc với màng lọc phụ lọc dung dịch phản ứng qua màng lọc với áp lực nhẹ chậm Lấy màng lọc ra, làm khô cách ép giấy lọc Đậm độ vết màu tạo thành màng lọc không đậm màu mẫu thu với thể tích dung dịch mẫu chì phần triệu Pb dẫn chuyên luận dẫn cách làm với mẫu thử, câu “thêm 2ml dung dịch đệm acetat pH 3.5… ” Dung dịch mẫu chì: Hịa tan 0.4g chì (II) nitrat nước thêm nước cho vừa đủ 250ml, lắc đều, dung dịch chì mẫu 1000 phần triệu Pha lỗng thể tích dung dịch mẫu chì 1000 phần triệu thành 10 thể tích với nước dung dịch mẫu chì 100 phần triệu Dung dịch pha trước sử dụng Pha lỗng thể tích dung dịch chì mẫu 100 phần triệu thành 10 thể tích với nước dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Dung dịch pha trước sử dụng 7.1.7 Sắt Hòa tan lượng chế phẩm thử qui định nước pha loãng với nước tới 10ml, lấy 10ml dung dịch chế phẩm thử dẫn chuyên luận cho vào mọt ống Nessler Thêm 2ml dung dịch acid citric 20% (TT) vào 0,1ml acid mercaptoacetic (TT) Lắc đều, kiềm hóa dung dịch amoniac 10M (TT) pha loãng với nước tới 20ml Chuẩn bị dung dịch màu chuẩn điều kiện, dùng 10ml dung dịch sắt mẫu phần triệu Fe thay cho dung dịch chế phẩm thử 172 Sau phút, màu hồng tạo thành dung dịch thử không đậm màu chuẩn 7.1.8 Sulfat Nguyên tắc: Dung dịch có ion sulfat tác dụng với muối Bari (môi trường acid Hydrochlorid) cho kết tủa trắng (hoặc dung dịch đục mờ) So sánh độ đục với mẫu: SO42- + BaCl2 = BaSO4↓ trắng + 2Cl- Tiến hành: Thêm 1ml dung dịch BaCl2 25% vào 1.5ml dung dịch sulfat mẫu 10 phần triệu SO42- , lắc để yên phút Thêm 15ml dung dịch chế phẩm thử dẫn chuyên luận theo lượng chế phẩm thử qui định hòa tan 15ml nước 0,5ml dung dịch acid acetic 5M Để yên phút Độ dục tạo thành ống thử không đậm ống chuẩn, chuẩn bị đồng thoifi điều kiện dùng 15ml dung dịch sulfat mẫu 10 phần triệu SO42- thay cho dung dịch chế phẩm thử 7.2 Xác định tro không tan acid Phương pháp 1: Cho 25ml acid hydrocloric 2M (TT) vào tro toàn phần, đun sôi phút, lọc để tập trung chất không tan vào phễu thủy tinh xốp cân bì, vào giấy lọc không tro, rửa nước nóng đem nung Tính tỷ lệ phần trăm tro không tan acid so với dược liệu làm khơ khơng khí 7.3 Tro Sulfat Phương pháp 2: Nung chén nung sứ platin tới đỏ 30 phút, để nguội bình hút ẩm cân Cho vào chén nung lượng phù hợp mẫu thử, thêm 2ml dung dịch acid sulfuric 1M (TT) đun nóng Trước hết đun nồi cách thủy, sua đun cẩn thận nồi cách thủy từ từ nâng nhiệt độ lên 6000C Tiếp tục đốt có khơng cịn nhứng tiểu phân màu đen để nguội Thêm vài giọt dung dịch amoni carbonat 15,8% (TT), làm bốc tới khô Nung cẩn thận, để nguội cân Nung lại 15 phút nhắc lại qui trình tới khối lượng khơng đổi 173 PHỤ LỤC 8.1 Giới hạn cho