Mục tiêu của giáo trình là giúp các bạn có thể trình bày được các nhóm thuốc chính dùng trong điều trị về các nội dung: nguồn gốc, phân loại, cấu trúc hóa học, phương pháp và cách điều chế, tính chất lý hóa chung, phương pháp định tính, định lượng và tác dụng sinh học chung của nhóm thuốc.
GIỚI THIỆU HỌC PHẦN HÓA DƯỢC Đối tượng: Cao đẳng Dược hệ quy Số tín chỉ: Số tiết: + Lý thuyết: + Thực hành: + Tự học: Thời điểm thực hiện: Điều kiện tiên quyết: 4(3/1) 75 tiết 45 tiết 30 tiết 105 Học kỳ Hóa học, hóa hữu MỤC TIÊU HỌC PHẦN Trình bày nhóm thuốc dùng điều trị nội dung: nguồn gốc, phân loại, cấu trúc hóa học, phương pháp cách điều chế, tính chất lý hóa chung, phương pháp định tính, định lượng tác dụng sinh học chung nhóm thuốc Trình bày số hóa dược điển hình nhóm thuốc nội dung: cấu trúc hóa học, tên khoa học, kỹ thuật điều chế, tính chất lý- hóa học ứng dụng tính chất pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản, định điều trị Hình thành sinh viên số kỹ bản: kỹ phân tích cơng thức hóa dược ứng dụng tính chất hóa học kiểm nghiệm hóa dược sử dụng hóa dược Rèn luyện kỹ tiến hành thí nghiệm mơn học Rèn luyện thái độ thận trọng phân tích cơng thức để có hiểu biết tác dụng ứng dụng sử dụng thuốc kiểm nghiệm thuốc Rèn luyện thái độ thận trọng, tỷ mỷ, xác thực hành kiểm nghiệm điều chế hóa dược NỘI DUNG HỌC PHẦN STT Nội dung Thuốc an thần, gây ngủ thuốc chống động kinh Thuốc giảm đau thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm Thuốc điều trị ho hen thuốc long đờm Thuốc tác dụng thần kinh giao cảm phó giao cảm Thuốc tim mạch Trang 19 45 50 70 Vitamin số chất dinh dưỡng Histamin thuốc kháng Histamin Thuốc ảnh hưởng chức dày, ruột Hormon chất tương tự 94 128 138 156 10 11 12 13 14 Thuốc kháng sinh thuốc kháng khuẩn Thuốc điều trị nấm bệnh ký sinh trùng Thuốc lợi tiểu Thuốc kháng Virus Thử giới hạn tạp chất Kiểm nghiệm Natri clorid 181 227 246 257 15 Kiểm nghiệm Paracetamol 16 Tổng hợp Aspirin Kiểm nghiệm Aspirin Kiểm nghiệm Phenobarbital Kiểm nghiệm Vitamin C Kiểm nghiệm Glucose Kiểm nghiệm Cloramphenicol 17 18 19 20 Tổng 309 ĐÁNH GIÁ - Hình thức thi: Tự luận - Thang điểm: 10 - Cách tính điểm: + Điểm chuyên cần: 10% + Điểm KT thường xuyên: kiểm tra lý thuyết + thực hành trọng số 20% + Điểm thi kết thúc học phần: thi tự luận trọng số 70% - Cơng thức tính: Điểm học phần = ( Điểm CC x10%) + ( Điểm TX x 20%) + ( Điểm thi HP x 70%) Bài THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ VÀ THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH MỤC TIÊU Trình bày cách phân loại thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc Tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung barbiturat dẫn chất benzodiazepin Trình bày phân loại thuốc chống động kinh theo cấu tạo hóa học (cho ví dụ) tác dụng thuốc chữa động kinh Trình bày cơng thức, tính chất, định tính, định lượng, cơng dụng thuốc: Phenobarbital, nitrazepm, diazepam, primidon, phenytoin, carbamazepin, ethosuximid Phân tích