Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 13: Thuốc chữa động kinh Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Phân loại thuốc điều trị động kinh theo cách tác dụng thuốc chữa động kinh Trình bày chế tác dụng, tác dụng dược lý áp dụng điề u trị thuốc diphenylhydantoin, phenobarbital, carbamazepin acid valproic Trình bày nguyên tắc dùng thuốc chữa động kinh Đại cương Thuốc chữa động kinh thuốc có khả loại trừ làm giảm tần số, mức độ trầm trọng động kinh, triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh, mà không gây ngủ Thuốc mê thuốc ngủ có tác dụng chống co giật, tác dụng chØ xt hiƯn sau ngêi bƯnh ®· ngđ Thc chống động kinh không nghĩa với thuốc chống co giật 1.1 Phân loại động kinh Các động kinh xuất phát từ vỏ nÃo phân loại thành: - Cơn động kinh cục bộ: ổ vỏ nÃo tuỳ theo vïng chøc phËn mµ thĨ hiƯn triƯu chøng ThÝ dụ, vị trí tổn thương vùng vỏ nà o vận động, có triệu chứng giật rung phần c¬ thĨ vïng vá n·o Êy kiĨm tra Trong loại phân ra: Cơn cục đơn giản, bệnh nhân ý thức kéo dài khoảng 30 -60 giây Cơn cục phức hợp, có kèm theo ý thức, kéo dài khoảng 30 giây đ ến phút - Cơn động kinh toàn thể: ngày từ đầu đà lan rộng toàn bán cầu đại nÃo Có thể gặp: Không có co giật: ý thức khoảng 30 giây lúc làm việc (động kinh nhỏ - petit mal) Cơn giật rung cơ: co thắt bất ngờ, ngắ n (khoảng 30 giây) giới hạn chi, vùng, toàn thể Cơn co cứng - giật rung toàn thể (động kinh lớn - grand mal) 1.2 Phân loại thuốc điều trị theo Loại động kinh Thuốc thông thường Thuốc Động kinh cục Cục đơn giản Cơc bé phøc hỵp Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, Gabapentin primidon, valproat Lamotrigin Carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, Gabapentin primidon, valproat Lamotrigin Dỵc lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Động kinh toàn thể Không co giật Clonazepam, ethosuximid, valproat Lamotrigin C¬n giËt rung valproat Lamotrigin C¬n co cøng- giËt Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rung primidon, valproat Lamotrigin 1.3 Cách tác dụng thuốc chữa động kinh Các thuốc chữa động kinh tác động theo ba chế sau: - Làm tăng dẫn truyền ức chế hệ GABA - ergic - Làm giảm dÉn trun kÝch thÝch, thêng lµ hƯ glutamatergic - Lµm thay đổi dẫn truyền ion qua màng nơron tác động kênh Na + phụ thuộc điện thế, kênh Ca ++ typ T Vì chế bệnh sinh động kinh chưa hoàn toàn biết rõ thuốc chữa động kinh ức chế triệu chứng bệnh không dự phòng điều trị bệnh Thuốc phải sử dụng lâu dài, dễ có nhiều tác dụng không mong muốn Do cần g iám sát nghiêm ngặt Các thuốc Sau trình bày thuốc cã danh mơc thc thiÕt u ViƯt Nam lÇn thø (2005) 2.1 DÉn xuÊt hydantoin: Diphenylhydantoin (Phenytoin, Dilantin) Diphenylhydantoin thuốc có tác dụng t ốt chữa thể động kinh, trừ động kinh thể co giật 2.1.1 Tác dụng chế Phenytoin có tác dụng chống động kinh không gây ức chế toàn hệ thần kinh trung ương Liều độc gây kích thích Tác dụng co giật động kinh giống phenobarbital, không gây an thần ngủ Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh tim, làm giảm luồng Na + hiệu hoạt động khử cực chất hóa học (ức chế kênh Na + cảm ứng với điện thế) 2.1.2 Dược động häc Phenytoin lµ acid yÕu, cã pKa = 8,3 tan nước Hấp thu qua đường tiêu hóa chậm không hoàn toàn Nồng độ tối đa máu uống từ - 12 Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ thần kinh trung ương tương đương nồng độ huyết tương Phần lớn chuyển hóa