dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 9: thuốc giảm đau loại morphin Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Nêu mối liên quan cấu trúc tác dụng morphin Phân tích tác dụng morphin, từ nêu áp dụng điều trị morphin Trình bày triệu chứng cách điều trị ngộ độc cấp mạn morphin Nêu đặc điểm tác dụng mét sè opioid tỉng hỵp: pethidin, pentazoxin, methadon, fentanyl Đại cương Đau chế bảo vệ thể Đau dây thần kinh cảm giác bị kích thích độ tác nhân vật lý hay hóa học (nhiệt, cơ, điện, acid hay base ) Dưới ảnh hưởng kích thích đau, thể giải phóng nhiều chất gây ®au nh histamin, chÊt P, c¸c chÊt chun hãa acid, kinin huyết tương (brady kinin, kallidin ) Thuốc giảm đau chia làm loại: - Thuốc giảm đau loại morphin - Thuốc giảm đau loại morphin: paracetamol thuốc chống viêm không steroid - Thuốc giảm đau hỗ trợ: thuốc có tác dụng làm tăng hiệu giảm đ au giảm nhẹ tác dụng không mong muốn thuốc thuốc giảm đau loại morphin Thuốc giảm đau loại morphin có chung đặc tính gây nghiện, thuộc "bảng A, gây nghiện", không kê đơn ngày Nhóm thuốc bao gồm: - Opiat: dÉn xt cđa thc phiƯn (opium), cã tÝnh chÊt gièng morphin - Opioid: chất tổng hợp, bán tổng hợp, có tác dụng giống morphin gắn vào receptor morphin Nhựa khô thuốc phiện có chứa khoảng 25 alcaloid, morphin chiếm 10%, codein gần 0,5%, papaverin 0,8% Dựa vào cấu trúc hóa học, alcaloid thuốc phiện chia làm loại: - Nhân piperidin- phenanthren: morphin, codein , tác dụng ưu tiên thần kinh trung ương - Nhân benzyl- isoquinolein: papaverin Papaverin không gây ngủ, tác dụng chủ yếu làm giÃn trơn (mạch vành, tiểu động mạch tim, phổi, nÃo, sợi trơn phế quản, ruột, đường mật niệu quản) 2.1 Morphin dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Trong lâm sàng dùng muối morphin clohydrat dễ tan níc, chøa 75% mo rphin 2.1.1 T¸c dơng Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt vỏ nÃo Một số trung tâm bị ức chế (trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm ho), có trung tâm lại bị kích thích gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim Tác dụng thuốc thay đổi theo loài, gây hưng phấn mèo, chuột nhắt, loài nhai lại, c¸ nhng øc chÕ râ ë ngêi, chã, thá, chuột lang 2.1.1.1 Receptor morphin (và opioid) Receptor đặc hiệu morphin tìm thấy từ cuối 1973, có loại loại lại có phân loại nhỏ Gần đây, receptor phát hiện, có tên N/ OFQ receptor Các receptor cã rÊt nhiỊu ë sõng sau tủ sèng cđa ®éng vật có xương sống, nhiều vùng thần kinh trung ương: Đồi thị, chất xám quanh cầu nÃo, nÃo Các receptor morphin tìm thấy vùng chi phối hành vi (hạnh nhân, hồi hải mÃ, nhân lục, vỏ nÃo), vùng điều hòa hệ thần kinh thùc vËt (hµnh n·o) vµ chøc phËn néi tiÕt (låi giữa) ngoại biên, receptor có tuỷ thượng thận, tuyến ngoại tiết dày, đám rối thần kinh tạng Về mặt điều trị, receptor coi có chức phận riêng Tác dụng receptor Tác dụng Loại receptor Tác dụng chất đồng vận Tác dụng chất đối kháng Giảm đau Trên tủy sống 1, 3, 1, Giảm đau Không Tủy sống 2, 2, Giảm đau Không Hô hấp Giảm Không Nhu động ruột 2, Giảm Không Tăng hoạt động Không Tâm thần 2.1.1.2 Tác dụng thần kinh trung ương * Tác dụng giảm đau Morphin thuốc giảm đau mạnh làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, thuốc làm giảm đáp ứng phản xạ với đau Tác dụng giảm đau morphin thuốc kích thích receptor muy kappa Morphin ức chế tất điểm chốt đường dẫn truyền cảm giác đau hệ thần kinh trung ương tuỷ sống, hành tuỷ, đồi thị vỏ nÃo Như vậy, vị trí tác dụng morphin opioid chủ yếu nằm hệ thần kinh trung ương Khi dùng morphin, trung tâm vỏ nÃo hoạt động bình thường, cảm giác đau đà