cơng thức Phenobarbital cho biết phương pháp định lượng cách giải ngộ độc bị ngộ độc thuốc NỘI DUNG I THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ Thuốc an thần, gây ngủ thuốc dùng khắc phục chứng ngủ, bồn chồn, lo lắng, căng thẳng tạm thời mạn tính rối loạn thần kinh trung ương Theo cấu trúc, thuốc an thần, gây ngủ chia thành nhóm: - Dẫn chất acid barbituric (các barbirurat) - Dẫn chất benzodiazepin - Thuốc cấu trúc khác DẪN CHẤT ACID BARBITURIC Cấu trúc Là diureid đóng vòng acid malonic urê, theo phản ứng (1): O HO NH2 O H + C NH2 O H HO O Urê Acid malonic -2H2O NH O H HN H O Acid barbituric (malonylurê) Malonylurê có H vị trí 1, đứng xen kẽ nhóm carbonyl nên linh động, thay ion kim loại Men+, tạo muối Vì mang đầy đủ tính chất acid nên malonylurê gọi acid barbituric Acid barbituric có tác dụng sinh học không đáng kể, dẫn chất vị trí (và vị trí 1) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương Một cấu trúc tương tự acid thiobarbituric, tạo thành theo phản ứng (1), thay urê thiourê (O urê thay S) Các dẫn chất vị trí acid thiobarbituric có tác dụng ức chế thần kinh trung ương sâu hơn, sử dụng làm thuốc mê đường tiêm Công thức chung: HN O R1 O R2 N R3 O Bảng 1.1 Các dẫn chất acid barbituric Tên thuốc R1 R2 Barbital C H C H -H Công dụng An thần, ngủ Pentobarbital C H CH CH3 C3H7 -H An thần, ngủ Talbutal CH2 CH CH CH CH3 C2 H5 -H An thần, ngủ Butabarbital C H CH CH3 C2 H5 -H An thần, ngủ Phenobarbital C H C H -H Mephobarbital C H C H -CH3 Metharbital C H C H -CH3 Secobarbital CH2 CH CH CH CH3 C3H7 -H Amobarbital C H CH2CH2 CH CH3 2 -H Butobarbital C H C H -H Gây ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân An thần, ngủ Giãn vân Gây ngủ Giãn vân An thần, ngủ Giảm đau R3 Dạng dược dụng: Trong y học dùng hai dạng: acid (vị trí cịn H) muối mononatri (vị trí thay H Na) Muối mononatri tan nước, dùng pha tiêm O HN HN R1 O R1 O R2 N O R2 N O O H Na Dạng acid Dạng muối mononatri Tính chất hóa học chung Khi đun nóng dung dịch kiềm đặc, vòng ureid bị thuỷ phân, giải phóng thành phần urê malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH3 nước: HN O R1 O R2 HN NaO + H2O to CO (NH2)2 R1 + R2 NaOH NaO O CO NH2 2 O H2 O 2NH3 CO2 O Urê Dạng acid tan NaOH dung dịch kiềm khác tạo muối tan: Muối dinatri cho kết tủa màu với ion kim loại màu Me n+ cho màu khác nhau, ví dụ với Ag+ cho tủa màu trắng; với Co ++ cho kết tủa màu xanh tím… Phản ứng với cobalt phản ứng đặc trưng barbiturate thiobarbiturat Các phương pháp định lượng: Tất chế phẩm dạng acid dạng muối mononatri H linh động nên định lượng pphương pháp acid - base, với kỹ thuật: Áp dụng cho dạng acid: Bằng kỹ thuật (a) (b) đây: (a) - Dung mơi có tính base dimethylformamid (DMF): Trong dung môi này, phân tử acid yếu phân ly gần 100%, trở thành acid mạnh, cho phép định lượng NaOH 0,1M pha ethanol - phản ứng (b) Trong dung mơi pyridin có tham gia AgNO3 thừa Chuẩn độ NaOH 0,1M ethanol, thị thymolphtalein: NaOH + NaNO3 + H2O + N+ N H