phép thể tích nồng độ, hàm lượng thuốc Lượng hoạt chất có chế phẩm bào chế biểu thị tiêu chí: Thể tích, nồng độ, hàm lượng thuốc… Do thực tế có sai số dụng cụ, trang thiết bị trình sản xuất mà dạng bào chế phép có khoảng chênh lệch lượng so với quy định ghi nhãn Đó giới hạn cho phép thể tích, nồng độ, hàm lượng thuốc… Giới hạn cho phép thể tích Trừ thuốc tiêm đơn liều thuốc có quy định đặc biệt, dạng dung dịch có giới hạn cho phép thể tích ghi bảng nay: Bảng: giới hạn cho phép thể tích Giới hạn cho phép (% Loại thuốc chênh lệch) Thể tích ghi nhãn Thuốc tiêm nhiều liều Tới 50ml + 10% thuốc tiêm truyền Trên 50ml +5% tĩnh mạch +10% Tới 20ml +8% Thuốc nước để uống Trên 20 – 50ml +6% rượu thuốc Trên 50ml – 150ml +4% Trên 150ml Siro cao thuốc (trừ cao động vật) Thuốc nhỏ mắt thuốc nhỏ mũi Thuốc dung Tới 100ml Trên 100ml – 250ml Trên 250ml +10% +8% +6% Mọi thể tích +10% Tất loại +10% Lấy đơn vị (ống, lọ…), riêng thuốc tiêm truyền tích 100ml lấy đơn vị Xác định thể tích đơn vị bơm tiêm chuẩn ống đong chuẩn sạch, khơ, có độ xác phù hợp Thể tích đơn vị phải nằm giới hạn cho phép Nếu có đơn vị khơng đạt phải kiểm tra lại lần thứ hai giống lần đầu Nếu lần thứ hai có đơn vị khơng đạt lơ thuốc khơng đạt yêu cầu Giới hạn cho phép nồng độ, hàm lượng thuốc Nếu khơng có quy định đặc biệt chuyên luận riêng, trừ vitamin chất khoáng thuốc đa thành phần, thành phẩm có giới hạn cho phép nồng độ, hàm lượng hoạt chất ghi bảng sau: Bảng: Giới hạn cho phép nồng độ, hàm lượng Loại thuốc Lượng ghi nhãn Giới hạn cho phép Dạng dung dịch ±5% Thuốc tiêm truyền Dạng bột ±10% Dung dịch, rượu thuốc Thuốc độc A,B ±5% Siro cao thuóc Thuốc thường ±10% Tới 50mg ±10% Thuốc viên (nén, nang) Trên 50mg đến 100mg ±7,5% 174 Hoàng, bột, cốm Thuốc mỡ, cao xoa Trên 100mg Tới 100mg Trên 100mg đến 1g Trên 1g đến 5g Trên 5g Tới 200mg Trên 200mg đến 1g Trên 1g đến 5g Trên 5g ±5% ±15% ±10% ±5% ±1% ±15% ±10% ±7,5% ±3% Cách thử: Nồng độ, hàm lượng hoạt chất chế phẩm thử tiêu chí “định lượng” ghi chuyên luật riêng Về lượng chất đem thử lấy từ số lượng đơn vị chế phẩm làm đồng theo quy định tính khối lượng trung bình phụ lục 8.3 “Độ đồng khối lượng”, cao thuốc có nồng độ hàm lượng tính theo khối lượng thể tích (kl/tt) tuân theo quy định phần “Giới hạn cho phép thể tích” 8.2 PHÉP THỬ ĐỘ ĐỒNG ĐỀ HÀM LƯỢNG Nếu khơng có quy định đặc biệt chuyện riêng thành phẩm tính theo đơn vị bào chế nhỏ viên, nang, ống, gói, lọ, đạn, trứng… có chứa nhiều hoạt chất, có hoạt chất có hàm lượng nhỏ 2mg 2% (kl/kl) so với khối lượng trung bình phải đáp ứng yêu cầu “Độ đồng đề hàm lượng” Riêng thuốc để pha tiêm truyền tĩnh mạch khối lượng nhỏ truyền tĩnh mạch khối lượng nhỏ 40mg