Bai 18 thuoc dieu tri sot ret bacsihoasung wordpress com

Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 18: thuốc điều trị sốt rét Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày tác dụng, chế tác dụng thuốc chống sốt rét Trình bày tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc chống sốt rét Giải thích nguyên nhân kháng thuốc sốt rét plasmodium falciparum Đại cương Bệnh sốt rét đà Hypocrate mô tả cách 2000 năm, bệnh truyền nhiễm, plasmodium gây ra, plasmodium loại ký sinh trùng gây bệnh cho người mà cho súc vật Bốn loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người là: P falciparum, P.vivax, P.malariae P.ovale ë ViƯt nam, sèt rÐt P.falciparum chiÕm kho¶ng 70 - 80%, P.vivax 20- 30%, P.malariae 1- 2% P.ovale Dịch s ốt rét P.falciparum thường xảy đột ngột, diễn biến nặng, tử vong cao thời gian tồn dịch ng¾n Ng­êi cã thĨ nhiƠm bƯnh sèt rÐt theo phương thức: - Do muỗi truyền: Đây phương thức nhiƠm chđ u vµ quan träng nhÊt - Do trun máu - Truyền qua rau thai Việc điều trị sốt rét gặp nhiều khó khăn ký sinh trùng sốt rét (đặc biệt P.falciparum) đà kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét Hơn nữa, Việt nam cã kho¶ng 35 triƯu ng­êi sèng vïng sèt rÐt lưu hành (trong có 15 triệu người sống vùng sốt rét lưu hành nặng), nên muốn điều trị sốt rét có hiệu phải triệt để tuân thủ phác đồ điều trị chương trình phòng chống sốt rÐt quèc gia Chu kú sinh häc cña ký sinh trïng sèt rÐt 2.1 Chu kú ph¸t triĨn thể ng ười (chu kỳ sinh sản vô tính) 2.1.1 Giai đoạn gan Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở tuyến nước bọt muỗi) chui qua mạch máu để lưu thông máu Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển tế bào gan thành thể phân liệt (10 - 14 ngày), sau phá vỡ tế bào gan giải phóng mảnh trùng Giai đoạn gọi giai đoạn tiền hồng cầu Với P.falciparum, tất mảnh trùng vào máu phát triển Còn P.vivax P.ovale, phát triển tức thoa trùng để thành thể phân li ệt, có Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa phát triển muộn số thoa trùng khác Những thoa trùng không phát triển thành thể phân liệt mà tạo thành thể ngủ Các thể ngủ phát triển đợt thành phân liệt, vỡ giải phóng mảnh trùng vào máu gây nên nhữ ng tái phát xa (thể ngoại hồng cầu) 2.1.2 Giai đoạn máu Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu thể tư dưỡng phát triển thành phân liệt non, phân liệt già Thể phân liệt già phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng Lúc tương ứng với sốt xảy lâm sàng Hầu hết mảnh trùng quay trở lại ký sinh hồng cầu mới, số biệt hóa thành thể hữu giới, giao bào đực giao bào 2.2 Chu kỳ phát triển thể muỗi (chu kỳ sinh sản h ữu tính) Giao bào đực muỗi hút vào dày phát triển thành giao tử đực cái, qua sinh sản hữu tính sinh thoa trùng Các thoa trïng ®Õn tËp trung tun n­íc bät cđa muỗi tiếp tục truyền bệnh cho người khác Chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc điều trị sốt rét Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 1a: Thoa trùng vào tế bào gan 2a,3a: Thể phân liệt phát triển tế bào gan 4: Giải phóng mảnh trùng 5: Mảnh trùng vào hồng cầu 6: Thể tư dưỡng hồng cầu 7,8: Thể phân liệt phát triển hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng 10,11,12: Phát triển thành giao bào đực giao bào 1b, 2b, 3b: Phát triển thể ngủ Các thuốc điều trị sốt rÐt th­êng dïng 3.1 Thc diƯt thĨ v« tÝnh hồng cầu 3.1.1 Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất amino quinolein 3.1.1.1 Tác dụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Cloroquin có hiệu lực cao thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét, tác dụng vừa phải với giao bào P.vivax, P.malariae P.ovale Không ảnh hưởng tới giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng: Để tồn tại, ký sinh trïng sèt rÐt "nt" hemoglobin cđa hång cÇu vật chủ vào không bào thức ăn đó, hemoglobin chuyển thành heme (ferriprotoporphyrin IX) sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme chuyển thành sắc tố hemozoin độc nhờ enzym polymerase Cloroquin ức chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng Thuốc tập trung không bào thức ¨n cđa ký sinh trïng sèt rÐt, lµm t¨ng pH ảnh hưởng đến trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm amino acid cần thiết cho tồn ký sinh trùng Cloroquin gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA RNA polymerase, cản trở tổng hợp nucleoprotein ký sinh trùng sốt rét 3.1.1.2 Dược động học Cloroquin hấp thu nhanh gần hoàn toàn đường tiêu hãa, sinh kh¶ dơng kho¶ng 90% Sau ng giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu, 50 - 65% thuốc gắn với protein huyết tương Khu ếch tán nhanh vào tổ chức Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, gan, thận, lách phổi hồng cầu nhiễm ký sinh trùng sốt rét, nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường Chuyển hóa chậm gan, cho desethylcloroquin diệt plasmodium Th¶i trõ chËm, kho¶ng 50- 60% qua n­íc tiĨu Thêi gian bán thải - ngày, có tới 12- 14 ngày 3.1.1.3 Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, gặp tác dụng không mong muốn: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy, rối loạn thị giác, phát ban, ngứa (đặc biệt lưng) Uống thuốc no làm giảm tác dụng Khi dïng liỊu cao vµ kÐo dµi thc cã thĨ gây tan máu (ở người thiếu G 6PD), giảm thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp 3.1.1.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Cloroquin dùng điều trị phßng bƯnh sèt rÐt - Th­êng dïng sèt rÐt thể nhẹ trung bình (ở vùng ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc) không dùng sốt rét nặng có biến chứng Điều trị dự phòng cho người vào vùng có sốt rét lưu hành - Thuốc dùng để diệt amíp gan, viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Chống định: - Chống định: bệnh vẩy nến, rối loạn chu yển hóa porphyrin, tiền sử động kinh bệnh tâm thần, phụ nữ có thai - Thận trọng: cần khám mắt trước dùng thuốc dài ngày theo dõi suốt trình điều trị Chó ý tíi nh÷ng ng­êi cã bƯnh vỊ gan, thËn, có bất thường thính giác thị giác, nghiện rượu, rối loạn máu thần kinh, thiếu hụt G 6PD Liều lượng: Chương trình phòng chống sốt rét ViƯt nam dïng viªn cloroquin phosphat 250 mg  150 mg cloroquin base - Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat ngày Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia lần Ngày thứ 2, 3: mg cloroquin base/ kg - Điều trị dự phòng; mg cloroquin base/ kg/ tuần cho người lớn trẻ em 3.1.1.5 Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid kaolin làm giảm hấp thu cloroquin, chØ uèng cloroquin sau dïng thuèc nµy giê - Cimetidin làm giảm chuyển hóa thải trừ, tăng thĨ tÝch ph©n bè cđa Cloroquin - Dïng cloroquin kÕt hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng - Cloroquin làm giảm khả hấp thu ampicilin 3.1.2 Quinin Là alcaloid Quinquina, đà dùng điều trị sốt rét 300 năm (từ 1630) 3.1.2.1 Tác dụng Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét Thuốc diệt giao bào P.vivax P.malariae hiệu lực giao bào P.falciparum Cơ chế tác dụng quinin tương tự cloroquin Ngoài tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét, quinin có số tác dụng khác - Kích ứng chỗ: uống thuốc kích ứng dày, gây buồn nôn, nôn Tiêm da đau, gây áp xe vô khuẩn, nên tiêm bắp sâu - Tim mạch: liều cao quinin gây giÃn mạch, ức chế tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh mạch nhanh) - Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đặn th¸ng ci cđa thêi kú cã thai, Ýt t¸c dơng tử cung bình thường có thai Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 3.1.2.