Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT MỤC TIÊU HỌC TẬP: Giải thích chế tác dụng, tác dụng insulin Giải thích chế tác dụng, tác dụng nhóm sulfunylurea Giải thích chế tác dụng, tác dụng nhóm nhóm biguanid Giải thích chế tác dụng nhóm tác động hệ incretin NỘI DUNG 1.Đại cương Theo tổ chức y tế giới: “Đái tháo đường bệnh mạn tính gây thiếu sản xuất insulin tụy tác dụng insulin không hiệu nguyên nhân mắc phải và/hoặc di truyền với hậu tăng glucose máu Tăng glucose máu gây tổn thương nhiều hệ thống thể, đặc biệt mạch máu thần kinh” Theo Hội đái tháo đường Mỹ (ADA): “Đái tháo đường nhóm bệnh lý chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose huyết khiếm khuyết tiết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin, hai Tăng glucose máu mạn tính đái tháo đường gây tổn thương, rối loạn chức hay suy nhiều quan, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu” Phân loại thuốc hạ đường huyết: *Dựa theo đường dùng - Insulin - Thuốc hạ glucose máu đường uống *Dựa theo chế tác dụng - Insuin - Thuốc kích thích tuyến tụy tiết insulin: nhóm sulfonylurea, nhóm glinides - Tăng nhạy cảm tế bào với insulin: nhóm biguanid - Ức chế hấp thu glucose ruột: alpha- glucosidase inhibitor Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý - Tác dụng hệ incretin: nhóm thuốc đồng vận GLP-1 (exanetide), nhóm ức chế DPP-4 (sitagliptin, saxagliptin,…) 2.Insulin Insulin hormon polypeptid tế bào beta đảo Langerhans tuyến tụy tiết Insulin chiết từ tuyến tụy bò, lợn, bán tổng hợp hay tái tổ hợp gen.Tuy nhiên, insulin có nguồn gốc từ tụy bò lợn hay gặp phản ứng dị ứng khác biệt insulin người động vật Do vậy, ngày insulin thường sản xuất phương pháp tái tổ hợp di truyền 2.1.Tác dụng chế tác dụng Insulin làm ổn định nồng độ đường huyết sau insulin gắn với thụ thể đặc hiệu bề mặt tế bào mô nhạy cảm với insulin đặc biệt tế bào gan, tế bào vân tế bào mô mỡ Tất tế bào người động vật chứa receptor đặc hiệu cho insulin Receptor insulin glycoprotein gồm: chuỗi α nằm mặt tế bào hai chuỗi β nằm mặt tế bào Bốn chuỗi gắn đối xứng cầu disulfid Thông qua receptor này, insulin gắn vào chuỗi α gây kích thích tyrosinkinase chuỗi β làm hoạt hóa hệ thống vận chuyển glucose màng tế bào (glucose transporters = GLUT), làm cho glucose vào tế bào cách dễ dàng, đặc biệt tế bào cơ, gan tế bào mỡ Tác dụng làm hạ glucose máu insulin xuất nhanh vòng vài phút sau tiêm tĩnh mạch bị tác dụng insulinase *Tác dụng insulin gan - Ức chế hủy glycogen (ức chế phosphorylase) - Ức chế chuyển acid béo acid amin thành keto acid - Ức chế chuyển acid amin thành glucose - Thúc đẩy dự trữ glucose dạng glycogen (gây cảm ứng glucokinase glycogen synthetase) - Làm tăng tổng hợp triglycerid VLDL Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý *Tác dụng insulin vân - Làm tăng tổng hợp protein, tăng nhập acid amin vào tế bào - Làm tăng tổng hợp glycogen, tăng nhập glucose vào tế bào *Tác dụng insulin mô mỡ - Làm tăng dự trữ triglycerid làm giảm acid béo tự tuần hoàn theo chế: Gây cảm ứng lipoproteinlipase tuần hoàn nên làm tăng thuỷ phân triglycerid từ lipoprotein tuần hồn Este hóa acid béo từ thuỷ phân lipoprotein Ức chế trực tiếp lipase tế bào nên làm giảm lipolyse triglycerid dự trữ 2.2.Dược động học - Insulin đường uống: bị thủy phân qua đường tiêu hóa - Tiêm: hấp