phải đáp ứng yêu cầu “Độ đồng đề hàm lượng” Yêu cầu không áp dụng cho chế phẩm chứa từ hai liều dung trở lên, thuốc truyền tĩnh mạch không phân liều, chế phẩm chứa nhiều vitamin, nguyên tố vi lượng trường hợp phép miễn trừ Phương pháp thử “Độ đồng hàm lượng” dựa sở phương ghi mục “Độ đồng hàm lượng” chuyên luận riêng Trừ dẫn chuyên luận riêng, phép thử “Độ đồng hàm lượng” phải tiến hành 10 đơn vị riêng rẽ, lấy bất kỳ, kết đánh giá theo phương pháp sau: Phương pháp 1: Áp dụng cho viên nén, viên bao, viên nang cứng, viên nang mềm, thuốc bột, thuốc cốm, thuốc nước để uống, siro, thuốc đạm, thuốc trứng… Chế phẩm đem kiểm tra đạt yêu cầu phép thử đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngồi giới hạn 85-115% hàm lượng trung bình đơn vị trở lên nằm giới hạn 75 – 125% hàm lượng trung bình Phương pháp 2: Áp dụng cho thuốc tiêm, thuốc truyền tĩnh mạch, thuốc dạng bột, dạng viên nén dạng dung dịch đậm đặc để pha thuốc tiêm truyền tĩnh mạch Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử giá trị hàm lượng đơn vị giới hạn 85 – 115% hàm lượng trung bình Chế phẩm khơng đạt u cầu có đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngồi giới hạn có đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngồi giới hạn 75 – 25% hàm lượng trung bình Nếu đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngồi giới hạn 85 - 115% giới hạn 75 – 125% hàm lượng trung bình thử lại 20 đơn vị khác, lấy 175 ngẫu nhiên Chế phẩm đạt yêu cầu phép thử không đơn vị 30 đơn vị đem thử có giá trị hàm lượng nằm giới hạn 85 - 115% hàm lượng trung bình khơng có đơn vị có giá trị hàm lượng nằm ngồi giới hạn 75 - 125% hàm lượng trung bình 8.3 PHÉP THỬ ĐỘ ĐỒNG ĐỀU KHỐI LƯỢNG Độ đồng phân liều tính theo đơn vị bào chế nhỏ viên, nang, ống, gói lọ, hộp, đạn, trứng…được biểu thị tiêu chí “Độ đồng khối lượng” “Độ đồng hàm lượng” Những chế phẩm không nằm quy định phải thử độ đồng hàm lượng phải thử độ đồng khối lượng Bảng quy định độ đồng khối lượng Khối lượng trung bình % Chênh lệch so với Dạng bào chế (KLTB) KLTB Nhỏ 80mg 10 Viên nén Trên 80mg - 250mg 7,5 Viên bao phim Lớn 300mg Thuốc để pha tiêm truyền tĩnh mạch (đơn Lớn 40mg 10 liều) dạng bột, dung dịch đậm đặc Viên nén bao đường Tất loại 10 Viên hoàn Nhỏ 300mg Viên nang cứng 10 Lớn Viên nang mềm 7,5 300mg Thuốc đạn Thuốc trứng Tất loại Cao dán Riêng thuốc để pha thiêm truyền tĩnh mạch, khối lượng nhỏ 40mg khơng phải thử độ đồng khối lượng phải đáp ứng yêu cầu độ đồng hàm lượng 176 Dạng bào chế Thuốc bột Thuốc cốm Thuốc mỡ Cao xoa Cao động vật Bảng quy định biến thiên khối lượng: Khối lượng ghi nhãn % Chênh lệch so với KLN (KLN) Dưới 0,50g 10 Trên 0,5g - 150g Trên 6g Tất