Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 10: Thuốc hạ sốt - giảm đau - chống viêm Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Phân tích tác dụng chế tác dụng thuốc chống viêm phi steroid (CVKS) Trình bày đặc điểm tác dụng áp dụng điều trị thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac Trình bày đặc điểm tác dụng áp dụng điều trị thuèc: dÉn xuÊt Oxicam, dÉn xuÊt acid propionic, paracetamol vµ thuốc ức chế COX - Nêu nguyên tắc sử dụng thuốc CVKS Các thuốc nhóm khác cấu trúc hóa học, gồm dẫn xuất salicylat, pyrazolon, anilin, indol số thuốc khác Tất thuốc, mức độ khác nhau, có tác dụng hạ sốt, giảm đau, - trừ dẫn xuất anilin - có tác dụng chống viêm , chống thấp khớp, chống đông vón tiểu cầu Vì gọi chung thuốc chống viêm không (mang nhân) steroid (CVKS) để phân biệt với glucocorticoid, mang nhân sterol, gọi thuốc chống viêm steroid Tác dụng chÕ C¬ chÕ chung cđa thc CVKS: øc chÕ sinh tổng hợp prostagladin Vane 1971 cho chế tác dụng thuốc CVKS ức chế enzym cyclooxygenase, làm giảm tổng hợp prostaglandin chất trung gian hãa häc cã vai trß quan träng việc làm tăng v kéo dài đáp ứng viêm mô sau tổn thương Khi tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng Dưới tác dụng phospholipase A (là enzym bị corticoid ức chế), chất chuyển thành acid arAChidonic Sau đó, mặt, tác dơng cđa lipooxygenas e (LOX), acid arAChidonic cho c¸c leucotrien có tác dụng co khí quản; mặt khác, tác dụng cyclooxygenase, acid arAChidonic cho PGE (gây viêm, đau), prostacyclin (PGI 2) thromboxan A (TXA2) tác động đến lắng đọng tiểu cầu Các CVKS ức chế COX nên ức chế phản ứng viêm (sơ đồ) corticoid Phospholipid màng (tế bào tổn thương) Lipocortin (+) (-) Phospholipase A Acid arachidonic LOX ( -) CVKS COX Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các leucotrien (co khí quản) PGE PGI2 (viêm đau) TXA (lắng đọng tiểu cầu ) Hình 10.1: Vị trí tác dụng CVKS corticoid tổng hợp PG Tuy nhiên, chế chưa giải thích đầy đủ nhận xét lâm sàng trình sử dụng CVKS, như: - Hiệu tính an toàn thu ốc CVKS không giống - Hiệu ức chế tổng hợp PG TX thuốc thay đổi Nhiều thuốc ức chế mạnh tổng hợp PG TX ngược lại Aspirin ức chế mạnh không hồi phục kết tụ tiểu cầu với liều thấp, phải liều cao có tác dụ ng chống viêm Từ mươi năm gần đây, nghiên cứu đà cho thấy có loại COX, gọi COX - COX2 có chức phận khác thuốc chống viêm tác dụng với mức độ khác COX - COX-2 (sơ đồ ) - COX-1: hay PGG/ H synthetase - có tác dụng trì hoạt động sinh lý bình thường tế bào "enzym cấu tạo" Enzym có mặt hầu hết mô, thận, dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn Tham gia trình sản xuất PG có tác dụng bảo vệ, gọi "enzym giữ nhà" ("house keeping enzyme") : Thromboxan A cđa tiĨu cÇu Prostacyclin (PGI2) nội mạc mạch, niêm mạc dày Prostaglandin E dày bảo vệ niêm mạc Prostaglandin E thận, đảm bảo chức phËn sinh lý - COX- 2: hay PGG/ H synthetase có chức phận thúc đẩy trình viêm Thấy hầu hết mô với nồng độ thấp, tế bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn) Trong mô viêm, nồng độ COX - tăng cao tới 80 lần kích thích viêm gây cảm ứng hoạt hóa mạnh COX - Vì COX- gọi "enzym cảm ứng" Như vậy, thuốc ức thích chế COX - nhiều gây nhiều tác dơng kh«ng mong mn, thc øc chÕ KÝch KÝch thÝch COX- mạnh sẽsinh có tác dụng chống viêm mạnh mà gây tác dụng phụ lý gây viêm Giải phãng acid arAChidonic mµng tÕ bµo CVKS (-) (-) CVKS COX- (enzym cấu tạo) COX- (enzym cảm ứng) Tác dụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các tác chống viêm dụng phụ TXA2 (tiểu cầu) PGI1 (nội mạc niêm mạc dày PGE2 (thận) Chức phận bảo vệ tế bào "giữ nhà" Các PG (bạch cầu nhân đại thực bào, tế bào sụn) Thúc đẩy trình viêm Hình 10.2: Vai trò sinh lý cđa COX - vµ COX- Ngoµi tác dụng ức chế tổng hợp PG, CVKS có nhiều chế khác Các CVKS phân tử ưa mỡ, dễ thâm nhập vào màng tế bào màng ti thể, vào bạch cầu đa nhân, nên đÃ: ức chế tiết enzym thể tiêu bào ức chế sản xuất gốc tự ức chế lắng đọng kết dính bạch