Đương lượng barbiturat N = M/2 (vì có H linh động) Áp dụng cho dạng muối mononatri: Dùng kỹ thuật (b) dạng acid Đương lượng chất định lượng N = M, cịn H linh động Tác dụng - An thần, gây ngủ: Barbital, pentobarbital, talbutal, butobarbital, butabarbital - An thần, gây ngủ kèm giãn vân: Phenobarbutal, mephobarbital, secobarbital, amobarbital Độc tính Ngộ độc barbiturat xảy dùng liều điều trị, với triệu chứng: ngủ li bì bất thường, suy giảm hơ hấp tuần hồn Trường hợp ngộ độc nặng khơng cấp cứu kịp thời tử vong liệt hô hấp Việc cấp cứu bao gồm: cách đưa thuốc khỏi đường tiêu hóa, đưa người bị nạn tới sở cấp cứu để có điều kiện dùng thuốc giải độc khắc phục suy hô hấp, tuần hồn Nói chung cấp cứu kịp thời kỹ thuật, tử vong ngộ độc Barbiturat không xảy DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 - benzodiazepin Các phép thử định tính: - Một số chất có phản ứng tạo màu, huỳnh quang đặc trưng: ví dụ: diazepam dùng cho huỳnh quang màu xanh lục hòa tan vào H2SO4 đậm đặc; bromazepam/methanol tác dụng với phèn sắt amoni cho màu tím… - Phản ứng nhóm thế: - NO2, phenyl… - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn - Dẫn chất benodiazepin hấp thu UV, ví dụ nitrazepam: max 280nm; flurazepam: max 240 284nm… Bảng 1.2 Cấu trúc khung thuốc tương ứng Cấu trúc khung Tên chất R1 R2 2H-1,4-benzodiazepin - – on Diazepam (AT) -CH3 -Cl R1 Prazepam (AT) -H -Cl N O Halazepam (AT) -Et -Cl -(CH2)2N(C2H5)2 Flurazepam (N) -Cl N R2 X Nitrazepam (N) -H -NO2 Clonazepam (ĐK) -H -NO2 2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - on 3-hydroxy Lorazepam (AT) -H -Cl R1 Oxazepam (AT) -H -Cl N O Temazepam (N) -CH3 -Cl OH N R2 X 4H-1,2,4 triazolo [3,4-] [1,4]-benzodiazepin Alprazolam (AT) Triazolam (N) Estazolam (N) 1H-1,4-benzodiazepin - - acarboxylic Clorazepat Kali (AT) H O N COOH R2 N X 3H-1,4 - benzodiazepin - – oxid X -H -H -H -F -H -Cl -Cl -H -H -CH3 -CH3 -H -Cl -Cl -Cl -H -Cl -H -H -Cl -H Clodiazepoxid (AT) -NHCH3 -Cl -H R1 N N R2 O X 2H-1,4 - benzodiazepin - – thion Quazepam (N) CH2CF3 S N Cl N F Ghi chú: N = thuốc ngủ AT = thuốc an thần ĐK = thuốc chữa động kinh Et = C2H5; Me = - CH3 Nhóm vị trí thường - phenyl; R2 = -Cl, -Br, -NO2 Phương pháp định lượng - Phương pháp acid - base dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HClO4 0,1M, thị đo điện - Quang phổ UV: Thường áp dụng cho dạng bào chế Tác dụng: An thần, gây ngủ, số chất có kèm tác dụng giãn Các tác dụng thể không đầy đủ chất mối liên quan rõ rệt cấu trúc khung tác dụng Các chất có tác dụng giãn dùng chống co nguyên nhân Tác dụng không mong muốn Gây trầm cảm, giảm thị lực, đau đầu, hạ huyết áp, suy giảm hô hấp Quản lý: Tất thuốc dẫn chất benzodiazepin thuốc hướng thần THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ CẤU TRÚC KHÁC Bảng 1.3 Một số thuốc an thần, gây ngủ cấu trúc khác Tên thuốc Tác dụng Liều dùng (người lớn) Cloralhydrat An thần - Gây ngủ - Uống 0,25 - 1,0g Ethchlovynol Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-0,75g