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh hoàn toµn qua ruét, sau uèng - giê thuốc đạt nồng độ tối đa máu, nồng độ huyết tương thường gấp lần hồng cầu Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua rau thai sữa, 7% vào dịch nÃo tủy 80% thuốc chuyển hóa qua gan thải trừ phần lớn qua thận Thời gian bán thải 12 người bình thường - 21 người bị sốt rét 3.1.2.3 Tác dụng không mong muốn - Hội chứng quinin; thường g ặp nồng độ thuốc máu - 10 g/ mL với biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác Phải ngừng thuốc triệu chứng tiến triển nặng - Độc với máu: thuốc gây tan máu (hay gặp người thiếu enzym G 6PD) Giảm bạch cầu, giảm prothrombin, bạch cầu hạt dấu hiệu gặp - Hạ đường huyết gặp dùng quinin với liều điều trị - Độc tính nghiêm trọng (do liều dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát ban ), rối loạn tiêu hóa , điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi ), tác dụng giống quinidin - Khi dùng liều cao quinin gây xảy thai, dị tật bẩm sinh thai nhi - Trong vài trường hợp, tiêm tĩnh mạch quinin gây viêm tĩnh mạch huyết khối 3.1.2.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum sốt rét ác tính, hay dùng vùng mà P.falciparum kháng cloroquin Uống quinin sulfat kết hợp với thuốc chống sốt rét khác tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloqui n artemisinin - Quinin định cho phụ nữ có thai (thay cloroquin bị kháng thuốc) Vì hiệu lực cloroquin nên quinin không dùng để điều trị đợt cấp P.vivax, P.malariae P.ovale; không dùng P.falciparum nhạy cảm v ới cloroquin - Phòng bệnh: có nhiều độc tính nên quinin dùng để phòng bệnh Tuy nhiên vùng P.falciparum kháng cloroquin, mefloquin doxycyclin, phòng bệnh quinin Chống định, thận trọng: - Chống định: người nhạy cảm với thuốc, tiền sử có bệnh tai, mắt, tim mạch Không dùng quinin phối hợp với mefloquin bệnh nhân thiÕu G 6PD - ThËn träng: bƯnh nh©n suy thËn phải giảm liều thuốc Liều lượng: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ trung bình): uống quinin sulfat 30 mg/ kg/ này, chia lần Một đợt điều trị ngày - Điều trị sốt rét nặng sốt rét ác tính: tiêm bắp truyền tĩnh mạch quinin hydroclorid Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, ngày Truyền tĩnh mạch: quinin hydroclo rid 10 mg/ kg (với 10 mL/ kg dịch truyền) Theo dõi đến bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp uống cho đủ liều điều trị 3.1.2.5 Tương tác thuốc - Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin - Quinin làm tăng nồng độ digoxin máu d o giảm độ thải thuốc - Làm tăng tác dụng warfarin thuốc chống đông máu khác dùng phối hợp - Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin 3.1.3 Fansidar Là thuốc phối hợp sulfadoxin 500 mg pyrimet hamin 25 mg 3.1.3.1 Tác dụng Sulfadoxin thuộc nhóm sulfamid thải trừ chậm Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính hồng cầu P.falciparum, tác dụng chủ yếu với P.vivax, không ảnh hưởng tới giao bào giai đoạn ë gan cđa P.falciparum vµ P.vivax Pyrimethamin lµ dÉn xt diaminopyrimidin, có tác dụng chậm thể vô tính hồng cầu bốn loài ký sinh trùng sốt rét Thuốc ức chế thể hữu tính phát triển thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn lan truyền sốt rét cộng đồng Sulfadoxin vµ pyrimethamin øc chÕ enzym cđa giai đoạn khác trình tổng hợp acid folic ký sinh trùng Vì vậy, phối hợp hai thuốc có tác dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng không tổng hợp DNA RNA Dihydrofolat Dihydrofolat DNA synthetase reductase  (-) sulfadoxin (-) pyrimethamin PABA + dihydropteridin Acid dihydrofolic Acid Tổng hợp tetrahydrofolic purin RNA 3.1.3.2 Dược động học Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Fansidar hấp thu tốt qua ®­êng tiªu hãa, sau uèng - giê thuốc đạt nồng độ tối đa máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Thời