mất, chứng tỏ tác dụng giả m đau morphin chọn lọc Khác với thuốc ngủ, tất trung tâm vỏ nÃo bị ức chế, bệnh nhân hết đau Tác dụng giảm đau morphin tăng cường dùng thuốc an thần kinh Morphin làm tăng tác dụng thuốc tê dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) * Gây ngủ Morphin làm giảm hoạt động tinh thần gây ngủ Với liều cao gây mê làm tri giác * Gây sảng khoái Cùng với tác dụng giảm đau, morphin làm lo lắng, bồn chồn, căng thẳng đau gây nên người bệnh cảm thấy thản, thư giÃn dễ dẫn t ới sảng khoái Morphin làm thay đổi tư thế, làm tăng trí tưởng tượng, người bệnh trạng thái lạc quan cảm giác đói * Trên hô hấp Morphin tác dụng receptor ảnh hưởng trực tiếp đến trung tâm hô hấp Morphin ức chế trung tâm hô hấp hành tuỷ, làm trung tâm giảm nhạy cảm với CO nên tần số biên độ hô hấp giảm Khi nhiễm độc, chØ cho thë O ë nång ®é cao, cã thể gây ngừng thở trẻ đẻ trẻ bú, trung tâm hô hấp nhạy cảm với morphin dẫn xuất morphin Morphin qua hàng rào rau thai, hàng rào máu - nÃo Vì vậy, cấm dùng morphin opioid cho người có thai trẻ em Morphin ức chế trung tâm ho tác dụng không mạnh codein, pholcodin, dextromethorphan * Tác dụng vùng đồi Morphin làm thăng chế điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ Tuy nhiên, dùng liều cao kéo dài, thuốc gây tăng nhiệt độ thể * Tác dụng nội tiết Morphin tác động vùng đồi, ức chế giải phóng GnRH (Go nadotrop in- releasing hormone) vµ CRF (corticotropin - releasing factor) làm giảm LH, FSH, ACTH, TSH beta endorphin Các opioid kích thích receptor muy, làm tăng tiết ADH (hormon kh¸ng niƯu), chÊt chđ vËn cđa receptor kappa lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu * Co đồng tử Do kích thích receptor muy kappa trung tâm thần kinh III, morphin opioid có tác dụng gây co đồng tử Khi ngộ độc morphin, đồng tử co mạnh, nhỏ đầu đanh ghim * Tác dụng gây buồn nôn nôn Morphin kích thích trực tiếp trung tâm nôn sàn nÃo thất IV, gây cảm giác buồn nôn n«n Khi dïng liỊu cao thc cã thĨ øc chÕ trung tâm 2.1.1.3 Tác dụng ngoại biên * Trên tim mạch: liều điều trị morphin tác dụng tim mạch Liều cao làm hạ huyết áp ức chế trung tâm vận mạch * Trên trơn: dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Cơ trơn ruột: thành ruột đám rèi thÇn kinh cã nhiỊu receptor víi morphin néi sinh Morphin làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết mật, dịch tụy, dịch ruột làm tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột, gây táo bón Làm co vòng (môn vị, hậu môn ) co thắt oddi chỗ nối ruột tá- ống mật chủ - Trên trơn khác: morphin làm tăng trương lực, tăng co bóp nên gây bí đái (do co thắt vòng bàng quang), làm xuất hen người có tiền sử bị hen (do co khí quản) * Trên da: với liều điều trị morphin gây giÃn mạch da ngứa, mặt, cổ, nửa thân người bệnh bị đỏ * Trên chuyển hóa: làm giảm oxy hóa, giảm dự trữ base, gây tích luỹ acid máu Vì vậy, người nghiện mặt bị phù, móng tay môi thâm tím 2.1.2 Liên quan cấu trúc tác dụng Hai nhóm ảnh hưởng nhiều đến tác dụng morphin là: - Nhóm phenol vị trí 3: tác dụng giảm đau gây nghiện giảm alkyl hóa nhóm này, ví dụ codein (methyl morphin) N gược lại, tác dụng morphin tăng cường nhóm phenol vị trÝ bÞ hãa ester, nh acetyl morphin (acetyl hãa) Công thức: - Nhóm rượu vị trí 6: tác dụng giảm đau độc tính tăng lên thời gian tác dụng lại giảm nhóm bị khử H nhóm ceton (hydro morphin) hay bị hóa ester, hóa ether Tác dụng giảm đau gây nghiện tăng mạnh nhóm phenol rượu bị acetyl hóa, ví dụ heroin (diacetyl morphin) 2.1.3.Dược động học 2.1.3.1 Hấp thu Morphin dễ hấp thu qua đường t iêu hóa, chủ yếu tá tràng, hấp thu qua