Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 23: Thuốc điều trị đau thắt ngực Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Nêu yêu cầu thuốc chữa đau thắt ngực Phân biệt thuốc loại nitrit thuốc chẹn kênh calci mặt chế áp dụng điều trị Nguyên nhân đau thắt ngực tim bị thiếu oxy đột ngột thăng tăng nhu cầu oxy tim cung cấp không đủ oxy mạch vành Cơ tim chiếm 0,5% trọng lượng thể, nghỉ ngơi lưu giữ 5% lưu lượng tim Cơ tim lấy 80- 90% oxy dòng máu qua tim Khi cố gắng, xúc động dùng catecholamin, tim phải làm việc tăng, nhu cầu oxy thoả mÃn tăng lượng máu cung cấp cho tim Từ lâu, để chống đau thắt ngực, dùng thuốc làm giÃn m ạch vành Tuy nhiên, nhiều thuốc tác dụng làm giÃn mạch vành, lại đồng thời làm giÃn mạch toàn thân, khối lượng máu cần cung cấp cho tim lại chảy vùng khác Mặt khác, áp lực tĩnh mạch giảm, đòi hỏi tim phải làm việc nhiề u hơn, lại tăng sử dụng oxy tim Khi phần mạch vành bị tắc, vùng chỗ tắc bị thiếu máu, chuyển hoá lâm vào tình trạng kỵ khí, làm tăng tạo thành acid lactic, adenosin, kali chất gây giÃn mạch mạnh chỗ Nếu cho thuốc giÃn mạch, cung cấp máu tăng lên vùng lành, lợi cho vùng bị thiếu máu, trái lại, tưới máu cho vùng bị thiếu máu lại bị giảm Hiện tượng gọi lấy trộm mạch vành (vol coronarien) Trong đau thắt ngực mà n guyên nhân thiếu máu đột ngột tim việc cần trước hết làm giảm nhu cầu oxy tim, loại trừ tất tác động đòi hỏi tim phải làm việc nhiều lên chuyển hoá tăng lên Vì vậy, thuốc chống đau thắt ngực tốt cần đạt yêu cầu sau: - Tăng cung cấp oxy, tưới máu cho tim - Giảm sử dụng oxy cách giảm công tim (tình trạng co bóp tim, nhịp tim) - Làm giảm đau Tuy nhiên cần thấy vị trí vùng thiếu máu tim không hoàn toàn có liên quan đến có mặt mức độ cảm giác đau, nghĩa thiếu máu tim mà đau Các thuốc điều trị chia thành hai loại: - Loại chống cơn: nitrat nitrit Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Loại điều trị củng cố làm giảm công tim giảm sử d ụng oxy: thuốc phong toả recptor adrenergic, thuốc chẹn kênh calci (có tác dụng giÃn mạch) Loại chống cơn: Nitrat nitrit Các nitrat hữu este polyol acid nitric, nitrit hữu este acid nitơ Este nitrat (C ONO2) este nitrit (CONO) đặc trưng chuỗi C ON, hợp chất nitro C NO2 Như vậy, nitroglycerin tên gọi không glyceryl trinitrat hợp chất nitro, dùng quen phổ biến nên không sửa được! Các thuốc nhóm dung dịch bay (amylnitrit), dung dịch bay nhẹ (nitroglycerin), thể rắn (isosorbid dinitrat) Tất cẩ hoạt chất nhóm giải phóng nitric oxid (NO) mô đích trơn thành mạch Các loại thường dùng lâm sàng là: Tên chung biệt dược Amyl nitrit Nitroglycerin (glyceryl trinitrat Nitrostat, Nitro bid CÊu tróc hãa häc H3C CHCH 2CH2ONO H3C H 2C O NO2 HC O NO2 H 2C O NO2 Isosorbid dinitrat (Isorrdil, sorbitrat) H 2C HC O CH O O2N O C NO2 O LiỊu lỵng đường dùng Hít: 0,18- 0,3 ml Viên: 0,15- 0,16 mg, ngậm Phun: 0,14 mg/ nhát bóp Viên giải phóng chậm: 2,5- mg Dán: 2,5- 15 mg/ ngày Viên ngËm: 2,5- 10 mg Viªn nhai: 5- 10 mg Viªn uống: 10- 40 mg Viên giải phóng chậm: 40- 80 mg CH2 Erythrityl tetranitrat (cardilat) H2C O NO2 HC O NO2 HC O NO2 H2C O NO2 Viªn ngËm: 5- 10 mg Viªn uèng: 10 mg 1.1 Tác dụng dược lý chế Nitrat làm giÃn loại trơn nguyên nhân gây tăng trương lực Không tác dụng trực tiếp ti m vân Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trên mạch, nitrat làm giÃn mạch da mặt (gây đỏ mặt) làm giÃn mạch toàn thân Tĩnh mạch giảm, làm giảm dòng máu chảy tim (giảm tiền gánh) Động mạch giÃn, làm giảm sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh) Mặc dù nhịp tim nhanh chút phản xạ giÃn mạch, thể