loại Dưới 10g 15 10g - 20g 10 Trên 20g - 50g Trên 50 Dưới 100g Trên 100 - 200g Trên 200g Phương pháp thử Phương pháp 1: (Áp dụng cho viên nén, viên bao, đạn, trứng, cao dán) Cân 20 đơn vị bất kỳ, tính khối lượng trung bình, cân riêng khối lượng đơn vị cho phép khơng q đơn vị có khối lượng lệch ngồi quy định bảng A, khơng có đơn vị lệch gấp lần Phương pháp 2: (Áp dụng cho viên nang cứng, nang mềm) Cân khối lượng nang, sau với viên cứng tháo rời hai nửa vỏ nang thuốc ra, dùng bong lau vỏ cân khối lượng vỏ; với viên nang mềm cắt mở nang, bóc thuốc dùng ether dung mơi hữu thích hợp để rửa vỏ nang, để khô tự nhiên tới khi hết mùi dung môi, cân khối lượng vỏ Khối lượng thuốc nang tính hiệu khối lượng nang thuốc vỏ nang Làm với 19 nang khác lấy Kết đánh giá dựa vào bảng A giống phương pháp Phương pháp 3: (Áp dụng cho thuốc tiêm truyền tĩnh mạch (thuốc đơn liều) dạng thuốc bột hay dung dịch đậm đặc) Loại bỏ hết nhãn, rửa làm khơ bên ngồi, loại bỏ hết nút có cân khối lượng thuốc vỏ; lấy hết thuốc ra, dùng lau sạch, cần rửa nước, sau rửa ethanol 96% sấy 100oC - 105oC giờ; vỏ đựng không chịu nhiệt độ làm khơ nhiệt độ thích hợp tới khối lượng khơng đổi, để nguội bình hút ẩm cân Hiệu số khối lượng lần cân khối lượng thuốc Làm với đơn vị khác lấy Tính khối lượng trung bình Cho phép khơng q đơn vị có khối lượng lệch ngồi bảng A, khơng lệch 20% Phương pháp 4: (Áp dụng cho thuốc bột, thuốc mỡ, thuốc cốm, cao động vật, cao xoa) Cân đơn vị số đơn vị đóng gói nhỏ lấy Tất đơn vị phải đạt quy định bảng B Nếu có đơn vị có khối lượng lệch ngồi quy định phải thử lại với đơn vị khác, lần thử lại có đơn vị khơng đạt lơ thuốc khơng đạt u cầu 177 Đối với chế phẩm đóng gói hộp lọ sau cân vỏ phải bỏ hết thuốc ra, dùng lau thuốc, cân vỏ tính theo lượng thuốc hộp lọ 8.4 PHÉP THỬ ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN VÀ VIÊN NANG Phép thử độ hòa tan viên nén viên nang phép thử xác định tốc độ hòa tan hoạt chất hai dạng thuốc rắn có phân liều viên nén viên nang Nếu dẫn khác sử dụng thiết bị kiểu giỏ quay mô tả phần sau để thử Tất phận thiết bị tiếp xúc với chế phẩm thử với môi trường hịa tan phải trơ mặt hóa học, không hấp thụ, không phản ứng gây trở ngại cho chế phẩm thử Những phận, chi tiết kim loại thiết bị tiếp xúc với chế phẩm mơi trường hịa tan phải làm loại thép khơng rỉ thích hợp phủ chất liệu thích hợp cho chúng không phản ứng hay gây trở ngại cho chế phẩm thử mơi trường hịa tan Khơng chi tiết thiết bị, kể nơi đặt thiết bị, làm tăng đáng kể rung động, lắc lư, dao động để cho chuyển động cịn hệ thống quay thiết bị dịng chảy mơi trường hịa tan gây Nên dùng thiết bị cho phép quan sát chế phẩm thử q trình thử Mơi