niêm mạc trực tràng song phải qua chuyển hóa ban đầu gan nên sinh khả dụng morphin dùng đường uống thấp đường tiêm (chỉ khoảng 25%) Morphin hấp thu nhanh sau tiêm da tiêm bắp thâm nhập tốt vào tuỷ sống sau tiêm màng cứng màng cứng (trong ống sống) 2.1.3.2 Phân phối dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Trong huyết tương, khoảng 1/3 morphin gắn với protein Morphin không lâu mô Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu morphin hệ thần kinh tr ung ương, có lượng nhỏ qua hàng rào máu- nÃo morphin tan mỡ opioid khác, codein, heroin methadon 2.1.3.3 Chuyển hóa Con đường chuyển hóa morphin liên hợp với acid glucuronic vị trí gắn OH (3 6), cho morphin - 3- glucuronid tác dụng dược lý morphin - 6- glucuronid (chÊt chun hãa chÝnh cđa morphin) cã t¸c dơng giảm đau mạnh morphin Khi dùng lâu, morphin - 6glucuronid tích luỹ Thời gian bán thải morphin kho¶ng - giê; morphin - 6- glucuronic có thời gian bán thải dài 2.1.3.4 Thải trừ Morphin thải trừ dạng nguyên chất Trên 90% liều dùng thải trừ qua thận 24 đầu dạng morphin - 3- glucuronid Morphin có chu kỳ gan - ruột, nhiều ngày sau thấy chất chuyển hóa phân nước tiểu 2.1.4 Tác dụng không mong muốn Khi dùng morphin gặp số tác dụng không mong muốn: * Thường gặp: buồn nôn nôn (khoảng 20%), táo bón, ức chế thần kinh, co đồng tử, bí đái * gặp: ức chế hô hấp, ngứa, toát mồ hôi, lú lẫn, ác mộng, ảo giác, co thắt túi mật, co thắt phế quản Morphin tiêm màng cứng gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật đường niệu dùng qua đường khác 2.1.5 áp dụng điều trị 2.1.5.1 Chỉ định - Giảm đau: dùng đau dội cấp tính đau không đáp ứng với thuốc giảm đau khác (đau sau chấn thương, đau sau phẫu thuật, ®au ë thêi kú ci cđa bƯnh, ®au ung thư ) Để giảm đau bệnh không chữa khỏi (như ung thư thời kỳ cuối), dùng morphin ngày - Phối hợp gây mê tiền mê 2.1.5.2 Chống định - Trẻ em 30 tháng tuổi - Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân - Suy hô hấp - Suy gan nặng - Chấn thương nÃo tăng áp lực nội sọ - Hen phế quản (morphin gây c o thắt trơn phế quản) - Ngộ độc rượu cấp dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Đang dùng chất ức chế monoaminoxidase 2.1.5.3 ThËn träng CÇn chó ý dïng morphin ë ngêi cao tuổi, suy gan, suy thận, thiểu tuyến giáp, suy thượng thận, người có rối loạn tiết niệu - tiền liệt (nguy bí đái), bệnh nhược - Thuốc làm giảm tỉnh táo, không nên lái xe vận hành máy dùng morphin - Không nên dùng morphin thời kỳ mang thai cho bú 2.1.6 Tương tác thuốc - Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase gây trụy tim mạch, tăng thân nhiệt, hôn mê tử vong Morphin dùng sau đà ngừng thuốc MAOI 15 ngày - Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin buprenorphin, nalbuphin, pentazocin làm giảm tác dụng giảm đau morphin (do ức chế cạnh tr anh receptor) - Các thuốc chống trầm cảm loại vòng, kháng histamin H loại cổ điển, barbiturat, benzodiazepin, rượu, clonidin làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương morphin 2.1.7 Độc tính 2.1.7.1 Độc tính cấp * Triệu chứng ngộ độc: Các biểu ngộ độc cấp morphin xuất nhanh: người bệnh thấy nặng đầu, chóng mặt, miệng khô, mạch nhanh mạnh, nôn Sau ngủ ngày sâu, đồng tử co nhỏ đầu đanh ghim không phản ứng với ánh sáng Thở chậm (2 - nhÞp/ phót), nhÞp thë Cheyne Stokes, cã thĨ chết nhanh vài phút sau tiêm - sau uống trạng thái ngừng thở, mặt tím xanh, thân nhiệt hạ, đồng tử giÃn trụy mạch Nếu hôn mê kéo dài chết viêm phổi Hôn mê, đồng tử co nhỏ đầu đanh ghim suy giảm hô hấp triệu chứng thường gặp ngộ độc opioid * Xử trí Cấp cứu bệnh nhân ngộ độc cấp morphin