cầu đa nhân trung tính ức chế chức phận màng đại thùc bµo nh øc chÕ NADPH, oxydase, phospholipasse C, protein G vận chuyển anion qua màng 1.1 Tác dụng chống viêm Các CVKS có tác dụng hầu hết loại viêm không kể đến nguyên nhân, theo chế sau: - ức chế sinh tỉng hỵp prostaglandin (PG) øc chÕ cã håi phơc cyclooxygenase (COX), làm giảm PG E F1 trung gian hóa học phản ứng viêm (Vane cs 1971) - Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào): ổ viêm, trình thực bào, đại thực bào làm giải phóng enzym lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, colagenase, elastase ), làm tăng thêm trình viêm Do làm vững bền màng lysosom, CVKS làm ngăn cản giải phóng enzym phân giải, ức chế trình viêm - Ngoài có thêm số chế khác ®èi kh¸ng víi c¸c chÊt trung gian ho¸ häc cđa viêm tranh chấp với chất enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể Tuy CVKS có tác dụng giảm đau - chống viêm, song lại khác tỷ lệ l iều chống viêm/ liều giảm đau Tỷ lệ lớn với hầu hết CVKS, kể aspirin (nghĩa liều có tác dụng chống viêm cần phải gấp đôi liều có tác dụng giảm đau) lại gần với indometacin, phenylbutazon piroxicam 1.2 Tác dụng giảm đau Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Chỉ có tác dụng với chứng đau nhẹ, khu trú Tác dụng tốt với chứng đau viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng, đau sau mổ) Khác với morphin, thuốc tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không gâ y khoan khoái không gây nghiện Theo Moncada Vane (1978), làm giảm tổng hợp PG F nên CVKS làm giảm tính cảm thụ dây cảm giác với chất gây đau phản ứng viêm bradykinin, histamin, serotinin Đối với mét sè chøng ®au s au mỉ, CVKS cã thĨ có tác dụng giảm đau mạnh morphin mổ đà gây viêm Trong đau chèn ép học tác dụng trực tiếp tác nhân hóa học, kể tiêm trực tiếp prostaglandin, CVKS có tác dụng giảm đau hơn, chứng tỏ chế quan trọng giảm đau CVKS ức chế tổng hợp PG Ngoài chế khác 1.3 Tác dụng hạ sốt Với liều điều trị, CVKS làm hạ nhiệt người sốt nguyên nhân gì, tác dụng người thường Khi vi khuẩn , độc tố, nấm (gọi chung chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào thể kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội (các cytokin, interferon, TNF ) Chất hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biƯt lµ PG E 1, E2) tõ acid arAChidonic cđa vùng đồi, gây sốt làm tăng trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) giảm trình nhiệt (co mạch da) Thuốc CVKS ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt d o làm tăng trình thải nhiệt (giÃn mạch ngoại biên, mồ hôi), lập lại thăng cho trung tâm điều nhiệt vùng đồi Các CVKS không ức chế sốt tiêm trực tiếp PG vào vùng đồi Vì tác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt có tác dụng chữa triệu chứng, sau thuốc bị thải trừ, sốt trở lại Thuốc hạ sốt (-) Vùng đồi - rung Chất gây sốt Bạch cầu TKTƯ - tăng hô hấp ngoại lai PG (E 1- E2) (+) Chất gây sốt nội sốt PG synthetase TKTV - co mạch acid - tăng chuyển hóa arAChidonic Hình 10.3 Cơ chế gây sốt tác dụng thuốc hạ sốt 1.4 Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase enzym chun endoperoxyd cđa PG G2/ H2 thµnh thromboxan A (chỉ tồn phút) có tác dụng làm đông vón tiểu cầu Nhưng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) nội mạc mạch giàu prostacyclin synthetase, enzym tổng hợp PG I có tác dụng đối lập với thromboxan A Vì tiểu cầu chảy mạch bình thường không bị đông vón Khi nội mạch bị tổn thương, PGI giảm; mặt khác, tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương, việc giải phóng thromboxan A phóng "giả túc" làm dính tiểu cầu với với thành mạch, dẫn tới tượng ngưng kết tiểu cầu Các CVKS ức chế thr omboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu (hình 3.4) Tiểu cầu khả tổng hợp protein nên không tái tạo cyclooxyganase V× thÕ, mét liỊu nhá cđa aspirin (40 - 100 mg/ ngày) đà ức chế không hồi phục cyclooxyganase st cc sèng cđa tiĨu cÇu (8 - 11 ngày) Cyclooxygenase (-) Aspirin Thr