trường hòa tan dẫn chuyên luận riêng Nếu dung dịch đệm cần phải điều chỉnh PH cho khơng sai khác q 0,05 đơn vị so với PH định chun luận Mơi trường hịa tan phải loại khí trước dùng Các kích thước dung sai thiết bị mơ tả hình 8.4-1 (a-d) 8.4-2 (a-c) Thiết bị kiểu giỏ quay (a) hình trụ c thủy tinh borosilicat chất liệu suốt thích hợp khác, có đáy hình bán cầu có dung tích danh định 1000ml (hình 8.4-1a) Miệng bình có miệng rộng đậy nắp có số lỗ nhỏ, có lỗ trùng vào tâm nắp (b) động với phận điều tốc có khả trì tốc độ quay giỏ phạm vi ±4% tốc độ định chuyên luận riêng Động gắn với phận khuấy bao gồm trục quay A giỏ hình ống trụ B (hình 8.4-1b) Trụ kim loại phải quay cách nhẹ nhàng, không bị lắc lư đáng kể quay Bộ phận giỏ gồm phần: Phần nắp có lỗ thoát nhỏ gắn với trục Nắp lắp nhíp đàn hồi, hay cách thích hợp để giữ chắn phần giỏ đồng trục với trục bình quay tháo phần dễ dàng cần cho chế phẩm thử vào giỏ Phần tháo lắp giỏ hình ống trụ làm vải rây kim loại, mép khâu hàn liền, có đường kính sợi rây 0,254mm có cạnh hình vng lỗ rây 0,381mm; giỏ hình ống trụ có vành kim loại bao quanh đáy đáy Giỏ mạ lớp vàng kim loại dày 2,5µm để làm việc môi trường acid Khoảng cách giỏ đến đáy bình ln giữ khoảng 23-27 mm trình thử (c) Một chậu cách thủy để trì mơi trường hịa tan nhiệt độ 36,5 o 37,5 C 178 Hình (a-d): Thiết bị thử độ hòa tan viên nén viên nang (kiểu giỏ quay kiểu cánh khuấy)(kích thước mm) Thiết bị kiểu cách khuấy Thiết bị giống kiểu thiết bị giỏ quay mô tả trên, khác giỏ thay cách khuấy D (hình 8.4-1c 8.4-1d) Cách khuấy lắp đặt cho qua tâm trục cạnh ngang với mặt đáy trục Trục cánh đặt vị trí cho khơng lệch q 2mm so với trục bình cạnh đáy cánh khuấy cách mặt đáy bình từ 23 - 27mm Thiết bị vận hành cho cánh khuấy quay trịn cách nhẹ nhàng khơng có rung động rõ rệt Thiết bị kiểu dòng chảy Một bình chứa mơi trường hịa tan (hình 8.4-2a) Một bơm đẩy mơi trường hịa tan lên qua buồng dịng chảy (hình 8.4-2a) Một buồng dịng chảy làm vật liệu suốt lắp thẳng đứng có kèm theo hệ thống lọc để ngăn tiểu phân khơng hịa tan (hình 8.4-2b 8.4-2c) Một chậu cách thủy để trì mơi trường hịa tan 36,5-37,5oC Phương pháp thử Cho thể tích quy định mơi trường hịa tan đuổi khí vào bình Làm ấm mơi trường hịa tan đến nhiệt độ khoảng 36,5-37,5oC Nếu khơng có dẫn khác dùng viên nén hay viên nang cho lần thử Khi sử dụng thiết bị kiểu giỏ quay, trước tiên cho viên nén hay viên nang vào giỏ khô Hạ thấp giỏ vào vị trí cho giỏ quay Trong trường hợp dùng thiết bị kiểu cánh khuấy, cho viên nén hay viên nang chìm xuống đáy bình trước cho quay cánh khuấy Có thể dùng dây xoắn kim loại hay thủy tinh để giữ cho viên thuốc nằm ngang đáy bình Cần ý loại trừ bọt khơng khí khỏi bề mặt viên Sau đó, cho thiết bị vận hành tốc độ quay dẫn chuyên luận riêng Nếu dùng thiết bị kiểu dòng chảy, cho vào buồng dòng chảy bi thủy tinh có đường kính khoảng 0,9 -1,1mm, có hạt đường kính 4,55,5mm đặt đáy bình nón, cho viên thuốc để thử vào đặt lên lớp bi thủy tinh, giữ viên thuốc giá đỡ mô tả hình vẽ Lắp nối đầu lọc cố định phận với cặp thích hợp Làm ấm mơi trường hịa tan nhiệt độ khoảng từ 36,5 - 37,5OC bơm quay đáy buồng để có dịng chảy liên tục tốc độ quy định (± 5%) Tùy theo dẫn chuyên luận 179 riêng mà lấy mẫu để thử phút thứ 45, sau khoảng thời gian quy định, lấy mẫu liên tục Hình (a-c): Thiết bị thử độ hịa tan viên nén viên nang (kiểu buống chảy) kích thước mm Điểm hút mẫu khoảng bề mặt môi trường hòa tan vào mặt giỏ Hay cạnh cánh khuấy; điểm phải cách thành bình 10mm Trong trường hợp dùng thiết bị kiểu dịng chảy lấy mẫu dịng chảy sau khỏi buồng Ngoại trừ trường hợp phân tích mẫu liên tục với thiết bị kiểu giỏ quay hay thiết bị kiểu cánh khuấy, mẫu lấy sau phân tích lại trở bình hịa tan, trường hợp lấy mẫu phân tích lần, trường hợp khác lại phải thêm thể tích mơi trường hịa tan thể tích mẫu thử 180 lấy để phân tích dùng phép tính hiệu chỉnh Lọc mẫu lấy phân tích 36,5 - 37,5oC xác định lượng hoạt chất chứa mẫu phương pháp dẫn chuyên luận riêng Cần dùng màng lọc trơ, không hấp thụ hoạt chất mẫu, khơng chứa chất bị mơi trường hịa tan chiết gây trở ngại cho phương pháp phân tích phải có cỡ lỗ xốp thích hợp Làm lại tồn thí nghiệm lần Trong trường hợp thí nghiệm dùng viên để thử theo định, viên thử lượng hoạt chất vào dung dịch khơng 70% lượng hoạt chất quy định, trừ có dẫn khác chun luận Nếu có viên khơng đáp ứng yêu cầu phải thử lại với viên khác, lần tất viên phải đạt yêu cầu Khi số viên định thử lần hay hay nhiều tồn số lần phải thử lần lần thử, lượng hoạt chất vào dung dịch tính cho viên khơng 70% lượng hoạt chất quy định, trừ có dẫn khác chuyên luận Trường hợp không phép thử lại có viên khơng đạt u cầu Nếu vỏ viên nang gây trở ngại cho kỹ thuật phân tích, lấy viên nang, loại bỏ tồn lượng thuốc nang, hòa tan vỏ nang rỗng thể tích mơi trường hịa tan dẫn chuyên luận riêng tính hiệu chỉnh Hệ số hiệu chỉnh không lớn 25% hàm lượng ghi nhãn 8.5 PHÉP THỬ ĐỘ RÃ CỦA THUỐC ĐẠN VÀ THUỐC TRỨNG Phép thử độ rã thuốc đạn thuốc trứng phép thử xác định xem thuốc có rã mềm đặt môi trường lỏng khoảng thời gian điều kiện thử quy định Thiết bị a) Một ống suốt thủy tinh hay chất dẻo có thành dày thích hợp, có đường kính 52mm chiều cao 60mm (hình 8.5-1) b) Một phận kim loại gồm đĩa làm thép khơng gỉ, đĩa có 39 lỗ trịn có đường kính 4mm phân bố hình vẽ Các đĩa thép có đường kính gần