tích tâm thu giảm, công tim giảm nên giảm sử dụng oxy tim Mặt khác, phân bố máu cho tim thay đổi, có lợi cho vùng nội tâm mạc Trên trơn khác, nitrat làm giÃn phế quản, ống tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh dục Cơ chế làm giÃn trơn: Các nitrit, nitrat hợp chất nitroso giải phóng nitric oxyd (NO) tế bào trơn tác dụng hệ enzim chưa hoàn toàn biết rõ NO giải phóng hoạt hóa guanylyl cyclase làm tă ng tổng hợp GMPv, dẫn đến khử phosphoryl chuỗi nhẹ myosin, gây giÃn trơn (hình 23.1) Myosin chuỗi nhẹ (myosin light chain) phosphoryl hãa (Myosin LC PO4) th× gây co Nitrat Tế bào nội mạc mạch NO Guanylyl cyclase Guanylyl cyclase ho¹t hãa GTP Myosin- LC- PO4 Co GMPv Myosin LC GiÃn Hình 23.1: chế gây giÃn trơn nitrat Tác dụng giÃn nitrat giống tác dụng yếu tố giÃn tế bào nội mô (EDRF: Endothelium- derived relaxing factor) Tế bào nội mô mạch máu tiết EDRF, NO tiền chất NO (nitrosothiol) EDRF thấm từ nội mô mạch vào tế bào trơn thành mạch hoạt hóa guanylyl cyclase Các chất nội sinh gây giÃn mạch thông qua chế giải phóng EDRF (hình 23.2) đường chung cuối Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 23.2 Tác dụng giÃn thông qua EDRF Vùng giÃn mạch phụ thuộc vào sinh khả dụng chuyển hoá khác thuốc Nitroglycerin cần có cystein chuyển thành n itrosothiol Vì vậy, dùng lâu tác dụng giảm (quen thuốc), cần dùng ngắt quÃng để hồi phục cystein Nitroprussiat trình chuyển hóa không cần cystein nên tượng quen thuốc 1.2 Dược động học Các nitrat hữu chịu ảnh hưởng mạn h enzim gan glutathion - organic nitrat reductase, thc bÞ khư nitrat bước hoạt tính Nitroglycerin đặt lưỡi, ®¹t nång ®é tèi ®a sau phót, t/2 = -3 phút Chất chuyển hoá dinitrat có hoạt tính giÃn mạch 10 lần t/2 khoảng 40 p hút Isosorbid dinitrat đặt lưỡi có pic huyết tương sau phút t/2 = 45 phút Các chất chuyển hoá ban đầu isosorbid - - mononitrat isosorbid - - mononitrat tác dụng vµ cã t/2 lµ tõ – giê 1.3 Độc tính Độc tính cấp tính liên q uan đến tác dụng giÃn mạch: tụt huyết áp đứng, nhịp tim nhanh, đau nhói đầu Các chế phẩm nitrat dùng cho người có tăng nhÃn áp, nhiên không dùng cho người có tăng áp lực nội sọ 1.4 Các chế phẩm liều lượng Bảng ghi chế phẩm nitrat nitrit dùng điều trị đau thắt ngực Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thuốc Liều lượng Thời gian tác dụng Loại tác dụng ngắn Nitroglycerin, đặt lưỡi 0,15- 1,2 mg 10- 30 phút Isosorbid dinitrat, díi lìi 2,5- 5,0 mg 10- 60 Amyl nitrit, ngưi 0,18- 0,3 mL 3- Nitroglycerin, uống tác dụng chậm 6,5- 13 mg 6- giê 6- giê Nitroglycerin, thuèc mì 2% 2,5- mg 4- 3- Nitroglycerin, giải phóng chậm, uống mg 3- giê Nitroglycerin, gi¶i phãng chËm qua da 10- 25 mg(1 miÕng cao)/24 giê 8- 10 giê Isosorbid dinitrat, uèng 10- 60 mg 4- 4- Isosorbid dinitrat, nhai 5- 10 mg 2- giờ Isosorbid dinitrat, uống 20 mg 12 6- 10 Loại tác dụng dài Loại điều trị củng cố 2.1 Thuốc phong toả adrenergic Làm giảm công tim làm chậm nhịp tim Đối kháng với tăng nhịp tim gắng sức Làm tăng thể tích tâm thất kéo dài thời kỳ tâm thu Tuy vậy, tác dụng tiết kiệm sử dụng oxy cho tim Mặt khác, thuốc làm hạ huyết áp người tăng huyết áp Không dùng cho người có suy thất trái, gây trụy tim mạch đột ngột Không nên ngừng thuốc đột ngột gây tượng bật lại làm nhồi máu tim, đột tử - Chế phẩm: thuèc thêng dïng lµ timolol, me toprolol atenolol vµ propranolol Xin xem mục thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật 2.2 Thuốc chẹn kênh calci Trong hiệu hoạt động tim, Ca 2+ có vai trò giai đoạn (giai đoạn cao nguyên) đặc biệt khử cực nút dẫn nhịp (pacemaker), nút xoang nút