gan thải trừ qua thận dạng liên hợp, 5% dạng không chuyển hóa Thời gian bán thải từ -24 2.1.3 Tác dụng không mong muốn - Da niêm mạc: viêm lợi sản, mẩn da, lupus ban đỏ Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Máu: thiếu máu hồng cầu to thiếu acid folic (do thuèc phong táa sù hÊp thu acid folic ruột), giảm bạch cầu - Tiêu hóa: nôn, đau bụng cấp - Thần kinh-tâm thần: liên quan ®Õn nång ®é thuèc m¸u: 20 g/ml cã tác dụng điều trị = 30 g/ml làm rung giật nhÃn cầu = 40 g/ml gây phối hợp động tác > 40 g/ml gây rối loạn tâm thần - Xương: còi xương mềm xương, rối loạn chuyển hóa vitamin D, phối hợp với phenobarbital 2.1.4 Tương tác thuốc Cloramphenicol, dicumaro l, isoniazid, cimetidin làm tăng nồng độ phenytoin huyết tương làm giảm chuyển hóa Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin hut t¬ng Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chÊp víi phenytoi n vị trí gắn vào protein huyết tương 2.1.5 áp dụng điều trị Phenytoin (Dihydan, Dilantin): viên nén 30 -100mg; ống tiêm 50mg/ml Liều đầu 3-5mg/kg (300mg/ngày) Theo dõi nồng độ thuốc máu, đạt nồng độ có tác dụng, nghỉ tuần Liều cao 300mg/ngày khoảng cách đợt điều trị tuần Có thể dùng liều lần/ngày Phenytoin tiêm tĩnh mạch không vượt 50mg/phút, pha loÃng NaCl 0,9% thuốc có pH base, kích thích Không tiêm bắp, gây tổn thương tổ chức 2.2 Phenobarbital (Gardenal, Luminal) Phenobarbital thuộc nhóm barbiturat (xem thuốc ngủ), thuốc dùng điều trị động kinh (1912) Khác với barbiturat khác, phenobarbital có tác dụng chống co giật động kinh với liều chưa gây an thần ngủ Thuốc giới hạn lan truyền co giật nâng ngưỡng kích thích gây co giật Phenobarbital pentobarbital tác dụng receptor GABA -A làm tăng trình ức chế Ngoài chẹn kênh Ca ++ trước xinap nên làm giảm giải ph óng chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt glutamat nên làm giảm mạnh trình kích thích thần kinh trung ương Vì độc giá rẻ nên tương đối dùng rộng rÃi, có nhược điểm gây an thần, ngủ gà có xu hướng làm rối loạn hành vi trẻ em nên cần thận trọng Liều lượng: uống 0,1 - 0,3 g/ngày (1 - mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh trạng thái động kinh liên tục 2.3 Dẫn xuất Iminostilben: Carbamazepin 2.3.1 Tác dụng chế Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Tuy động vật thực nghiệm ngêi, carbamazepin cã nhiỊu ®iĨm gièng nh phenytoin, nhng: - Tác dụng chống co giật gây pentylentretazol lại mạnh - Có tác dụng điều trị bệnh nhân bị hưng trầm cảm, kể trường hợp lithium không tác dụng - Có tác dụng chống niệ u làm giảm nồng độ ADH huyết tương Các chế chưa rõ Các dẫn xt iminostilben cịng øc chÕ kªnh Na + nh phenytoin 2.3.2 Dược động học Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hóa, nồng độ tối đa máu đạt sau -8 giữ tới 24 Gắn vào protein huyết tương 75% phân phối vào mô Nồng độ dịch nÃo tuỷ tương đương với dạng tự huyết tương Bị chuyển hãa ë gan, cho 10 - 11 epoxid vÉn cßn hoạt tính Dưới 3% thải qua thận dạng không đổi Thời gian bán thải từ 10 đến 20 Dùng với phenobarbital phenytoin, thời gian bán thải giảm -10 2.3.3 Tác dụng không mong muốn - Thường gặp: ngủ gà, chóng mặt, nhìn lóa, động tác, buồn nôn, nôn - Ngoài ra, gặp: rối loạn tạo máu, t ổn thương nặng da, viêm gan ứ mật, suy thận cấp, suy tim Vì vậy, trình điều trị cần kiểm tra chức phận - Phản ứng dị ứng 2.3.4 áp dụng lâm sàng - Chỉ định: Cơn động kinh thể tâm thần vận động Cơn co giật cứng giật