tương tự đường kính ống Hai đĩa thép bố trí cách khoảng 30mm Bộ phận kim loại treo vào ống thủy tinh móc cách Để thử độ rã viên nén đặt âm đạo dùng dụng cụ phận kim loại khơng treo mà lại đỡ móc ngược mô tả 8.5-2 cách thử Thuốc đạn: Nếu dẫn khác làm sau: Đặt viên lên đĩa phận kim loại lắp đặt phận vào ống Đưa thiết bị có viên thuốc thử vào chậu chứa 4l nước ấm 36 - 37oC gắn vào máy khuấy chậm; giữ thiết bị vị trí thẳng đứng chìm mặt nước 90mm phận thích hợp Cứ sau 10’ lại đảo ngược thiết bị thử lần mà giữ chìm nước Thử lại với viên khác Thuốc coi rã khi: a) Hịa tan hồn tồn; b) Phân tán thành tiểu phân tập trung mặt nước (các chất mỡ), chìm xuống đáy (bột khơng tan) hay hịa tan nước (thành phần hịa tan được), phân tán theo hay - cách nêu trên; c) Trở nên mềm kèm theo biến dạng mà không thiết phải bị phân tán hoàn toàn thành tiểu phân, trường hợp khối viên khơng có nhân rắn chịu sức ép đũa thủy tinh Thuốc đạn có tá dược thân mỡ phải rã thời gian khơng q 30’, cịn thuốc đạn tan nước thời gian 60’, trừ có quy định khác 181 Viên nang đặt trực tràng: thử giống mục “thuốc đạn” Viên thuốc coi rã vỏ nang gelatin vỡ giải phóng hoạt chất chứa bên Thời gian rã không 30’ Thuốc trứng: tiến hành thử mục “thuốc đạn” đánh mục “viên nang đặt trực tràng” Thời gian tan rã không 30’ Viên nén đặt âm đạo: Đặt thiết bị thử vào bình có đường kính phù hợp chứa nước ấm 36 - 37oC Thêm dần nước ấm đến mặt lỗ đĩa kim loại vừa phủ lớp nước Đặt viên thuốc thử lên đĩa kim loại đậy dụng cụ kính để giữ độ ẩm bên lập lại phép thử với viên khác Viên thuốc coi rã khi: a) Khơng cịn cắn đĩa kim loại, b) Nếu cắn đĩa kim loại khối mềm hay rỗng xốp, khơng có nhân rắn tới mức chịu sức ép đũa thủy tinh Thời gian rã khơng q 30’ trừ có quy định khác Máy thử độ rã thuốc đạn thuốc trứng (kích thước mm) 8.6 PHÉP THỬ ĐỘ RÃ CỦA VIÊN NÉN VÀ VIÊN NANG Phép thử xác định viên nén hay viên nang có rã hay khơng khoảng thời gian quy định đặt môi trường lỏng điều kiện thực nghiệm quy định Mẫu thử coi đặt yêu cầu độ rã khơng cịn cặn , trừ mảnh vỏ bao khơng tan viên nén viên nang cịn lại mặt lưới thiết bị thử dính vào bề mặt đáy đĩa đậy Nếu có cặn cịn lại khối mềm khơng có nhân khơ rắng sờ thấy 182 Thiết bị a) Mỗi giá đỡ ống thử thích hợp, đỡ ống thủy tinh hình trụ có chiều dài 75,0 80,0mm, đường kính 21,5mm chiều dày thành ống khoảng 2mm (hình 8.6) b) Một đĩa hình trụ đậy lên mặt ống, có đường kính từ 20,55 - 20,85mm chiều dày 9,35 - 9,65mm, làm chất dẻo suốt trọng 1,18 - 1,20 Đĩa có lỗ hổng, đường kính lỗ 20mm lỗ lỗ lại đặt cách vòng trịn có bán kính 6mm tính từ tâm đĩa Có rãnh cách cắt bên cạnh đĩa cho mặt đĩa, rãnh có chiều rộng 9,5mm chiều sâu 2,55mm, mặt