gian bán thải 170 ®èi víi sulfadoxin vµ 80 - 110 giê ®èi víi pyrimethamin 3.1.3.3 Tác dụng không mong muốn Khi dùng Fansidar bị dị ứng với sulfamid (ngứa, mề đay ), rối loạn máu (tan máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn c thận Dùng Fansidar để phòng bệnh (dài ngày) gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng ban, hội chứng Stevens- Johnson, hoại tử biểu bì 3.1.3.4 áp dụng điều trị Chỉ định: - Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (v ì tác dụng fansidar chậm) - Dự phòng cho người vào vùng sốt rét lưu hành nặng thời gian dài Chống định, thận trọng - Chống định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ có thai - Thận trọng: phụ nữ cho bú, trẻ em tháng tuổi, người thiếu enzym G 6PD, địa dị ứng, hen phế quản Liều lượng: Điều trị sốt rét: uèng 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg Dù phòng sốt rét: người lớn: uống viên/ tuần viên/ tháng 3.1.3.5 Tương tác thuốc Sulfadoxin làm tăng tác dụng warfarin thiopenton, làm giảm hấp thu digoxin qua èng tiªu hãa 3.1.4 Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin) Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất - quinolin methanol CÊu tróc hãa häc cã liªn quan nhiỊu víi quinin 3.1.4.1 Tác dụng Mefloquin có tác dụng mạnh thể vô tính hồng cầu P.falciparum P.vivax không diệt giao bào P.falciparum thĨ gan cđa P vivax Mefloquin cã hiƯu qu¶ ký sinh trùng đa kháng với thuốc sốt rét khác cloroquin, proguanil, pyrimethamin Tuy nhiên, vùng Đông Nam đà có chủng P.falciparum kháng mefloquin Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hiện có nhiều giả thuyết khác chế tác dụng mefloquin Tác dụng kháng ký sinh trùng sốt rét liên quan nhiều tới khả ức chế enzym polymerase thuốc 3.1.4.2 Dược ®éng häc Mefloquin ®­ỵc hÊp thu tèt qua ®­êng ng Nồng độ tối đa huyết tương (0,2 - 1,4 g/ mL) đạt khoảng - 12 sau ng mefloquin víi liỊu nhÊt 250 mg G¾n mạnh với protein huyết tươn g (98%) Thuốc tập trung nhiều hồng cầu, phổi, gan, lympho bào thần kinh trung ương Thuốc chuyển hóa gan, chất chuyển hóa acid quinolin carboxylic không hoạt tính Thải trừ chủ yếu qua phân, có chu kỳ gan - ruột Thời gian bán thải khoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày) 3.1.4.3 Tác dụng không mong muốn Mức độ tần suất phản ứng có hại liên quan nhiều với liều dùng Tác dụng không mong muốn phổ biến chóng mặt (20%) buồn nôn (15%) - liều phòng bệnh tác dụng có hại thường nhẹ thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu gặp triệu chứng thần kinh tâm thần (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu, tăng amino transferase - Khi dïng liÒu cao (> 1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau 3.1.4.4 áp dụng điều trị Chỉ định: Điều trị dự phòng sốt rét P.falci parum kháng cloroquin đa kháng thuốc Chống định, thận trọng - Chống định: Mefloquin không sử dụng cho người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin thuốc có cấu trúc tương tự cloroquin, quinin, quinidin, Trẻ em tháng tuổi, người suy gan suy thận nặng không dùng mefloquin - Thận trọng: cẩn thận dùng cho người lái xe, vận hành máy móc nguy gây chóng mặt, rối loạn thần kinh - tâm thần xảy điều t rị 2- tuần sau ngừng thuèc Trong dù phßng sèt rÐt b»ng mefloquin, nÕu xuÊt rối loạn lo âu, trầm cảm, kích động lú lẫn phải ngừng thuốc tiền triệu tác dụng phụ nghiêm trọng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Không nên dùng cho trẻ em 15 kg tuổi, phụ nữ có thai tháng đầu Không dùng mefloquin lâu năm Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức gan mắt (thuốc làm giảm chức gan gây tổn thương mắt) Liều lượng: - Điều trị sốt rét: người lớn trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm lần, cách - Liều dùng tối đa người lớn 1000 mg Phòng bệnh Người lớn: uống viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước vào vùng có sốt rét kéo dài tuÇn sau i vïng sèt rÐt lưu hành Đối với người vào vùng sốt rét nặng thời gian ngắn: tuần đầu uống viên 250 mg ngày, uống liền ngày Sau tuần uống viên Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi 3.1.4.5 Tương tác thuốc - Phải thận träng dï ng mefloquin cho ng­êi bƯnh ®ang dïng thuốc chẹn beta, chẹn kênh calci, digitalis thuốc chống trầm cảm (có thể xảy tương tác bất lợi) - Dùng mefloquin với valproic acid làm giảm nồng độ valproat huyết - Phối hợp mefloquin với quinin làm tăng độc tính thần kinh (gây co giật) tim mạch Mefloquin dùng cho người sau tiêm quinin phải cách 12 sau liều cuối quinin để tránh độc tính 3.1.5 Artemisinin dẫn xuất Artemisinin phân lập từ c ây Thanh hao hoa vàng Artemisia annua L hä Asteraceae Artemisinin Ýt tan n­íc, chØ dùng đường uống đặt trực tràng Các dẫn xuất artesunat tan nước, uống tiêm (bắp, tĩnh mạch), artemether arteether tan dầu, c hỉ dùng tiêm bắp 3.1.5.1 Tác dụng Artemisinin dẫn xuất có hiệu cao điều trị sốt rét Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính hồng cầu loài ký sinh trùng sốt rét, kể P.falciparum kháng cloroquin Thuốc tác dụng giai đoạn gan, thoa trùng vµ giao bµo cđa plasmodium Artemisinin lµ mét sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối quan trọng tác dụng chống sốt rét thuốc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hiện nay, người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ chÕ t¸c dơng cđa thc Thc tËp trung chän läc vào tế bào nhiễm ký sinh trùng phản ứng với hemozoin ký sinh trùng Phản ứng tạo nhiều gốc tự hữu độc phá huỷ màng ký sinh trùng Một số công trình nghiên cứu cho thấy bệnh nhân dùng artemisini n có thời gian cắt sốt thời gian ký sinh trùng máu nhanh dùng cloroquin , quinin mefloquin Song tỷ lệ tái phát cao Artemisinin, artemether arteether có tác dụng mạnh artemisinin 3.1.5.2 Dược động học Artemisinin hấp thu nhanh sau uống, đạt nồng độ cao sau giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, nÃo, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách Artemisinin gắn 64% vào protein huyết tương, dihydroartemisinin 43%, artemether 76% vµ artesunat 59% Chun hãa chđ u qua gan, cho chÊt chun hã a: deoxyartemisinin vµ crystal- không hoạt tính 80% liều dùng thải qua phân nước tiểu vòng 24 Thời gian bán thải khoảng 3.1.5.3 Tác dụng không mong muốn Artemisinin dẫn xuất thuốc có độc tính thấp, sử dụng tương đối an toàn Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ thoáng qua rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt lµ sau uèng Mét vµi ng­êi dïng artesunat, artemether cã thĨ bÞ øc chÕ nhĐ ë tim, chËm nhÞp tim Sau đặt trực tràng, artemisinin kích thích gây đau rát, đau bụng tiêu chảy Trên súc vật, thuốc gây ức chế tuỷ xương độc với thần kinh trung ương 3.1.5.4 áp dụng điều trị Chỉ định - Là thuốc sốt rét dùng nhiều Việt nam, thường dùng điề u trị sốt rét thể nhẹ trung bình loài plasmodium - Điều trị sốt rét nặng P.falciparum đa kháng thuốc sốt rét ác tính Thuốc đặc biệt hiệu sốt rét thể nÃo Chống định: Không có chống định tuyệt đối cho artemisinin cá c dẫn xuất Tuy vậy, không nên dùng cho phụ nữ có thai tháng đầu trừ bị sốt rét thĨ n·o hc sèt rÐt cã biÕn chøng ë vïng mà P.falciparum đà kháng nhiều thuốc Liều lượng: Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa ngày thứ đến ngày thứ 5: ngày 10 mg/ kg Artesunat: ngày đầu uống mg/ kg ngày thứ đến ngày thứ : ngày mg/ kg 3.1.5.5 Tương tác thuốc - Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin tetracyclin điều trị sốt rét - Sự phối hợp artemisinin với cloroquin pyrimethamin có tác dụng đối kháng 3.1.6 Halofantrin (Halfan) Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol 3.1.6.1 Tác dụng Halofantrin