synth Tiểu cầu Thromboxan A (làm vón tiểu cầu) Acid arAChodonic PGG 2/ H2 Tác dụng đối kháng Prost Synth nội mạc Prostacyclin (PG I 2) Hình 10.4 Cơ chế ức chế đông vón tiểu cầu Các dẫn xuất Phân loại hóa học thuốc CVKS Loại ức chế COX không chọn l äc Nhãm acid salicylic Aspirin Nhãm pirazolon Phenylbutazon Nhãm indol Indometacin, sulindac Etodolac (riªng thuèc lại ức chế chọn lọc COX - 2) Nhóm acid enolic Oxicam (piroxicam, meloxicam) Dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Nhóm acid propionic Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen Nhãm dÉn xuÊt acid phenylacetic Diclofenac Nhãm dÉn xuÊt acid heteroarylacetic Tolmetin, ketorolac Lo¹i øc chÕ chän läc COX - Nhãm furanon cã nhãm thÕ diaryl Rofecoxib Nhãm pyrazol cã nhãm thÕ diaryl Celecoxib Nhãm acid indol acetic Etodolac Nhãm sulfonanilid Nimesulid 2.1 DÉn xuÊt acid salicylic 2.1.1 Acid salicylic (acidum salicylicum): Tinh thể hình kim, không màu, n hẹ, óng ánh, không mùi, vị chua ngọt, khó tan nước Do kích ứng mạnh niêm mạc nên không dùng để uống Dùng da, dung dịch 10% để chữa chai chân, hột cơm, nấm da 2.1.2 Acid acetylsalicylic (aspirin): Kết tinh hình kim trắng, chu a, khã tan níc, dƠ tan h¬n rượu dung dịch base Là sản phẩm acetyl hóa acid salicylic giảm tính kích ứng nên uống 2.1.2.1 Đặc điểm tác dụng: - Tác dụng hạ sốt giảm đau vòng - với liều 500 mg/lần Không gâ y hạ thân nhiệt - Tác dụng chống viêm: có tác dụng dùng liều cao, 3g/ngày Liều thấp chủ yếu hạ sốt giảm đau - Tác dụng thải trừ acid uric: liều thấp (1 -2g/ngày) làm giảm thải trừ acid uric qua nước tiểu làm giảm xuất chất ống lượn xa Liều cao (2 -5g/ngày) làm đái nhiều urat ức chế tái hấp thu acid uric ống lượn gần Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Tác dụng tiểu cầu đông máu: Aspirin với liều thấp (40 -325mg/ngày) đà ức chế mạnh cyclooxygenase tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A (chất làm đông vón tiểu cầu) nên làm giảm đông vón tiểu cầu Liều cao hơn, ức chế cyclooxygenase thành mạch, làm giảm tổng hợp PG I (prostacyclin) chất chống kết dính lắng đọng tiểu cầu, gây tác dụng ngược lại Nhưng tác dụng tiểu cầu mạnh nhiều Liều cao aspirin làm giảm tổng hợp prothrombin, đối kháng với vitamin K Vì vậy, aspirin có tác dụng chống đông máu - Tác dụng ống tiêu hóa: Niêm mạc dày - ruột sản xuất PG, đặc biệt PG E 2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày kích thích phân bào để thay tế bào bị phá huỷ Như vậy, vai trò PGE để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Aspirin thuốc chống viêm phi steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG , tạo điều kiện cho HCl pepsin dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau hàng rào bảo vệ bị suy yếu Vì vậy, không dùng thuốc cho người có tiền sử loét dày phải uống thuốc sau bữa ăn 2.1.2.2 Dược động học pH dày, dẫn xuất salicylic bị ion hóa dễ khuếch tán qua màng, hấp thụ tương đối nhanh vào máu bị thuỷ phân thành acid salicylic, khoảng 50 - 80% gắn với protein huyết tương, bị chuyển hóa gan, thời gian bán thải khoảng Th¶i trõ qua níc tiĨu 50% 24 giê díi dạng tự do, glycuro - hợp, acid salicylic acid gentisic NÕu pH cđa níc tiĨu base, th¶i trõ salicylic tăng 2.1.2.3 Độc tính: - Mặc dầu dẫn xuất salicylic độc, dễ uống, dùng lâu gây hội chứng salicyle (salicylisme): buồn nôn, ù tai, điếc, nhức đầu, lú lẫn - Đặc ứng: phù, mề đay, mẩn, phù Quincke, hen - Xuất huyết dày thể ẩn (có hồng cầu phân) thể nặng (loét, nôn máu) - Nhiễm độc với liều 10g Do aspirin kích thích trung tâm hô hấp, làm thở nhanh sâu (nên gây nhiễm alcali hô hấp), sau áp lực riêng phần CO giảm, mô giải phóng nhiều acid lactic, đưa đến hậu nhiễm acid chuyển hóa (hay gặp trẻ em chế điều hòa chưa ổn định) Liều chết người lớn khoảng 20g 2.1.2.4 Liều lượng chế phẩm: - Uống 1-6g/ngày, chia làm nhiều lần Dùng để hạ sốt, giảm đau chống viêm (thấp khớp cấp, thấp khớp mạn, viêm đa khớp, viêm thần kinh ) Viên nén aspirin 0,5g (biệt dược: Acesal, Aspro, Polopyrin) - Lysin acetyl salicylat (Aspégic): dạng muối hòa tan, lọ tương đương với 0,5g aspirin Tiêm tĩnh mạch tiêm bắp -4 lọ/ngày - Aspirin pH8: viên nén chứa 0,5 g aspirin, bao chất kháng với dịch vị, tan dịch ruột, đoạn tá t ráng, từ thuốc hấp thu vào máu bị thuỷ phân thành acid Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) salicylic Nồng độ tối đa máu đạt sau giờ, thời gian bán thải dài aspirin bình thường, giảm số lần uống thuốc ngày, tiện lợi cho trường hợp điều trị kéo dài 2.1.3 Methyl salicylat Dung dịch không màu, mùi hắc lâu, dùng xoa bóp giảm đau chỗ NgÊm qua da cho nªn xoa bãp, thÊy metyl salicylat níc tiĨu 2.2 DÉn xt pyrazolon HiƯn chØ dùng cách hạn chế phenylbutazon Các dẫn xuất khác phenazon (antipyrin), aminophenazon (pyramidon), metamizol (analgin), không dùng có nhiều độc tính với máu (giảm bạch cầu, suy tuỷ), với thận (đái albumin, viêm ống thận cấp, vô niệu) Chỉ dùng phenylbutazon cho viêm cứng khớp viêm đa khớp mạn tính tiến triển thuốc CVKS khác không tác dụng phải theo dõi chặt chẽ tác dụng không mong muốn thuốc Liều lượng chế phẩm: Ngày đầu uống 200mg chia làm lần uống sau bữa ăn, tăng dần liều tới 600 mg /ngày Tuỳ theo tình trạng bệnh sức chịu đựng người bệnh, giữ liều - ngày, sau giảm xuống liều trì 100 - 200 mg Nói chung, đợt thuốc không 15 ngày, sau nghỉ - ngày dùng Phenylbutazon viên 50 100 mg Oxyphenbutazon (Tandery) viên 100 mg Chúngta bỏ thuốc tương lai gần 2.3 Dẫn xuất indol: 2.3.1 Indometacin 2.3.1.1 Đặc điểm tác dụng - Tác dụng giảm viêm mạnh phenylbutazon 20 - 80 lần mạnh hydrocortioson - lần Đối kháng rõ với PG Tác dụng giai đoạn đầu giai đoạn muộn (mạn tính) viêm Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Tác dụng giảm đau liên quan mật thiết với tác dụng chống viêm (liều chống viêm/liều giảm đau = 1) - Có tác dụng hạ sốt, không dùng để chữa sốt đơn có nhiều độc tính đà có thuốc hạ sốt khác thay (paracetamol, aspirin) - Sinh khả dụng gần 100% Gắn protein huyết tương 99%, thấm vào dịch ổ khớp (bằng khoảng 20% nồng độ huyết tương) 2.3.1.2 Độc tính: Xảy cho kho¶ng 20 -50% ngêi dïng thuèc - Cã thể gây chóng mặt, nhức đầu (vì công thức indomatacin tương tự serotonin), rối loạn tiêu hóa, loét dày Vì không dùng cho người có tiền sử dày 2.3.1.3 Chỉ định: - Viêm xương khíp, h khíp, thÊp khíp cét sèng, viªm nhi Ịu khớp mạn tính tiến triển, đau lưng, viêm dây thần kinh - Chế phẩm liều lượng: Indometacin (Indocid; Indocin): viên nén viên nang 25mg Thuốc đạn 50 - 100mg Mỗi ngày uống 50 - 150 mg chia làm nhiều lần 2.3.2 Sulindac Sulindac tiền chất (prodrug): thân hoạt tính, vào thể chuyển hóa thành dẫn chất sulfat có hoạt tính sinh học mạnh, ức chế cyclooxygenase 500 lần mạnh sulindac Về cấu trúc hóa học, sulindac indometacin đà thay methoxy fluor thay Cl gốc methylsulfinyl (CH 3SO) - Trong thực nghiệm, tác dụng dược lý cđa sulindac b»ng 1/2 indometacin; thùc tÕ l©m sàng, tác dụng chống viêm giảm đau sulindac tương tự aspirin - Tỷ lệ mức độ độc tÝnh kÐm indometacin - ChÕ phÈm: Arthrocin, Artribid, Clinoril viªn 150 200 mg; ngày uống -2 viên, liều tối đa 400mg/ngày, liều tương đương với 4g aspirin 125 mg indometacin 2.3.3 Etodolac Là thuốc có tác dụng ức chế ưu tiên COX - 2, hấp thu nhanh qua tiêu hóa, 99% gắn vào prot ein huyÕt t¬ng, cã chu kú gan - ruét Thêi gian bán thải Liều uống 200- 400 mg 2.4 DÉn xuÊt enolic acid: oxicam (piroxicam, meloxicam vµ tenoxicam) Là nhóm thuốc giảm viêm mới, có nhiều ưu điểm: - Tác dụng chống viêm mạnh tác dụng ức c hế COX ức chế proteoglycanase collagenase mô sụn, liều điều trị 1/6 so với thuốc hệ trước Tác dụng giảm đau xt hiƯn nhanh, nưa giê sau ng - Thêi gian bán thải dài (2 -3 ngày) cho phép dùng liều 24 Gắ n vào protein huyết tương tới 99% Vì t/2 dài, dễ có nguy tích luỹ thuốc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - tan mỡ so với CVKS khác, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, thấm vào mô khác vào thần kinh, giảm nhiều tai biến - Các tai biến thường nhẹ tỷ lệ thấp so với CVKS khác, dùng thuốc kéo dài tới tháng - Thường định viêm mạn tác dụng dài - Chế phẩm liều lượng: + Piroxicam (Feldene) 10 -40 mg/ngày Viên nang 10 mg,20 mg;ống tiêm 20 mg/ ml Tõ 2002 thÊy tai biÕn trªn tiªu hãa cao nên nhiều nước đà bỏ + Tenoxicam (Tilcotil) 20mg/ngày.Viên nén 20 mg, èng tiªm 20 mg/ ml + Meloxicam (Mobic) Viên nén 7,5 mg 15 mg Liều bình thường 7,5 mg/ ngày, tối đa 15 mg/ ngày; t/2= 20 Lúc đầu, dựa vào kế tquả thử in vitro, meloxicam coi thuốc ức chế chọn lọc COX- (1999), lâm sàng, in vivo, tác dụng ức chế COX - mạnh COX- có 10 lần nên không xếp vào nhóm thuốc 2.5 Dẫn xuất acid propionic - Liều thấp có tác dụng giảm đau; liều cao hơn, chống viêm - So với aspirin, indometacin pyrazolon có tác dụng phụ hơn, tiêu hóa, dùng nhiều viêm khớp mạn - Chế phẩm liều lượng: Ibuprofen: - Tác dụng chống viêm giảm đau tươn g tự aspirin, tác dụng phụ tiêu hóa thấp nhiều, dễ dung nạp - Được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa đạt huyết tương sau - Thuốc bị chuyển hóa nhanh thải trừ qua thận, thời gian bán thải 1,8- - Chỉ định viêm khớp dạng thấp, viêm cương khớp, điều trị chứng đau nhẹ vừa (nhức đầu, đau răng, đau kinh nguyệt) - Tác dụng không mong muốn: tác dụng không mong muốn chung nhóm thuốc CVKS, thấy nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc Cần ngừng dùng thuốc khám chuyên khoa mắt - Liều lượng cách dùng: Viên nén 100, 150, 200, 300 400 mg Viên nang 200 mg Đạn trực tràng 500 mg Viêm khớp: thường dùng 1,2 - 1,8g/ ngày, chia làm lần C ó thể tăng liều không vượt 3,2g/ ngày Sau 1- tuần cần giảm xng liỊu thÊp nhÊt cã t¸c dơng (0,6 - 1,2g/ ngày) Giảm đau: uống 400 mg/ lần, cách - giờ/ lần Naproxen Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Viên 250mg Uống 250mg x lần/ngày Thời gian bán thải 14 Dễ dung nạp nên thường dùng ibuprofen 2.6 Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic Đại diện diclofenac (Voltaren) - Tác dụng ức chế COX mạnh indometain, naproxen nhiều thuốc khác Ngoài làm giảm nồng độ acid arAChidonic t ự bạch cầu ngăn cản giải phóng thu hồi acid bÐo - HÊp thu nhanh vµ hoµn toµn qua đường tiêu hóa, 50% vào tuần hoàn bị chuyển hóa trình hấp thu T 1/2 = 1- h, nhng tÝch luü ë dÞch bao khớp nên tác dụng giữ lâu - Chỉ định viêm khớp mạn Còn dùng giảm đau viêm cơ, đau sau mổ đau kinh nguyệt - Tác dụng phụ ít, khoảng 20%, làm tăng aminotransferase gan gấp lần, hồi phục - Chế phẩm liều lượng: viên 50 - 100 mg uèng 100- 150 mg/ ngµy 2.7.Nhãm dÉn xuất acid heteroarylacetic - Tolmetin: Tác dụng chống viêm, giảm đau hạ sốt tương tự aspirin dễ dung nạp Thuốc giữ lại bao hoạt dÞch tíi giê sau liỊu nhÊt Tác dụng phụ: 25- 40% Tác dụng chống viêm, giảm đau liều 0,8 - 1,6g/ ngày, tương đương với aspirin ngày indometacin 100 - 150 mg/ ngày Liều tối đa 2g/ ngày chia làm - lần - 4,5g/ - Ketorolac: Là thuốc có tác dụng giảm đau mạnh chống viêm Khác opioid , tác dụng giảm đau ketorolac không gây quen thuốc dấu hiệu cai thuốc, không ức chế trung tâm hô hấp Có tác dụng chống viêm chỗ, dùng nhỏ mắt Là số thuốc CVKS dùng đường tiêm Tác dụng phụ gấp lần placebo, thường n gủ gà, chóng mặt, nhức đầu, chậm tiêu, nôn, đau chỗ tiêm Thường dùng cho giảm đau sau mổ, đau cấp tính Liều uống 5- 30 mg/ ngày; tiêm bắp 30 - 60 mg/ ngày; Tiêm tĩnh mạch 150 30 mg/ ngày, không dùng ngày Chỉ định để giảm đau ngắn hạn, ngà y đau sau mổ: tiêm bắp 30 - 60 mg; tiêm tĩnh mạch 15- 30 mg uống 5- 30 mg Không dùng cho đau sản khoa Không dùng cho đau nhẹ đau mạn tính 2.8 Thuốc CVKS loại ức chÕ chän läc COX - Dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các thuốc loại này, có đặc điểm sau: - ức chế chọn lọc COX -2 nên tác dụng chống viêm mạnh, ức chế COX - yếu nên tác dụng phụ tiêu hóa, máu, thận, hen giảm ®i rÊt râ rƯt, chØ cßn tõ 0,1 - 1% - Thời gian bán thải dài, khoảng 20 cần uống ngày lần - Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào mô dịch bao khớp nên có nồng độ cao mô