thu qua đường tiêm bắp nhanh tiêm da, trường hợp cấp cứu tiêm tĩnh mạch - Chuyển hóa gan phản ứng thủy phân dây nối peptid cắt cầu disulfide làm hoạt tính - Thời gian bán thải ngắn nên thường bào chế dạng phối hợp kẽm protamin để trì tác dụng kéo dài - Thải trừ qua nước tiểu 2.3.Tác dụng không mong muốn - Hạ đường huyết - Hạ kali huyết - Giữ muối, phù; tăng cân - Loạn dưỡng mô mỡ da nơi tiêm - Dị ứng chỗ tiêm/ Mẩn ngứa 3.Nhóm kích thích tuyến tụy tiết insulin 3.1.Nhóm sulfunylure Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý Từ năm 1942, Janbon cộng phát tác dụng hạ glucose huyết số sulfonamid súc vật thí nghiệm bệnh nhân điều trị thương hàn Nhờ phát carbutamid, sulfonamid tổng hợp có tác dụng hạ glucose huyết, sử dụng lâm sàng Nhưng có tác dụng ức chế tuỷ xương, thuốc bị lãng quên Song nhu cầu điều trị bệnh đái tháo đường ngày cao, khoảng 20 thuốc tổng hợp dựa vào cường độ tác dụng dược động học thuốc xếp thành hai hệ I II * Các thuốc hệ (Tolbutamid, Chlopropamid, Diabetol… – 250/500mg): khơng sử dụng có trọng lượng phân tử cao, dễ gây độc với thận * Các thuốc hệ (Gliclazide, Glimepỉride, Glyburide,…) có tác dụng mạnh hệ - Gliclazide (diamicron) - Glimepiride (amaryl) - Glyburide (glibenclamid, micronase, diabeta) 3.1.1.Tác dụng chế tác dụng Dựa vào nghiên cứu thực nghiệm tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập nuôi cấy tế bào α, Pfeifer cộng (1981) chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu dẫn xuất sulfonylure tác dụng receptor bề mặt K+ATPase tế bào β đảo Langerhans làm chẹn kênh K+ nhạy cảm với ATP, gây giảm K+ vào tế bào tạo khử cực màng dẫn đến mở kênh calci làm tăng lượng calci từ ngoại bào vào tế bào, kích thích giải phóng insulin Một số nghiên cứu gần chứng minh thuốc làm tăng số lượng tăng tính nhậy cảm receptor insulin tế bào mỡ làm tăng tác dụng insulin Theo Krall (1985), dẫn xuất sulfonylure có tác dụng kích thích giải phóng somatostatin, somatostatin ức chế giải phóng glucagon, gây hạ glucose máu Ngồi ra, người ta cịn thấy thuốc có tác dụng ức chế insulinase, ức chế Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý kết hợp insulin với kháng thể kháng insulin kết gắn với protein huyết tương 3.1.2.Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Nồng độ tối đa máu đạt đượng sau uống thuốc 2- giờ, gắn mạnh vào protein huyết tương 9299% chủ yếu albumin Gắn mạnh glibenclamid, gắn clopropamid Thuốc chuyển hóa chủ yếu gan Thận đường thải trừ chủ yếu Riêng glibenclamid thải chủ yếu qua gan, vì định cho bệnh nhân đái tháo đường có chức suy thận yếu 3.1.3.Tác dụng khơng mong muốn - Hạ đường huyết - Nhìn mờ - Táo bón, buồn nơn, chán ăn, rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy - Mẩn ngứa 3.2.Nhóm glinides Hiện có số thuốc như: meglitinide (Starlix), repaglinide (Prandin, Novonorm viên 2mg) Tác dụng chế Tác dụng thuốc giống sulfonylureas ngắn yếu Dược động học - Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hố - Chuyển hố hồn tồn gan - Thời gian bán thải giờ, nên gây tăng insulin nhanh thời gian ngắn Uống thuốc 1- 10 phút trước bữa ăn, thường bữa Tác dụng không mong muốn - Tăng cân, gây hạ đường máu sulfonylurea 4.Nhóm tăng nhạy cảm tế bào với insulin Nhóm biguanid: Metformin Tác dụng chế Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý Các dẫn xuất