phải dựa vào tình trạng bệnh nhân lúc đưa vào bệnh viện Đầu tiên phải đảm bảo thông khí cho bệnh nhân thở oxy, hô hấp nhân tạo Truyền dịch để giữ vững huyết áp, bệnh nhân hôn mê phải cho thở máy Giải độc naloxon (thuốc đối kháng với morphin) Tiêm tĩnh mạch naloxon mL = 0,4 mg cho người lớn trẻ em, cho liều ban đầu mg ngộ độc nặng Hai - ba phút sau bệnh nhân không tỉnh, dùng thêm 0,4 mg (có thể tới liều), sau dùng naloxon qua đường tiêm bắp Tổng liỊu naloxon cã thĨ tíi 10 - 20 mg/ 24 Trong xử trí ngộ độc cấp morphin nên dùng naloxon qua đường truyền tĩnh mạch liên tục để dự phòng suy hô hấp trở lại naloxon có thời gian bán thải ngắn 2.1.7.2 Độc tính mạn * Quen thc Quen thc phơ thc vµo liỊu dïng vµ sù dùng lặp lại Người quen thuốc dùng morphin với liều gấp 10- 20 lần liều ban đầu cao nhiều so với người bình thường dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Từ tìm morphin nội sinh, người ta đà cắt nghĩa ®ỵc hiƯn tỵng quen thc: chÊt chđ vËn néi sinh receptor morphinic enkephalin bị giáng hóa nhanh, nên không gây quen thuốc Enkephalin (và morphin) kích thÝch receptor, øc chÕ gi¶i phãng mét sè chÊt trung gian hoá học, ức chế adenylcyclase, làm giảm sản xuất AMP vòng Khi dùng thuốc lặp lặp lại, thể phản ứng tăng tổng hợp AMP vòng, liều morphin sau đòi hỏi phải cao liều trước để receptor đáp ứng mạnh cũ, hiƯn tỵng que n thc * NghiƯn thc Mét sè tác giả cho dùng morphin ngoại sinh lâu dẫn tới hậu quả: - Receptor giảm đáp ứng với morphin - Cơ thể giảm sản xuất morphin néi sinh Sù thiÕu hơt morphin néi sinh lµm ngêi dùng phải lệ thuộc vào morphin ngoại lai, nghiƯn thc Ngêi nghiƯn morphin thêng cã rèi lo¹n vỊ tâm lý, nói điêu, lười biếng, ý vệ sinh thân thể Hay bị táo bón, co đồng tử, ngủ, chán ăn nên sút cân, thiếu máu, run Khả đề kháng kém, họ dễ bị chết bện h truyền nhiễm Người nghiện "đói morphin", thuốc đột ngột, morphin nội sinh không đủ, receptor morphinic tình trạng chống lại tác động thường xuyên morphin bị rơi vào trạng thái "mất thăng bằng" ; tỉ lệ GMPv/ AMPv bị đả o ngược, dẫn đến số rối loạn lâm sàng: vật vÃ, đau cơ, đau quặn bụng, và mồ hôi, nôn, ỉa lỏng, chảy nước mũi, run, sởn gai ốc, dị cảm, tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, giÃn đồng tử, nước, sút cân Ngoài ra, gặp số dấu hiệu thần kinh như: thao thức, bồn chồn, chán ăn, ngáp vặt, u sầu Các biểu nặng lµ 36 - 72 giê sau dïng liỊu thc cuối dần sau - tuần * Cai nghiện morphin Người nghiện cần cách ly, kết hợp lao động chân tay với tâm l ý liệu pháp dùng thuốc Trong thực tế, dù đà cai dễ bị nghiện lại - Dùng thuốc loại morphin Phương pháp cổ điển để cai nghiện morphin dùng methadon, opioid có tác dụng kéo dài Methadon có tác dụng làm nhẹ đói ma túy, phong tỏa tác dụng gây khoái cảm chất dạng thuốc phiện làm triệu chứng hội chứng cai xảy êm đềm hơn, nhẹ nhàng không thúc tìm ma túy cấp bách người nghiện Việc điều trị methadon chia làm giai đoạn: Điều trị công: liều thường dùng từ 10 - 40 mg/ngày (không 120 mg/ngày), kéo dài - ngày, sau bắt đầu giảm liều đợt, đợt giảm mg Điều trị trì: kéo dài từ - 12 tháng, sau giảm dần liều ngừng hẳn Hiện nay, ®ang dïng thư levomethadyl aceta t (L - - acetylmethadon) cai nghiƯn heroin v× thc cã thêi gian tác dụng dài, ngày cần uống lần - Không dùng thuốc loại morphin dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Điều trÞ triƯu chøng: chèng bån chån, vËt v· b»ng benzodiazepin hay thuốc an thần kinh Chống đau thuốc giảm đau phi steroid (aspirin, paracetamol) Dùng loperamid (là opioid tác dụng thần kinh trung ương) để chống tiêu chảy Chống nôn, chống ngủ Điều trị clonidin: vùng nhân lục (locus ceruleus) có nhiều nơron noradrena lin, nơron bình thường bị opioid tác động receptor muy ức chế Khi cai thuốc, nơron noradrenalin thoát ức chế, gây nên triệu chứng cường giao cảm, thÕ sÏ rÊt hiƯu qu¶ nÕu dïng clonidin, thc cêng adrenergic trước synap, có tác dụng làm giảm tiết noradrenalin Clonidin thường dùng 0,1 mg/ lần, ngày lần (tối đa 0,4 mg/ngày), 3- tuần Ngoài dùng thuốc đối kháng với morphin nh naloxon, naltrexon 2.2 DÉn xuÊt cña morphin Mét sè dÉn xuÊt cña morphin nh thebain, dionin, dicodid, eucodal có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiƯn nh morphin Ngêi nghiƯn morphin cã thĨ dïng nh÷ng dẫn xuất để thay Đặc biệt có heroin gây nghiện mạnh hẳn dẫn xuất khác nên không dùng l àm thuốc Không cai heroin 2.3 C¸c opioid thêng dïng 2.3.1 Pethidin (meperidin, dolosal, dolargan) 2.3.1.1 Tác dụng - Sau uống 15 phút, pethidin đà có tác dụng giảm đau không mạnh morphin (kém 7- 10lần) gây nôn, không gây táo bón Không giảm ho, pethidin gây an thần, làm dịu, ức chế hô hấp morphin - Pethidin làm giảm huyết áp, tư đứng, làm giảm sức cản ngoại vi làm giảm hoạt ®éng cđa hƯ giao c¶m Khi dïng qua ®êng tÜnh mạch, pethidin làm tăng lưu lượng tim, làm tim đập nhanh, nguy hiểm cho người bị bệnh tim - đường mật, thuốc làm co thắt oddi, đau đường mật phải dùng thêm atropin 2.3.1.2 Dược động học Hấp thu dễ qua đường dùng Sau uống, khoảng 50% pethidin phải q ua chuyển hóa ban đầu gan Thời gian bán thải Gắn với protein huyết tương khoảng 60% Pethidin tan lipid, nên có lực với thần kinh trung ương yếu morphin 2.3.1.3 Tác dụng không mong muốn Pethidin độc morphin Thường gặp: Buồn nôn, nôn, khô miệng Hiếm gặp tác dụng không mong muốn thần kinh trung ương buồn ngủ, suy giảm hô hấp, ngất 2.3.1.4 áp dụng điều trị dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Chỉ định: giảm đau, tiền mê - Chống định morphin - Liều lượng: uống đặt hậu môn 0,05g m ỗi lần, ngày dùng 2- lần Tiêm bắp mL dung dịch 1%, liều tối đa: 0,05 g lần, 0,15g 24 2.3.1.5 Tương tác thuốc - Dùng pethidin MAOI gây nguy hiểm: ức chế mạnh hô hấp, hôn mê, sốt cao, hạ huyết áp, co giật - Clopromazin làm tăng tác dụng ức chế hô hấp pethidin - Scopolamin, barbiturat rượu làm tăng độc tính pethidin, phải giảm liều pethidin dùng đồng thời 2.3.2 Methadon (dolophin, amidone, phenadon) Là thuốc tổng hợp, tác dụng chủ yếu receptor muy 2.3.2.1.Tác dụng Methadon có tác dụng tương tự morphin nhanh kéo dài hơn, gây táo bón Gây giảm đau mạnh pethidin Dễ gây buồn nôn nôn 2.3.2.2.Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, 90% gắn với protein huyết tương Nhờ có nhóm c eton amin cấu trúc nên methadon có liên kết đồng hãa trÞ bỊn víi protein n·o Thc cã thĨ tÝch l nÕu dïng liªn tiÕp Chun hãa qua gan víi ph¶n øng N - khư methyl Th¶i trõ qua níc tiểu mật Thời gian bán thải khoảng 15 - 40 2.3.2.3.Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn độc tính giống morphin Khi dùng kéo dài, methadon làm nhiều mồ hôi, tăng bạch cầu lympho, tăng nồng độ prolactin, albumin globulin máu 2.3.2.4.áp dụng điều trị Trên lâm sàng, methadon dùng để giảm đau cai nghiện morphin, heroin Liều lượng: uống lần 2,5 mg, ngày - lần, tuỳ thuộc mức độ đau phản øng cđa bƯnh nh©n 2.3.3.Fentanyl (Submimaze, Fentanest, leptanal) Thc tỉng hợp, tác dụng chủ yếu receptor muy 2.3.3.1.Tác dụng Fentanyl giảm đau mạnh gấp 100 lần morphin, tác dụng nhanh (khoảng - phút sau tiêm tĩnh mạch) kéo dài - 2.3.3.2.Dược động học Thuốc dùng tiêm bắp tĩnh mạch 80% fentanyl gắn với protein huyết tương; phân bố phần dịch nÃo tuỷ, rau thai sữa dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Fentanyl bị chuyển hóa gan hoạt tính Thải trừ qua nước tiểu (khoảng10% dạng chưa chuyển hóa) 2.3.3.3.Tác dụng không mong muốn Khoảng 45% trường hợp điều trị với fentanyl xuất tác dụng không m ong muốn - Toàn thân: chóng mặt, ngủ lơ mơ, lú lẫn, ảo giác, mồ hôi, đỏ bừng mặt, sảng khoái - Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, táo bón, co thắt túi mật, khô miệng - Tuần hoàn: chậm nhịp tim, hạ huyết áp thoáng qua, đánh trống ngực, loạn nhịp - Hô hấp: thở nhanh, suy hô hấp, ngạt thở - Cơ xương: co cứng bao gồm lồng ngực, giật rung - Mắt: co đồng tử 2.3.3.4.áp dụng điều trị * Chỉ định - Giảm ®au phÉu tht - Phèi hỵp víi droperidol ®Ĩ giảm đau, an thần - Phối hợp gây mê * Chống định - Các trường hợp đau nhẹ (có thể dùng thuốc giảm đau khác acetaminophen) - Nhược - Thận trọng trường hợp: bệnh phổi mạn tính, chấn thương sọ nÃo tăng áp lực sọ nÃo, bệnh tim, trầm cảm, phụ nữ có thai Fentanyl định đối v ới phụ nữ cho bú, thuốc có mặt sữa mẹ với liều điều trị fentanyl không ảnh hưởng đến trẻ bú * Liều lượng - Dïng cho tiỊn mª: 50- 100 g, cã thĨ tiªm bắp 30- 60 phút trước gây mê - Giảm ®au phÉu thuËt: 0,07 - 1,4 g/ kg thÓ trọng, nhắc lại - cần 2.3.3.5.Tương tác thuốc - Các thuốc ức chế thần kinh trung ương rượu, thuốc ngủ, thuốc mê, phenothiazin làm tăng tác dụng giảm đau fentanyl - Fentanyl làm giảm hấp thu số thuốc nh metoclopamid, mexiletin dïng phèi hỵp - Hut áp giảm mạnh phối hợp fentanyl với thuốc ức chế - adrenergic thuốc chẹn kênh calci Sulfentanyl (Sufenta) - Tác dụng định tương tự fentanyl Mạnh fentanyl 10 lần, gây cứng - Gắn với protein huyết tương 90%, thời gian bán thải - dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Thường tiêm tĩnh mạch g/ kg Alfentanil (Alfenta) Tác dụng nhanh ngắn sufentanyl nên dùng theo đường truyền tĩnh mạch Thường dùng để khởi mê giảm đau, phối hợp với thuốc mê loại barbiturat, nitơoxyd 2.3.4.Propoxyphen 2.3.4.1.Tác dụng Propoxyphen có công thức gần giống methadon, tác động chủ yếu receptor muy Tác dụng giảm đau kém, 1/2 ®Õn 2/3 codein: 90 - 120 mg propoxyphen hydroclorid theo đường uống, có tác dụng giảm đau tương tự 60 mg codein 60 mg aspirin 2.3.4.2.Dược động học Sau uống 1- giờ, thuốc đạt nồng ®é tèi ®a m¸u Chun hãa chđ u qua gan, nhờ phản ứng N- khử methyl Thời gian bán thải từ - 12 Chất chuyển hóa norpropoxyphen có thời gian bán thải dài (khoảng 30 giờ) 2.3.4.3 Tác dụng không mong muốn Propoxyphen gây ức chế hô hấp, co giật, hoang tưởng, ảo giác, độc với tim dùng 2.3.4.4 áp dụng điều trị Dùng để giảm đau nhẹ trung bình Propoxyphen thường phối hợp với aspirin acetaminophen 2.3.5.Các opioid có tác dụng hỗn hợp : vừa hiệp đồng- vừa đối lập, hiệp đồng phần (Agonist- antagonist; partial agonist) Có nhiều thuốc gắn receptor muy, tranh chấp với morphin opioid khác không gây tác dụng gì, gọi thuốc đối lập tranh chấp, ví dụ naloxon, cyclazocin Ngược lại, số thuốc sau tranh chấp receptor gây số tác dụng dược lý, receptor muy, recept or khác delta kappa Các thuốc gọi thuốc có tác dụng hỗn hợp hiệp đồng phần, ví dơ: pentazocin, nalbuphin 2.3.5.1 Pentazocin Pentazocin lµ mét dÉn xt benzomorphan, cÊu tróc cã nhiỊu ®iĨm gièng morphin * Tác dụng Thuốc có tác dụng đối kháng receptor muy lại có tác dụng hiệp đồng receptor kappa 1, gây an thần , giảm đau ức chế hô hấp Tác dụng giảm đau morphin không gây sảng khoái Khi dùng liều cao, pentazocin làm tăng huyết áp nhịp tim * Dược động học Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa Sau uống - giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu Thời gian bán thải khoảng - Vì phải qua chuyển hóa lần đầu gan nên 20% pentazocin vào vòng tuần hoàn Thuốc qua hàng rào rau th * Tác dụng không mong muốn dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Pentazocin gây số tác dụng không mong muốn: an thần, và mồ hôi, chóng mặt, buồn nôn nôn Thuốc ức chế hô hấp dùng liều cao * áp dụng điều trị Thuốc định đau nặng, mạn tính h oặc người bệnh không dùng thuốc giảm đau khác Thường dùng dung dÞch pentazocin lactat chøa 30 mg pentazocin base/ mL Tiêm tĩnh mạch da 30 mg lần, sau tiêm lại Hiện có chế phẩm phối hợp pentazocin với aspirin hay acetaminophen 2.3.5.2 Buprenorphin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất thebain Buprenorphin hiệp đồng phần receptor muy, có tác dụng giảm đau mạnh morphin từ 25 - 50 lần Hấp thu dễ qua đường dùng: uống, lưỡi, tiêm bắp Gắn với protein huyết tương khoảng 96%, thời gian bán thải Được dùng để giảm đau lâm sàng Thường tiêm bắp tĩnh mạch 0,3 mg lần, ngày dùng 3- lần 2.4 Thuốc đối kháng với opioid Thay đổi công thức hóa học morphin, đặc biệt vị trí 17 mang nhóm N- methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor muy, chất đối kháng Ví dụ: Morphin nalorphin Levorphanol levallorphan Oxymorphon naloxon, naltrexon Các chất đối lập tác dụng morphin gây ra, chủ yếu dấu hiệu ức chế giảm đau, ức chế hô hấp, an thần, sảng khoái Thời gian tác dụng nói chung ngắn morphin Nalorphin không dùng lâm sàng ức chế hô hấp, làm chậm nhịp tim, co đồng tử, sảng khoái 2.4.1 Naloxon (nalonee, narcan, narcanti) 2.4.1.1.Tác dụng Khác với levallorphan nalorphin, naloxon hoạt tính chủ vận người đà dùng liều lớn opioid, naloxon đối kháng phần lớn tác dụng không mong muốn opioid ức chế hô hấp, an thần, gây ngủ Khi dïng, naloxon cã thĨ g©y héi chøng thiÕu thc sím ë ngêi nghiƯn opioid, vËy dïng liỊu cao ngăn chặn triệu chứng suy hô hấp hội chứng 2.4.1.2 Dược động học Mặc dù hấp thu dễ qua đường tiêu hóa naloxon bị chuyển hóa gan trước vào vòng tuần hoàn nên liều uống phải lớn nhiều so với liều tiêm Thuốc có tác dụng nhanh (1 - phút sau tiêm tĩnh mạch) thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều đường dùng dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Sau tiêm, naloxon phân bố nhanh vào mô dịch thể Thời gian bán thải 60 - 90 phút 2.4.1.3 Tác dụng không mong muốn - Tim mạch: tăng huyết áp (có giảm huyết áp), nhịp tim nhanh, loạn nhịp thất - Thần kinh trung ương: ngủ, kích thích, lo âu - Tiêu hóa: buồn nôn, nôn - Nhìn mờ, ban đỏ da 2.4.1.4 áp dụng điều trị Naloxon dùng để điều trị ngộ độc cấp opiat opioid, cai nghiện opioid Phải hết søc thËn träng dïng naloxon cho ngêi cã bÖnh tim mạch, phụ nữ có thai cho bú Liều lượng; người lớn: 0,4 - mg, tiêm tĩnh mạch, -3 phút tiêm nhắc lại cần Tổng liều 10 mg Vì thời gian tác dụng naloxon ngắn (60 - 90 phút) nên cần truyền liên tục naloxon bệnh nhân ngộ độc opium nặng 2.4.2 Naltrexon Đối kháng với opioid mạnh naloxon, thường dùng đường uống Nồng độ tối đa máu đạt sau 1- Thời gian bán thải Naltrexon chuyển hóa thành - naltrexon (có hoạt tính sinh học yếu thời gian bán thải dài hơn, khoảng 13 giờ) Naltrexon dùng để cai nghiƯn opioid (ng 100 mg / ngµy), cai nghiƯn rỵu (phèi hỵp víi disulfiram) 2.5 Morphin néi sinh Hai năm sau tìm receptor opiat, số công trình nghiên cứu cho thấy receptor morphin có lực mạnh với số peptid đặc hiệu sẵn có thể động vật, peptid gây tác dụng giống morphin Các morphin nội chia thành họ: - Enkephalins (Met- enkephalin leu- enkephalin) - Endorphins - Dynorphins Mỗi loại có tiền thân khác phân bố vị trí khác thần kinh tru ng ương Các morphin nội sinh hoạt động chất