Ethinamat Gây ngủ ngắn hạn - Uống 0,5-1,0g Glutethimid Gây ngủ - Uống 0,25 - 0,5g Methyprylon Gây ngủ, tạo giấc ngủ 5-8 - Uống 0,2-0,4g Zolpidem Gây ngủ ngắn hạn - Uống 20mg Hydroxyzin Meprobamat An thần Buspiron hydroclorid An thần - Uống 25mg/lần - Uống 0,4g/lần; không 2,4g/24 - Uống 5mg/lần lần/24 CÁC THUỐC CỤ THỂ PHENOBARBITAL Tên khác: Phenobarbitone; Phenemalum Công thức: HN O C2H5 O HN O C12H12N2O3 ptl: 232,24 Tên khoa học: 5-ethyl - 5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin - 2,4,6-trion Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi, vị đắng; bền khơng khí; nóng chảy khoảng 1760C Khó tan nước; tan ethanol số dung môi hữu cơ; tan dung dịch NaOH dung dịch kiềm khác (tạo muối) Định tính: Ngồi phản ứng chung, phản ứng riêng nhóm phenyl: - Nitro hóa HNO3 cho dẫn chất nitro màu vàng - Phản ứng với hỗn hợp formol + H2SO4 đặc, cho màu đỏ Định lượng: Bằng phương pháp chung barbiturat Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn vân, dùng từ năm 1910 để chống co giật trường hợp: uốn ván, động kinh, ngộ độc, sốt cao trẻ em… đến giá trị Dùng chống căng thẳng thần kinh, lo lắng Dạng muối mononatri dùng làm thuốc tiền mê Chỉ định: An thần , gây ngủ, chống động kinh Dạng thuốc: - Thuốc uống: Viên nén - Thuốc tiêm: Ống dung dịch thuốc tiêm NITRAZEPAM Tên khác: Alodorm; Nitrazepol Công thức: H NO O N 12 54 N C15H11N3O3 ptl: 281, 26 Tên khoa học: 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on Điều chế: NH-CO NH2 Br O + O2 N C - CH2Br O - HBr O2 N CH2 C Br O C (II) (I) NH-CO NH3 -HBr O2 N OH C H CH2 N Nitrazepam (III) Cho 2-amino 5-nitro benzophenon (I) phản ứng với bromoacetylbromid tạo 2bromoacetamido - 5-nitrobenzophenon (II); tiếp tục cho (II) phản ứng với NH3 cho 2amioacetamido -5-nitro benzophenon (III); loại nước (III) HCl, methanol, tạo nitrazepam Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; nóng chảy 226-2300C Thực tế không tan nước; tan ethanol nhiều dung mơi hữu Định tính: - Dung dịch nitrazepam methanol, thêm NaOH: màu vàng đậm lên - Hấp thụ UV cho cực đại 280nm, với trị số E (1%, 1cm) = 890-950 (dung dịch H2SO4/methanol) - Sau thuỷ phân đun sôi HCl, nhóm amin thơm bậc I giải phóng cho phản ứng tạo phẩm màu nitrơ đặc trưng - Sắc ký lớp mỏng, so với nitrazepam chuẩn Định lượng: Bằng phương pháp nói phần chung 10 ... (N) 1H-1,4-benzodiazepin - - acarboxylic Clorazepat Kali (AT) H O N COOH R2 N X 3H-1,4 - benzodiazepin - – oxid X -H -H -H -F -H -Cl -Cl -H -H -CH3 -CH3 -H -Cl -Cl -Cl -H -Cl -H -H -Cl -H Clodiazepoxid... Biệt dược: Mysoline, Primadon Công thức: O HN H C H5 C H5 H HN O C12H14N2O2 ptl: 218, 25 Tên khoa học: 5-ethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-4,6 (1H, 5H)-pyrimidindion Hoặc: 5-phenyl-5-ethyl hexahydropyrimidin-4,6-dion... piperidin Fentanyl: CH3 CH CO N N CH CH N (1-phenethyl-4-piperidyl)-propionanilid 26 Sufentanil: S N Propanamid-N [4(methoxymethyl) (2-thyenyl) ethyl]4-piperidinyl N-phenyl 1.1.3 Methadon