viêm, định tốt cho viêm xương khớp viêm khớp dạng thấp Vì kết tụ tiểu cầu phụ thuộc vào COX - 1, nên thuốc nhóm không dùng để dự phòng nhồi máu tim Vẫn cần dùng Aspirin Qua thực tÕ sư dơng, vÉn thÊy cã t¸c dơng phơ ức chế COX - nhiều tác giả đề nghị không dùng từ ức chế "chọn lọc" mà nªn thay b»ng tõ øc chÕ " u tiªn" COX- Rofecoxib (Vioxx) ức chế COX- mạnh COX- tới 800 lần Được dùng từ 1999 Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng dùng liên tục 18 tháng để điều trị polip đại tràng, ung th tun tiỊn liƯt, bƯnh Alzheimer, thÊy tai biÕn tim mạch Vioxx cao placebo nên tháng 10/ 2004 HÃng sản xuất (Merck) đà tự nguyện xin rút khỏi thị trường Celecoxib (Celebrex) Thuốc ức chế COX- mạnh COX- từ 100 đến 400 lần, dùng từ 1998 - Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng ®é tèi ®a huyÕt t¬ng sau - Gắn mạnh với protein huyết tương Phần lớn bị chuyển hóa gan Thời gian bán thải 11 giê - LiỊu thêng dïng 100 mg lÇn/ ngày thấp khớp tăng liều tới lần/ ngày 200 mg Etodolac: (xem 2.3.3) Các thuốc ức chế chọn lọc COX - đà khẳng định làm giảm rõ rệt t biến chảy máu tiêu hóa, sau năm sử dụng đà thấy nguy tim mạch tăng thuốc đà gây thăng PGI TXA 2, làm giảm mạnh PGI 2, yếu tố bảo vệ nội mạc mạch Hiện (2005) thuốc giám sát chặt chÏ dïng kÐo dµi 2.9 DÉn xuÊt para aminophenol : Acetaminophen, paracetamol 2.9.1 Đặc điểm tác dụng Paracetamol có cường độ thời gian tác dụng tương tự aspirin giảm đau hạ sốt Không có tác dụng chống viêm nên nhiều tác giả không xếp vào nhóm thuốc CVKS Thực ra, mô hình thực nghiệm, paracetamol tác dụng chống viêm, phải dùng liều cao liều giảm đau, ổ viêm có nồng độ cao peroxid, làm tác dụng ức chÕ COX cđa paracetamol (Marshall vµ céng sù 1987) vµ mặt khác, paracetamol không ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính CVKS khác (Abramson cộng sự, 1989) Trong thực hành, paracetamol dùng để hạ sốt, giảm đau Chỉ định tốt cho người không dùng aspirin (loét tiêu hóa, rối loạn đông máu) 2.9.2 Dược động học Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, sinh khả dụng 80 - 90%, t/2 = giờ, không gắn vào protein huyết tương Chuyển hóa phần lớn gan phần nhỏ thận, cho dẫn xuất glucuro sulfo-hợp, thải trừ qua thận 2.9.3 Độc tính Với liều điều trị thông thườ ng, tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây thăng base -acid, không gây rối loạn đông máu Tuy nhiªn, dïng liỊu cao (> 10g), sau thêi gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan cã thĨ tiÕn triĨn tíi chÕt sau - ngày Nguyên nhân paracetamol bị oxy hóa gan cho N acetyl parabenzoquinon-imin B×nh thêng, chÊt chun hãa bị khử độc liên hợp với glutathion cđa gan Nhng dïng liỊu cao, N -acetyl parabenzoquinon-imin thừa gắn vào protein tế bào gan gây hoại tử tế bào Biểu đau hạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê gan (do tăng amoniac), acid máu Về sinh hóa, AST, ALT, LDH tăng Bệnh nhân thường chết sau 6-7 ngày Nếu điều trị sớm N -acetyl-cystein (NAC, Mucomyst, Mucosol), chất tiền thân glutathion, bệnh nhân qua khỏi Sau 36 giờ, gan đà bị tổn thương, kết Sau ngộ độc 10 giờ, dùng NAC có hiệu hơn: uống dung dịch 5% 140mg/kg, sau đó, cách giờ, uống 70 mg/kg 17 liỊu NAC cịng cã t¸c dơng phơ: ban đỏ, mày đay, nôn, tiêu chảy, không cần ngừng thuốc 2.9.4 Chế phẩm liều lượng - Paracetamol (Efferalgan; Dafalgan): viên 0,5g; gói bột 0,08g; viên đạn 80, 150, 300 mg Người lớn: 0,5-1,0g 1-3 lần/ngày Không dùng g/ngày Trẻ em 13-15 tuổi: 0,5g 1-3 lần/ngày Trẻ em 7-13 tuổi: 0,25g 1-3 lần/ngày - Propacetamol clohydrat (Pro - Dafalgan) (thế hệ 1) Vì paracetamol khó tan nước nên ®· tỉng hỵp tiỊn chÊt cđa paracetamol tan ® ỵc nước, vào thể tác dụng esterase huyết tương giải phóng paracetamol: esterase Propacetamol Diethylglycin + PARACETAMOL (2g) huyết tương (1g) Trình bày: lọ thuốc bột + dung m«i Pha tríc dïng, kh«n g để 30 phút Tiêm bắp sâu hay tiêm tĩnh mạch chậm vòng phút Có thể truyền tĩnh mạch vòng 15 phút (pha 100 mL NaCl 0,9% glucose 5%) Liều