run g cục toàn thân Tác dụng giảm đau đặc hiệu viêm dây thần kinh tam thoa - Chế phẩm: Carbamazepin (Tegretol) viên nén 100 -200mg Liều đầu 200mg x2 lần/ngày Tăng dần liều tới 600 -1200mg Trẻ em 20-30mg/kg Nên chia liều hàng ngày làm lần để giữ nồng độ định máu 2.4 Acid valproic 2.4.1 Tác dụng dược lý chế - Tác dụng loại động kinh - Rất tác dụng an thần tác dụng phụ - Các giả thiết cho valproat ức chế kênh Na + nhạy cảm với điện (MacDonald, 1988) làm tăng tích luỹ GABA (L ửscher, 1985) Những tác dụng giống với tác dụng phenytoin carbamazepin Ngoài làm giảm dòng Ca ++ qua kênh 2.4.2 Dược động học Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hấp thu nhanh hoàn toàn qua tiêu hóa Nồng độ tối đa huyết tương đạt sau -4 Gắn vào protein huyết tương 90% Nồng độ dịch nÃo tuỷ tương đương huyết tương Hầu hoàn toàn bị chuyển hóa ë gan, ®ã cã mét chÊt chun hãa -propyl-2-pentanoic acid hoạt tính chất mẹ Thời gian bán thải 15 2.4.3 Tác dụng không mong muốn - Khoảng 16% có triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị - Khi dùng liều cao 7-30 mg/kg gặp viêm gan cấp, viêm tuỵ, an thần, run, hói, giảm prothrombin 2.4.4 áp dụng lâm sàng - Chỉ định: động kinh loại, đặc biệt thể co giật - Chế phẩm: Acid valproic (Depakin): viên bọc đường 250mg; sirô 5ml có 250mg hoạt chất Liều đầu 15mg/kg, tăng dần hàng tuần - 10mg/kg 60mg/kg Nồng độ điều trị máu từ 30 đến 100g/ml Những vấn đề sử dụng thuốc 3.1 Nguyên tắc dïng thuèc - ChØ dïng thuèc ®· cã chÈn đoán lâm sàng chắn - Lúc đầu dùng thuốc - Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với - Không ngừng thuốc đột ngột - Phải đảm bảo cho bệnh nhân uống hàng ngày, không quên - Cấm uống rượu trình dùng thuốc - Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu điều trị: Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin Hai ba tn víi phenobarbital, phenytoin Vài tuần với valproic acid - Hiểu rõ tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn thuốc ®Ĩ theo dâi kÞp thêi - NÕu cã thĨ, kiĨm tra nồng độ thuốc máu cần 3.2 Điều trị động kinh thai nghén Tỷ lệ thai nhi có dị dạng tử vong người mẹ có động kinh điều trị cao người bình thường - lần Các động kinh thường tăng lên có thai, nồng độ thuốc huyết tương giảm Khi có thai không ngừng thuốc, nhiên, tuỳ theo trường hợp, giảm liều, tháng đầu Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trẻ đẻ người mẹ điều trị b»ng phenobarbital, primidon hc phenytoin cã thĨ gỈp tai biÕn chảy máu thiếu vitamin K, cần bổ sung dự phòng trước vitamin K câu hỏi tự lượng giá Phân loại thuốc điều tr ị động kinh theo trình bày cách tác dụng thuốc chữa động kinh nói chung Trình bày tác dụng áp dụng điều trị dẫn xuất hydantoin (Phenytoin) phenobarbital điều trị động kinh Phân tích tác dụng điều trị tác dụng không mong mn cđa carbamazepin vµ acid valproic ... động kinh, trừ động kinh thể co giật 2.1.1 Tác dụng chế Phenytoin có tác dụng chống động kinh không gây ức chế toàn hệ thần kinh trung ương Liều độc gây kích thích Tác dụng co giật động kinh. .. nồng độ thuốc máu cần 3.2 Điều trị động kinh thai nghén Tỷ lệ thai nhi có dị dạng tử vong người mẹ có động kinh điều trị cao người bình thường - lần Các động kinh thường tăng lên có thai, nồng độ... điều tr ị động kinh theo trình bày cách tác dụng thuốc chữa động kinh nói chung Trình bày tác dụng áp dụng điều trị dẫn xuất hydantoin (Phenytoin) phenobarbital điều trị động kinh Phân tích tác