nhĩ thất Calci vào tế bào theo kênh chậm Trong tim, Ca 2+ gắn vào troponin, làm hiệu ức chế troponin co thắt, actin myosin tương tác với để gây co tim Vì thế, cá c thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp tim (xim xem thêm mục Thuốc chữa tăng huyết áp), làm chậm nhịp tim giảm dẫn truyền nhĩ thất 2.2.1 Cơ chế tác dụng chống đau thắt ngực Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp tim nên làm giảm nhu cầu oxy tim (cơ chế chính) - Trên thành mạch, thuốc làm giÃn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên, giảm huyết áp giảm áp lực tâm thất, giảm nhu cầu oxy - Đối kháng với co thắt mạch vành Tác dụng tốt điều trị đau thắt ngực chưa ổn định Tác dụng phân phối lại máu tim, có lợi cho vùng nội mạc, vùng nhạy cảm với thiếu máu 2.2.2 Chỉ định - Dự phòng co thắt mạch vành - Cơn đau thắt ngực co thắt mạch vành (Prinzmetal) định tốt - Cơn đau thắt ngực co thắt ngực không ổn định: tác dụng tương tự với thuốc chẹn Có thể dùng phối hợp với dẫn xuất nitro 2.2.3 Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tác dụn g giÃn mạch nhức đầu, bốc hoả, tụt huyết áp đứng, thỉu Nặng dấu hiệu ức chế tim: tim nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim 2.2.4 Các thuốc Bảng 23.1: So sánh tác dụng tim số thuốc GiÃn mạch vành ức chế co bóp tim øc chÕ tÝnh tù ®éng (nót xoang) øc chÕ sù dÉn truyÒn nhÜ thÊt Nifedipin 1 Nicardipin Nimodipin Diltiazem 1 Verapamil 4 5 Tên thuốc Ghi chú: Thang điểm cho từ (không tác dụng) đến (tác dụng mạnh n hất) Qua bảng cho thấy nifedipin thuốc nhóm (xem Thuốc chữa tăng huyết áp) làm giÃn mạch vành mạnh, ảnh hưởng đến hoạt động tim Verapamil ức chế hoạt động tim mạnh nhất, dùng tốt cho điều trị loạn nhịp tim Bảng 23.2: Dược động học liều lượng số thuốc thường dùng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Tên thuốc Sinh khả dụng (%) Khởi phát tác dơng t/2 (h) LiỊu lỵng (ng) 45- 70 5- 20 phút 20- 40 mg, cách 8giờ/ lần 20- 40mg, cách 8giờ/ lần Nifedipin (ngậm, uống) Nicardipin 35 20 phút uèng 2- Amlodipin 65- 90 - 30- 50 Diltiazem 40- 65 > 30 3- 30- 80 mg, cách 6giờ/ lần Verapamil 20- 35 30 phút (uống) 80-160 mg, cách 8giờ/ lần 5- 10 mg/ lần/ ngày Thuốc khác Các hướng nghiên cứu thuốc phát triển cò n bước thử nghiệm: - Yếu tố phát triển nội mạc mạch (VEGF: vascular endothelial growth factor) nhằm phát triển mạch bàng hệ cho vùng thiếu máu - Tremetazidin (Vastarel): trì chuyển hoá lượng tế bào bị thiếu oxy thiếu máu trimetazidin ngăn ngừa giảm sút mức ATP tế bào, đảm bảo chức phận bơm ion qua màng tế bào, trì tính định nội môi Dùng điều trị dài ngày Vastarel viên nén 20mg Mỗi lần uống viên vào bữa ăn, ngày uống -3 lần câu hỏi tự lượng giá Trình bày chế bệnh sinh đau thắt ngực yêu cầu thuốc chữa đau thắt ngực tốt Trình bày chế tác dụng thuốc loại nitrit Phân tích dược động học cách dùng loại nitrit tác dụng ngắn n itrit tác dụng dài Cho thí dụ loại Phân tích chế thuốc chẹn kênh calci để lựa chọn thuốc cho tim m¹ch ... tác dụng giÃn mạch) Loại chống cơn: Nitrat nitrit Các nitrat hữu este polyol acid nitric, nitrit hữu este acid nitơ Este nitrat (C ONO2) este nitrit (CONO) đặc trưng chuỗi C ON, hợp chất nitro... cẩ hoạt chất nhóm giải phóng nitric oxid (NO) mô đích trơn thành mạch Các loại thường dùng lâm sàng là: Tên chung biệt dược Amyl nitrit Nitroglycerin (glyceryl trinitrat Nitrostat, Nitro bid... Thuốc khác Các hướng nghiên cứu thuốc phát tri? ??n cò n bước thử nghiệm: - Yếu tố phát tri? ??n nội mạc mạch (VEGF: vascular endothelial growth factor) nhằm phát tri? ??n mạch bàng hệ cho vùng thiếu máu -