đĩa, rãnh hình vng có cạnh 1,6mm c) Các ống giữ vị trí thẳng đứng lỗ trống nhựa cứng suốt có đường kính 90mm chiều dày 60mm Các lỗ cách cách tâm Mặt nhựa phía gắn lưới đan sợi thép không gỉ có đường kính 0,635mm kích thước mắt lưới 2,00mm d) Hai nhựa cố định cách 77,5mm kim loại chốt thẳng đứng ngoại biên kim loại gắn chặt vào tâm nhựa phía trên, cho giá đỡ ống thử lắp ráp với phận có khả vận hành thiết bị chuyển động lên xuống khoảng từ 50-60mm với tần số cố định 28-32 lần phút e) Giá đỡ ống thử nhúng chìm bình thích hợp, thường cốc thủy tinh có dung tích 1000ml chứa chất lỏng quy định Thể tích chất lỏng phải đủ để cho giá ống thử vị trí cao lưới kim loại phải bề mặt chất lỏng phía 15mm giá ống thử vị trí thấp lưới kim loại phải cách đáy cốc thủy tinh 25mm miệng ống thủy tinh phải cịn phía bề mặt chất lỏng f) Một thiết bị phù hợp để trì nhiệt độ chất lỏng từ 36-38OC (37oC ± 1oC) Giá đỡ ống thử thay đổi quy cách kỹ thuật ống thủy tinh lỗ mắt lưới phải đảm bảo quy định Phương pháp thử 183 Trừ có dẫn khác chuyên luận riêng, cho vào ống viên nén viên nang đậy đĩa chất dẻo vào ống Nhúng thiết bị vào cốc có chứa chất lỏng vận hành thiết bị theo thời gian quy định Lấy giá đỡ ống thử khỏi cốc chất lỏng Mẫu thử đạt yêu cầu viên rã hết 8.7 PHÉP THỬ ĐỘ RÃ CỦA VIÊN BAO TAN TRONG RUỘT Thiết bị Mô tả phép thử độ rã viên nén viên nang Phương pháp thử Cho vào ống viên thuốc cần thử không dùng đĩa chất dẻo đặt lên trên, nhúng thiết bị vào cốc chứa dung dịch acid hydroclorid 0,1N (CĐ) cho vận hành thiết bị 120’ trừ có dẫn riêng chuyên luận Lấy thiết bị khỏi chất lỏng quan sát, khơng có viên có dấu hiệu bị nứt làm cho hoạt chất bị hòa tan bị rã, trừ mảnh vỏ lớp bao Thay chất lỏng cốc dung dịch đệm phosphat PH 6,8, cho đĩa chất dẻo, vào ống vận hành thiết bị 60’ Lấy thiết bị khỏi chất lỏng quan sát Mẫu thử đạt yêu cầu tất viên rã hết 8.8 RỬA DỤNG CỤ THỦY TINH Độ dụng cụ thủy tinh đem dùng có ảnh hưởng lớn đến kết phép thử phép định lượng Các dụng cụ thủy tinh cốc vại có mỏ, buret, pipet, bình nón, bình cầu… Đều phải thật 184 ... dung mơi Rất tan: - nt 1-1 0ml -ntTan: -nt> 1 0-3 0ml -nt13 Hơi tan: -nt> 3 0-1 00ml -ntKhó tan: -nt> 10 0-1 000ml -ntRất khó tan: -nt> 1000 - 10.000ml -ntThực tế không tan: -nt> 10.000ml -nt0 Về nhiệt độ:... 2200 4,2 - 4,6 2260 - 2100 4,4 - 4,8 1750 - 1700 5,7 - 5,9 1740 - 1670 5,7 - 6,0 1740 - 1660 5,7 - 6,0 1720 - 1640 5,8 - 6,1 1670 - 1610 6,0 - 6,2 Thơm 1300 - 1180 7,7 - 8,5 Mạch thẳng 1160 - 1060... trung bình thí nghiệm Mẫu lưu Mẫu gửi Mẫu lưu sở (hoặc l? ?y) kiểm nghiệm tra Mẫu lưu phận kiểm nghiệm Mẫu để làm kiểm nghiệm Hình 1.1 Sơ đồ quy trình l? ?y mẫu, lưu mẫu - Từ lơ sản xuất l? ?y đơn