dùng -2g/ lần, cách 4- Không dùng 8g/ ngày Không dùng cho trẻ em dư ới 15 tuổi người suy thận - Perfalgan (thế hệ 2) Là paracetamol làm tan hoµn toµn níc (1g/ 100 mL) Perfalgan 1g có tương đương sinh học với propacetamol 2g có tác dụng giảm đau tương đương với diclofenac 75 mg tiêm bắp, morphin 10 mg tiêm bắp - Rất nhiều chế phẩm khác có chứa paracetamol kết hợp với cafein, ephedrin, codein, phenylpropanolamin (PPA) vấn đề chung Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 3.1 Dược động học chung - Mọi CVKS dùng acid yếu, có pKa từ ®Õn - HÊp thu dƠ qua tiªu hãa d o bị ion hóa dày - Gắn mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu albumin, cã thc tíi 99,7% (nhãm oxicam, diclofenac), ®ã dƠ đẩy thuốc khác dạng tự do, làm tăng ®éc tÝnh cđa thc ®ã (sulfamid h¹ ®êng hut, thc kháng vitamin K ) Các thuốc CVKS dễ dàng thâm nhập vào mô viêm Nồng độ thuốc bao hoạt dịch khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương Khi dùng lâu, vượt nồng độ huyết tương Do tác dụng viêm khớp trì - Bị giáng hóa gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dạng hoạt tính dùng với liều chống viêm liều độc - Các thuốc khác độ thải trừ, t 1/2 huyết tương thay ®æi tõ - giê (aspirin, nhãm propionic) ®Õn vài ngày (pyrazol, oxicam) - Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) viêm cấp Các CVKS có t 1/2 dài dùng cho viêm mạn với liều lần/ ngày Dựa theo thời gian bán thải thuốc, chia CVKS làm nhóm (bảng 3.3): - Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, 10 giờ, cần uống lần/ ngày, bệnh nhân khó tuân thủ Tuy nhiên, có lợi ngừng thuốc, tác dụng hết nhanh, xẩy tác dụng không mong muốn An toàn cho người cao tuổi bệnh nhân suy thận - Các thuốc có thời gian bán thải dài, 30 giờ, cần dùng lần/ ngày, người b ệnh không quên Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc, với người có tuổi suy thận, dễ gây tai biến nặng, ngừng thuốc tác dụng độc hại kéo dài Phải lần t/2 thuốc thải trừ hÕt, nh vËy, víi piroxicam cã t/2 = 40 giê, phải chờ 12 ngày - Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: tương đối dễ dùng tác dụng phụ Bảng 10.1: Phân loại thuốc theo thời gian bán thải (t/2) Loại thuốc t/2 ngắn t/2 trung bình Tên thuốc Aspirin Diclofenac Ketoprofen Salicylat Ibuprofen Indomethacin Naproxen Sulindac t/2 (h) 0.25 1.1 1.8 2.0- 15 2.1 4.6 14 14 Số lần dùng/ ngày 3- 2- 2- 3- 3- 3- 2 Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) t/2 dµi Meloxicam Tenidap Piroxicam Tenoxicam Phenylbutazon 20 20- 30 40- 45 60- 75 68 1 1 3.2 Các tác dụng không mong muốn Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG - Loét dày - ruột: niêm mạc dày ruột sản xuất PG, đặc biệt PG E có tác dụng làm tăng chất nhày kích thích phân bào để thường xuyên thay tế bào niêm mạc bị phá huỷ Thuốc CVKS ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau hàng rào bảo vệ bị suy yếu - Làm kéo dài thời gian chảy máu ức chế ngng kÕt tiĨu cÇu - Víi thËn, PG cã vai trò quan trọng tuần hoàn thận ức chế tổng hợp PG gây hoại tử gan sau viêm thận kẽ mạn, giảm chức phận cầu thận, dễ dẫn đến tăng huyết áp - Với phụ nữ có thai: + Trong tháng đầu, CVKS dễ gây quái thai + Trong tháng cuối, CVKS dễ gây rối loạn phổi, liên quan đến việc đóng ống động mạch bào thai tử cung Mặt khác, làm giảm PG E F, CVKS kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyển PG E, PG F làm tăng co góp tử cung, trước đẻ vài giờ, tổng hợp PG tăng mạnh - Mọi CVKS có khả gây hen giả (pseudo asthma) tỷ lệ người hen không chịu thuốc cao CVKS ức chế cyclooxygenase nên làm tăng chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien) 3.3 Tương tác thuốc Không dùng CVKS với: - Thuốc chống đông máu, với loại kháng vitamin K - Thuốc lợi niệu hạ huyết áp, CVKS ức chế tổng hợp PG gây giÃn mạch - Lithium: CVKS làm giảm thải trừ lithi qua thận, gây tích luỹ - CVKS làm tăng tác dụng phenytoin sulfamid hạ đường huyết d o đẩy chúng khỏi protein huyết tương, làm tăng nồng độ thuốc tự