có hiệu lực thể vô tính hồng cầu P.falciparum Thuốc tác dụng giai đoạn gan, thể t hoa trïng vµ giao bµo cđa ký sinh trïng sèt rét Cơ chế tác dụng halofantrin chưa rõ, thuốc tác động cloroquin, quinin ferriprotoporphyrin IX gây tổn hại màng ký sinh trùng 3.1.6.2 Dược động học Hấp thu qua đường tiêu hóa, t huốc đạt nồng độ tối đa máu sau uống Mỡ thức ăn làm tăng hấp thu thuốc Chất chuyển hóa N - debutyl- halofantrin vÉn cã t¸c dơng diƯt ký sinh trùng sốt rét Thải trừ chủ yếu qua phân Thời gian bán thải từ 10 - 90 3.1.6.3 Tác dụng không mong muốn Halofantrin độc, bệnh nhân bị buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy, ngứa, ban đỏ Tiêu chảy thường xảy ë ngµy thø 2, thø sau dïng thuèc vµ liên quan tới liều dùng ảnh hưởng thuốc tim p hụ thuộc vào liều: liều điều trị, kéo dài khoảng QT PR, dùng liều cao halofantrin gây loạn nhịp thất 3.1.6.4 áp dụng điều trị Chỉ định: Điều trị sốt rét P.falciparum kháng cloroquin đa kháng thuốc Chống định, thận trọng : halofantrin không dùng cho phụ n÷ cã thai, phơ n÷ cho bó, ng­êi cã tiền sử bệnh tim mạch, người đà dùng mefloquin trước - tuần Không phối hợp halofantrin với thuốc có độc tính tim mạch Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét Liều lượng: viên nén 250 mg Người lớn trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm lần, cách Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 3.1.6.5 Tương tác thuốc Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại vòng, dẫn xuất phenothiazi n, thuốc chống loạn nhịp tim (aminodaron, quinidin, procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, làm tăng độc tính tim 3.2 Thuốc diệt giao bào: primaquin Là thuốc tổng hợp, dÉn xt amino - quinolein 3.2.1 T¸c dơng Thc có tác dụng tốt thể ngoại hồng cầu ban đầu gan P.falciparum thể ngoại hồng cầu muộn (thể ngủ, thể phân liệt) P.vivax P.ovale, tránh tái phát Primaquin diệt giao bào loài plasmodium máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan Cơ chế tác dụng primaquin chưa rõ ràng Có thể chất trung gian primaquin (quinolin- quinin) tác động chất oxy hóa, gây tan máu methemoglobin 3.2.2 Dược động học Primaquin hấp thu nhanh, sau uống 1-2 thuốc đạt nồng độ tối đa máu, phân phối dễ vào tổ chức Chuyển hóa hoàn toàn gan Thải trừ nhanh qua nước tiểu sau 24 Thời gian bán thải - giê Carboxyprimaquin (chÊt chun hãa chÝnh cđa primaquin) cã nång ®é hut t­¬ng cao h¬n nhiỊu so víi chÊt mẹ tích lũy thải trừ chậm (thời gian bán thải 22 - 30 giờ) 3.2.3 Tác dụng không mong muốn Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, bệnh nhân bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu uống primaquin lúc đ ói Với liều cao gây buồn nôn nôn Hiếm gặp triệu chứng nặng tăng huyết áp, loạn nhịp tim, bạch cầu hạt Độc tính thường gặp primaquin ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp người thiếu G 6PD) methemoglobin (hay xảy người thiếu NADH bẩm sinh) 3.2.4 áp dụng điều trị Chỉ định: điều trị sốt rét P.vivax P.ovale, thường dùng phối hợp với thuốc diệt thể vô tính hồng cầu - Điều trị cho cộng ®ång ®Ĩ c¾t ®­êng lan trun cđa ký sinh trïng sốt rét, đặ c biệt P.falciparum kháng cloroquin Chống định: Không dùng primaquin cho người có bệnh tuỷ xương, bệnh gan, tiền sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em tuổi Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trong trình điều trị, phải ngừng thuốc có dấu hiệu tan máu methemoglobin Liều lượng: Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày Điều trị sốt rét P.vivax P.ovale: uống ngày liền để tránh tái phát Diệt giao bào P.falciparum: uống ngày 3.2.5 Tương tác thuốc Primaquin làm tăng thời gian bán t hải antipyrin dùng phối hợp Ký sinh trïng kh¸ng thuèc Ký sinh trïng sèt rÐt kháng thuốc vấn đề nghiêm trọng Trong thập kỷ gần có gia tăng nhanh