biguanid có cấu trúc hồn tồn khác với dẫn xuất sulfonylure gồm: phenformin (phenethylbiguanid) gây acid lactic máu, nên bị đình lưu hành thị trường, metformin (dimethylbiguanid) Mặc dù, thuốc có tác dụng hạ glucose máu rõ rệt người tăng glucose máu chế tác dụng chưa rõ Một số tác giả cho rằng, thuốc tác dụng thông qua tăng dung nạp glucose, ức chế tân tạo glucose tăng tổng hợp glycogen gan tăng hoạt tính glycogensynthetase làm tăng tác dụng insulin tế bào ngoại vi Ngồi ra, thuốc cịn hạn chế hấp thu glucose ruột Thuốc không tác dụng trực tiếp tế bào β đảo Langerhans, có tác dụng có mặt insulin nội sinh nên thuốc định bệnh nhân tụy khả tiết insulin Dược động học - Hấp thu qua đường tiêu hóa, khơng gắn vào protein huyết tương, Khơng bị chuyển hóa - Thải trừ chủ yếu qua thận - Thời gian bán thải khoảng 1,3- 4,5 Tác dụng không mong muốn - Buồn nôn - Tiêu chảy - Mất cảm giác ngon miệng - Nhiễm toan lactic tác dụng phụ nghiêm trọng 5.Nhóm thuốc ức chế hấp thu glucose ruột (alpha-glucosidase Inhibitor) Cơ chế tác dụng Ức chế Alpha- glucosidase, ức chế hấp thu đường, làm giảm đường máu sau ăn Thường không gây tăng cân, không gây biểu hạ đường máu sử dụng Tác dụng không mong muốn - Đầy tiêu chảy Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ mơn Dược lý - Đau bụng 6.Nhóm thuốc tác dụng hệ incretin 6.1.Nhóm thuốc đồng vận GLP-1 Tác dụng chế tác dụng Kích thích tiết insulin nồng độ đường máu tăng lên sau ăn, làm giảm đường máu sau ăn Do vậy, gây hạ đường huyết Ngồi cịn ức chế tế bào alpha tiết glucagon, kích thích giải phóng somastatin, làm chậm tháo rỗng dày, giảm ăn ngon Tác dụng không mong muốn - Buồn nôn (15 - 30% ) - Hạ đường máu (khi dùng thuốc kích thích tiết insulin) - Tăng nhịp tim huyết áp Một số thuốc + Liraglutid + Exatanid 6.2.Thuốc ức chế DPP IV Tác dụng chế tác dụng Ức chế men dipeptidyldipeptidase 4, adenosinase, enzym có vai trò quan trọng việc xúc tác cho phản ứng thủy phân GLP1, làm kéo dài tác dụng GLP1 Có thể dùng riêng phối hợp với metformin nhóm sulfunylure để điều trị đái tháo đường tuyp Tác dụng khơng mong muốn - Khó chịu dày, tiêu chảy - Đau đầu - Đau họng Một số thuốc + Saxagliptin + Sitagliptin Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết + Vildagliptin Thuốc hạ đường huyết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Y Hà Nội (2014), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Bộ Y tế (2016), Dược lý học, NXB giáo dục Việt Nam Bertram G Katzung and el (2012), Basic and Clinical Pharmacology 12th Edition, the McGraw - Hill Companies Laurence Bruton and el (2011), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, The McGraw-Hill Companies.Inc Thuốc hạ đường huyết ... - Hạ đường huyết - Hạ kali huyết - Giữ muối, phù; tăng cân - Loạn dưỡng mô mỡ da nơi tiêm - Dị ứng chỗ tiêm/ Mẩn ngứa 3.Nhóm kích thích tuyến tụy tiết insulin 3.1.Nhóm sulfunylure Thuốc hạ đường. .. dụng không mong muốn - Tăng cân, gây hạ đường máu sulfonylurea 4.Nhóm tăng nhạy cảm tế bào với insulin Nhóm biguanid: Metformin Tác dụng chế Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng... biểu hạ đường máu sử dụng Tác dụng không mong muốn - Đầy tiêu chảy Thuốc hạ đường huyết Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Module Nội Tiết CTĐT Y khoa dựa lực năm Bộ môn Dược lý - Đau bụng 6.Nhóm thuốc