máu 3.4 Chỉ định 3.4.1 Giảm đau hạ sốt thông thường: aspirin, paracetamol Giảm đau sau mổ: cho thuốc trước rạch dao, loại có t/2 trung bình dài 3.4.2 Các bệnh thấp cấp mạn - Vì tỷ lệ độc tính tiêu hóa/hiệu chống viêm giống cho loại CVKS, tiêu chuẩn chọn thuốc cần dựa trên: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) + Đáp ứng ngêi bƯnh + Sù thn tiƯn sư dơng + Tác dụng nhanh - Thí dụ: + Viêm đa khớp dạng thấp: dẫn x uất propionic, diclofenac (Voltaren) + Viêm khớp mạn người trẻ: aspirin + Viêm cứng khớp: indometacin + Thoái hóa khớp: loại có tác dụng giảm đau với liều thấp tăng liều đạt tác dụng chống viêm: aspirin, dẫn xuất propionic Hoặc thu ốc giảm đau đơn paracetamol 3.4.3 Các định khác Các thuốc ức chế chọn lọc COX - thử dùng để dự phòng điều trị bệnh Alzheimer, polip đại tràng, ung thư ruột kết - trực tràng, tuyến tiền liệt Tuy nhiên, phải dùng dài ( 18 tháng), đà thấy nguy tim mạch tăng 3.5 Nguyên tắc chung sử dụng CVKS - Việc chọn thuốc tuỳ thuộc vào cá thể Có người chịu đựng thuốc không chịu đựng thuốc khác - Uống sau bữa ăn để tránh kích ứng dày - Không định cho bệnh nhân có tiền sử loét dày Trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng với chất bảo vệ niêm mạc dày Song, tai biến tiêu hóa tác dụng kích thích trực tiếp thuốc lên niêm mạc mà tác dụng chung th uốc CVKS gây loét dày ức chế tổng hợp PG E , PG I2 niêm mạc dày Các PG có vai trò ức chế tiết HCl, kích thích tiết dịch nhày bicarbonat dày, có tác dụng bảo vệ niêm mạc dày Hiện đà tổng hợp loại t ương tự PG E Misoprostol (Cytotec), tøc 15- deoxy- 16 hydroxy- 16 metyl- PG E1 cã tác dụng chống loét dày tương tự thuốc kháng H Đặc biệt dùng người phải điều trị kéo dài CVKS Tác dụng phụ: tiêu chảy (30%), đau quặn bụng, x ảy thai Liều lượng: Viên 200 g x lần/ ngày Đang nghiên cứu tổng hợp thuốc tương tự PGE (Arboprostol, Enprostil, Trimoprostil) - Chỉ định thận trọng bệnh nhân viêm thận, suy gan, có địa dị ứng, cao huyết áp - Khi điều trị kéo dài, cần kiể m tra có định kỳ (2 tuần lần) công thức máu, chức phận thận - Nếu dùng liều cao để công, nên kéo dài - ngày Nhanh chóng tìm liều thấp có tác dụng điều trị để tránh tai biến - Chú ý dùng phối hợp thuốc: + Không dùng phối hợp với CVKS với làm tăng độc tính Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) + Kh«ng dïng CVKS cïng víi thc chèng đông máu loại kháng vitamin K (dicumarol, warfarin), sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin, CVKS đẩy thuốc khỏi nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng độc Nếu cần phối hợp giảm liều thuốc + Các CVKS làm giảm tác dụng số thuốc làm tăng giáng hóa đối kháng nơi tác dụng, meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid Câu hỏi tự lượng giá Trình bày chế tác dụng chung thuốc CVKS - Phân biƯt thc øc chÕ COX - vµ øc chÕ COX- 2 Trình bày chế tác dụng chống viêm thuốc CVKS Trình bày chế tác dụng giảm đau thuốc CVKS Trình bày chế tác dụng hạ sốt thuốc CVKS Trình bày chế chống ngưng kết tiểu cầu aspirin Phân tích so sánh đặc điểm tác dụng áp dụng điều trị aspirin, dẫn xuất indol (indometacin), dẫn xuất phenylacetic (diclofenac, voltaren) Trình bày đặc điểm tác dụng áp dụng điều trị thuốc CVKS loại ức chế chọn lọc COX- Trình bày tác dụng, chế tác dụng, độc tính, áp dụng điều trị paracetamol Trình bày tác dụng không mong muốn nguyên tắc chung sử dông thuèc CVKS ... Trình bày: lọ thuốc bột + dung môi Pha trước dùng, khôn g để 30 phút Tiêm bắp sâu hay tiêm tĩnh mạch chậm vòng phút Có thể truyền tĩnh mạch vòng 15 phút (pha 100 mL NaCl 0,9% glucose 5%) Liều dùng... - ngày, sau giảm xuống liều trì 100 - 200 mg Nói chung, đợt thuốc không 15 ngày, sau nghỉ - ngày dùng Phenylbutazon viên 50 100 mg Oxyphenbutazon (Tandery) viên 100 mg Chúngta bỏ thuốc tương lai... tăng huyết áp - Với phụ nữ có thai: + Trong tháng đầu, CVKS dễ gây quái thai + Trong tháng cuối, CVKS dễ gây rối loạn phổi, liên quan đến việc đóng ống động mạch bào thai tử cung Mặt khác, làm giảm