chóng lan rộng ký sinh trùng P.falciparum kháng lại thuốc sốt rét có, chủ yếu sử dụng cho phòng bệnh, từ điều trị không phác đồ, dùng không đủ liều 4.1 Định nghĩa Theo WHO, kháng thuốc khả chủng ký sinh trùng sống sót phát triển bệnh nhân đà điều trị hấp thu lượng thuốc, xác máu bệnh nhân đà có nồng độ thuốc mà trước ngăn cản diệt ký sinh trùng số rét Sự kháng tương đối (với liều lượng cao mà vật chủ dung nạp diệt ký sinh trùng) kháng hoàn toàn (với liều lượng tối đa mà vật chủ dung nạp không tác động vào ký sinh trùng) Kháng thuốc sốt rét chia làm hai nhóm: - Đề kháng tự nhiên: Ký sinh trùng ®· cã tÝnh kh¸ng tõ tr­íc tiÕp xóc víi thc, gen cđa ký sinh trïng biÕn dÞ tù nhiên, tính kháng thuốc di truyền qua trung gian nhiễm sắc thể Ký sinh trùng kháng chéo nh­ P.falciparum kh¸ng cloroquin cịng cã thĨ kh¸ng víi amodiaquin - Đề kháng mắc phải: Ký sinh trùng nhạy cảm víi thc, sau mét thê i gian tiÕp xóc, trë thành không nhạy cảm nữa, đột biến nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên qua plasmid hc transposon (gen nhÈy) cđa ký sinh trïng 4.2 Cơ chế kháng thuốc Cho đến chưa có giải thích hoàn toàn sáng tỏ chế kh¸ng thc cđa ký sinh trïng sèt rÐt, cã mét số giả thuyết sau: 4.2.1 Ký sinh trùng kháng cloroquin - Do FPIX cã ¸i lùc u víi cloroquin, nên cloroquin không tạo phức FPIX cloroquin, thuốc không hủy màng diệt ký sinh trùng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - chủng ký sinh trùng kháng cloroquin protein gắn heme (hemin -binding-protein), tăng số lượng lực với FPIX, protein cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với FPIX, làm tác dụng cloroquin - P.falciparum có gen mă hóa chất v ận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug resistant) Pfmdr Pfmdr 2, gen làm tăng vận chuyển P -glycoprotein mức màng gây tăng thải trừ cloroquin Pfmdr có chủng ký sinh trùng kháng với mefloquin, halofantrin không tăn g chđng ký sinh trïng kh¸ng cloroquin 4.2.2 Ký sinh trùng kháng fansidar Giống chế vi khuẩn kháng bactrim - Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthetase - Giảm tính thấm với sulfonamid pyrimethamin Nguyên tắc điều trị sốt rét - Điều trị sớm: điều trị sớm tốt, sau triệu chứng bệnh xuất (trẻ em vßng 12 giê, ng­êi lín vßng 24 giê) - Điều trị thuốc, đủ liều, đủ thời gian (theo phác đồ) Phải đảm bảo bệnh nhân uống uống đủ liều thuốc cần thiết - Theo dõi chặt chẽ kết điều trị để có biện pháp xử lý kịp thời thích hợp Câu hỏi tự lượng giá Trình bày chu kỳ ký sinh trùng sốt rét vị trí tác dụng thuốc chống sốt rét Trình bày tác dụng, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị Cloroquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị quinin Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị Fansidar Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị Mefloquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị artemisinin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị primaquin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn p dụng điều trị halofantrin Phân tích nguyên nhân kháng thuốc ký sinh trùng sốt rét Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa ... cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa phát tri? ??n muộn số thoa trùng khác Những thoa trùng không phát tri? ??n thành thể phân liệt mà tạo thành thể ngủ Các thể ngủ phát tri? ??n đợt thành phân liệt, vỡ giải... phát tri? ??n tế bào gan 4: Giải phóng mảnh trùng 5: Mảnh trùng vào hồng cầu 6: Thể tư dưỡng hồng cầu 7,8: Thể phân liệt phát tri? ??n hồng cầu 9: Phá vỡ hồng cầu giải phóng mảnh trùng 10,11,12: Phát tri? ??n... thành thể hữu giới, giao bào đực giao bào 2.2 Chu kỳ phát tri? ??n thể muỗi (chu kỳ sinh sản h ữu tính) Giao bào đực muỗi hút vào dày phát tri? ??n thành giao tử đực cái, qua sinh sản hữu tính sinh thoa