dẫn truyền thần kinh, chất điều biến dẫn truyền hormon thần kinh Vì thế, chúng tham gia vào chế giảm đau, cảm giác thèm muốn (ăn uống, tình dục), trình cảm xúc, tâm t hần, trí nhớ dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) tuỷ sống, morphin nội sinh ức chế giải phóng chất P, decapeptid (10 acid amin) giải phóng dây cảm giác ë sõng sau tủ sèng ChÊt P cã vai trß kiểm tra đường cảm giác truyền vào kích thích nơron vận động sừng trước để gây phản xạ tự vệ Các enkephalin pentapeptid có tác dụng giảm đau ngắn bị giáng hóa nhanh thể nhờ enzym: dipeptidyl amino peptidase, aminopeptidase enkephalinase Các endorphin có loại, có beta endorphin có t ác dụng giảm đau mạnh lâu (3 - giờ) tương đối vững bền Thuốc giảm đau loại morphin : (xin xem thuốc hạ sốt - giảm đau- chống viêm) Thuốc giảm đau hỗ trợ Thuốc giảm đau hỗ trợ có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng giảm đau opioid thuốc giảm đau chống viêm không steroid Các thuốc đặc biệt hiệu đau nguyên nhân thần kinh 4.1 Thuốc chống trầm cảm: Tác dụng giảm đau không phụ thuộc vào tác dụng chống trầm cảm Thường dùng trường hợp đau kéo dài, có liên quan đến bệnh lý thần kinh Nhóm thuốc có tác dụng tốt thuốc chống trầm cảm loại ba vòng (xin xem thêm thuốc chống trầm cảm) 4.2 Thuốc chống động kinh Để giảm đau bệnh thần kinh đái tháo đường, đau sau zona, đau dây t hần kinh, dự phòng đau nửa đầu (migraine) dùng thuốc: phenytoin, carbamazepin valproat (xin xem thêm thuốc chữa động kinh) Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau 5.1 Chọn thuốc Thuốc giảm đau điều trị triƯu chøng, thc cã thĨ che lÊp c¸c dÊu hiƯu bệnh bệnh tiến triển nên phải cân nhắc sử dụng thuốc giảm đau Khi lựa chọn thuốc cần ý đến cường độ chất đau Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo nên uống thuốc theo bậc thang giảm ®au: - BËc (®au nhĐ): dïng thc gi¶m ®au opioid paracetamol, thuốc chống viêm steroid - Bậc (đau vừa): phối hợp thuốc loại opioid yếu (codein, oxycodon) với paracetamol, thuốc viêm không steroid thuốc giảm đau hỗ trợ - Bậc (đau nặng): dùng thuốc giảm đau loại opioid mạnh : morphin, hydromorphon, methadon phối hợp với thuốc chống viêm không steroid 5.2 Đường dùng thuốc Thông thường nên dùng đường uống Tuy nhiên, đau nặng, cấp tính sau phẫu thuật lớn phải dùng thuốc giảm đau mạnh loại opioid qua đường tiêm để tránh sốc ảnh hưởng xấu đau đến tiến triển bệnh dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Câu hỏi tự lượng giá Trình bày tác dụng morphin thần kinh trung ương Trình bày tác dụng ngoại biên morphin Phân tích mối liên quan cấu trúc hóa học tác dụng dược lý morphin Trình bày định chống định sử dụng morphin Trình bày tác dụng không mong muốn thận trọng dùng morphin Trình bày triệu chứng cách xử trí ngộ đ ộc cấp morphin Trình bày triệu chứng ngộ độc mạn cách cai nghiện morphin Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị pethidin Trình bày tác dụng áp dụng điều trị loperamid 10 Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị methadon 11 Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị pentazoxin 12 Trình bày tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị fentanyl ... với morphin nh naloxon, naltrexon 2.2 DÉn xuÊt cña morphin Mét sè dÉn xuÊt cña morphin nh thebain, dionin, dicodid, eucodal có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện nh morphin Ngêi... hợp pentazocin với aspirin hay acetaminophen 2.3.5.2 Buprenorphin Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất thebain Buprenorphin hiệp đồng phần receptor muy, có tác dụng giảm đau mạnh morphin từ 25 - 50 lần