Thông tin tài liệu
Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 32: Thuốc hạ glucose máu Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị insulin Trình bày phân loại, chế tác dụng, áp dụng điều trị dẫn xuất sulfonylure chế tác dụng áp dụng điều trị dẫn xuất biguanid acarbose thuốc khác Đại cương thể bình thường, glucose máu trì nồng độ định nhờ cân insulin glucagon, hormon tăng trưởng, cortisol, thyroxin catecholamin Khi có rối loạn cân hệ thống này, đặc biệt giảm số lượng, chất lượng nhạy cảm tế bào insulin gây bệnh tăng glucose máu Dựa vào số lượng insulin mức độ nhạy cảm tế bào với insulin, bệ nh đái tháo đường chia thành hai nhóm: - Nhóm phụ thuộc insulin gọi tăng glucose máu týp I, thường gặp người gầy, trẻ, 40 tuổi có giảm số lượng tế bào tuyến tuỵ nồng độ insulin máu thấp Điều trị dùng insulin - Nhóm không phụ thuộc insulin gọi tăng glucose máu týp II, thường gặp người lớn tuổi, không giảm số lượng có giảm chức gây nên rối loạn tiết insulin tế bào , nồng độ insulin máu bình thường cao có tượng kháng insulin mô ngoại vi Ngoài ra, có tăng glucagon giảm đáp ứng tế bµo víi GLP1(glucagon like peptid 1)vµ víi GIP(glucose dependent insulin tropic peptid ) Theo thống kê, 80 -90% bệnh nhân có tăng glucose máu thuộc typ II Thuốc điều trị chủ yếu thuốc chống đái tháo đường tổng hợp dùng đường uống Các thuốc hạ glucose máu Hiện có cách phân loại thuốc hạ glucose máu: * Theo chế tác dụng, thuốc hạ glucose máu chia thành nhóm chính: - Insulin - Thuèc kÝch thÝch bµi tiÕt ins ulin: sulfonylure, nateglinid - Các thuốc làm tăng nhậy cảm tế bµo víi insulin: dÉn xt biguanid, nhãm thiazolindindion - Thc ức chế - glucosidase - Các thuốc bắt chước incretin (GLP1, GIP) vµ thuèc øc chÕ DPP4(dipeptidyl peptidase 4) Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa * Theo đường dùng nguồn gốc, thuốc hạ glucose máu chia thành nhóm chính: - Insulin - Thuốc hạ glucose máu dùng đường uống 2.1 Insulin Insulin hormon gây hạ đường huyết tuyến tuỵ tiết Ngày nay, dựa vào cấu trúc, insulin b án tổng hợp từ insulin lợn nhờ kỹ thuật tái tổ hợp gen thông qua vi khuẩn nấm Để đánh giá tác dụng độ tinh khiết, insulin quy thành đơn vị chuẩn quốc tế Một đơn vị insulin (1 IU) lượng insulin cần để làm giảm glucose máu thỏ nặng 2,5kg nhịn đói xuống 45mg/100ml gây co giật sau tiêm 40g insulin 2.1.1 Tác dụng chế tác dụng Tất tế bào người động vật chứa receptor đặc hiƯu cho insulin Receptor cđa insulin lµ mét glycoprotein gåm đơn vị nằm mặt tế bào hai đơn vị nằm mặt tế bào Bốn đơn vị gắn đối xứng cầu disulfid Thông qua receptor này, insulin gắn vào đơn vị gây kích thích tyrosinkinase đơn vị làm hoạt hóa hệ thống vận chuyể n glucose ë mµng tÕ bµo ( glucose transporters = GLUT), làm cho glucose vào tế bào cách dễ dàng, đặc biệt tế bào cơ, gan tế bào mỡ Hiện người ta đà phát chất vận chuyển glucose phân bố tế bào khác Tác dụng l àm hạ glucose máu insulin xuất nhanh vòng vài phút sau tiêm tĩnh mạch bị tác dụng insulinase Cơ chế tác dụng xin đọc thêm Hormon 2.1.2 Tác dụng không mong muốn Nhìn chung, insulin độc, gặp : - Dị ứng: Có thể xuất sau tiêm lần đầu sau nhiều lần tiêm insulin, tỷ lệ dị ứng nói chung thấp - Hạ glucose máu: Thường gặp tiêm insulin liều, gây chảy mồ hôi, hạ thân nhiệt, co giật, chí hôn mê - Phản ứng chỗ tiêm : Ngứa, đau, cứng (teo mỡ da) u mỡ vùng tiêm Để tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị trí tiêm thường xuyên - Tăng đường huyết hồi ứng (rebound): Gặp bệnh nhân dùng insulin liều cao sau ngừng thuốc 2.1.3 Chế phẩm Dựa vào dược động học nhu cầu điều trị insulin xếp thành nhóm chế phẩm khác nhau: 2.1.3.1 Insulin tác dụng nhanh: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa + Insulin hydroclorid: Thêi gian xt hiƯn t¸c dụng sau tiêm đạt tối đa sau kéo dài tác dụng khoảng Thuốc sử dụng hôn mê đái tháo đường, 1ml chứa 20-40 đơn vị, tiêm bắp, da, tĩnh mạch + Nhũ dịch Insulin- kẽm: Chỉ tiêm da; sau tiêm bắt đầu xuất tác dụng kéo dài khoảng 14 2.1.3.2 Insulin tác dụng trung bình: - Insophan insulin: (NPH - Neutral Protamin Hagedorninsulin) dạng nhũ dịch, phối hợp insulin, protamin kẽm môi trường đệm phosphat Cứ 100 đơn vị insulin, có thêm 0,4mg protamin Tiêm da, tác dụng xuất sau kéo dài khoảng 24 - Lente insulin: Dạng nhũ dịch, tiêm da xuất tác dụng sau kéo dài khoảng 24 2.1.3.3 Insulin tác dụng chậm: Insulin protamin kẽm: Chế phẩm dạng nhũ dịch, 100 đơn vị insulin có kèm theo 0,2mg protamin Thêi gian xt hiƯn t¸c dơn g sau tiêm da -6 kéo dài tới 37 Insulin kẽm tác dụng chậm (Ultralente insulin) tiêm da, thời gian xuất tác dụng kéo dài tác dụng gần giống insulin protamin - kẽm 2.1.4 áp dụng điều trị - Tất bệnh nhân tăng glucose máu thuộc týp I định dùng insulin Ngoài ra, insulin định cho bệnh nhân tăng glucose máu týp II, sau đà thay đổi chế độ ăn dùng thuốc chống tăng glucose máu tổng hợp tác dụng - Tăng glucose máu sau cắt bỏ tụy tạng, phụ nữ có thai - Tăng glucose máu có ceton máu niệu cao Trên sở định lượng insulin máu người bình thường, ta thấy lượng insulin tiết trung bình vào khoảng 18 - 40 đơn vị/24 giờ, nửa số gọi insulin sở, lượng insulin lại tiết theo bữa ăn Vì vậy, để trì lượng glucose máu ổn định, insulin nên dùng khoảng 0,2 - 0,5 đơn vị cho kilogam thĨ träng/24 giê Cho ®Õn nay, có insulin dùng đường tiêm, thuốc hạ glucose máu khác có chế tác dụng khác đường dùng uống để điều trị tăng glucose máu typ II sau tháng đà thay đổi chế độ ăn, tăng cường tập luyện thể lực kết Các thuốc không thay chế độ ăn giảm glucid, giảm lượng tăng cường hoạt động thể lực trình điều trị Dựa vào chế, thuốc chống tăng glucose máuđường uống chia thành: - Thuốc kích thích tiết insulin - Thuốc làm tăng nhạy cảm tế bào đích với insulin - Thuốc làm giảm hÊp thu glucose ë rt Dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Các thuốc bắt chước incretin(incretin mimetic) vµ thuèc øc chÕ DPP4(dipeptidyl peptidase inhibitor) 2.2 Thuèc kÝch thÝch bµi tiÕt insulin 2.2.1 DÉn xuÊt Sulfonylure Từ năm 1942, Janbon cộng đà phát tác dụng hạ glucose m áu mét sè sulfonamid ë sóc vËt thÝ nghiƯm vµ bƯnh nhân điều trị thương hàn Nhờ phát này, carbutamid, sulfonamid tổng hợp có tác dụng hạ glucose máu, sử dụng lâm sàng Nhưng có tác dụng ức chế tuỷ xương, thuốc đà bị lÃng quên Son g nhu cầu điều trị bệnh đái tháo đường ngày cao, khoảng 20 thuốc đà tổng hợp dựa vào cường độ tác dụng dược động học thuốc xếp thành hai hệ I II - ThÕ hÖ I gåm: tolbutamid, acetohexamid, tolazamid, clopropamid - Thế hệ II: tác dụng mạnh gấp khoảng 100 lần có thời gian tác dụng dài hệ I nên cần dùng lần ngày, gồm: glibenclamid, glipizid, gliclazid Bảng 32.1: Tóm tắt số thông số dược động học liều dùng số thuốc nhóm sulfonylure Thời gian bán thải (giờ) Thời gian kéo dài tác dụng (giờ) Liều trung bình tác dụng Nồng độ cao máu sau uống (giê) 3-5 5-6 6-12 0,5-2,0 Acetohexamid (Dymelor) 2-4 4-5 12-24 0,25-1,25 Tolazamid (Tolinase) 4-8 12-24 0,1-0,75 Cêng ®é ThÕ hÖ Thuèc Tolbutamid (Orabet) ThÕ hÖ ThÕ hÖ (gam)/24 giê) Clopropamid (Meldian,) 5-10 2-4 18-35 40-60 0,1-0,5 Glibenclamid (Maninil,) 100-200 4-5 4-5 24 0,0025-0,02 Glipizid (Glucotrol) 100-200 1-3 10-16 0,005-0,02 2.2.1.1 Cơ chế tác dụng: Dựa vào nghiên cứu thực nghiệm tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập nuôi cấy tế bào , Pfeifer cộng (1981) đà chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu dẫn xuất sulfonylure tác dụng receptor bề mặt K +ATPase tế bào đảo Langerhans làm chẹn kênh K + nhạy cảm với ATP, gây giảm K + vào tế bào tạo khử cực màng dẫn đến mở kênh calci làm tăng lượng calci từ ngoại bào vào tế bào, kích thích giải phóng insulin Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Một số nghiên cứu gần chứng minh thuốc làm tăng số lượng tăng tính nhậy cảm receptor insulin bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, làm tăng tác dụng insulin Theo Krall (1985), dẫn xuất sulfonylure có tác dụng kích thích giải phóng somatostatin, chÝnh somatostatin øc chÕ gi¶i phãng glucagon, gây hạ glucose máu Ngoài ra, người ta thấy thuốc có tác dụng ức chế insulinase, ức chế kết hợp insulin với kháng thể kháng insulin kết gắn với prot ein huyết tương 2.2.1.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Nồng độ tối đa máu đạt sau uống khoảng 2-4 giờ, gắn vào protein huyết tương 92 -99% chủ yếu albumin Gắn mạnh glibenclamid, gắn clopro pamid Thuốc chun hãa chđ u ë gan Tolbutamid chun hãa nhê phản ứng oxy hóa thông qua hệ enzym chuyển hóa ë microsom gan thµnh mét sè chÊt chun hãa vÉn tác dụng hydroxymethyl -tolbutamid, 4-hydroxymethyl-tolazamid Clopropamid không bị chuyển hóa thải trừ qua thận Thận đường thải trừ chủ yếu thuốc hạ glucose máu dùng đường uống Riêng glibenclamid thải chủ yếu qua gan, định cho bệnh nhân tăng glucose máu có chức thận suy yếu 2.2.1.3 Chỉ định: - Tất bệnh nhân tăng glucose máu typ II, không phụ thuộc insulin - Người béo bệu 40 tuổi có insulin máu 40 đơn vị ngày 2.2.1.4 Chống định: - Tăng glucose máu typ I, phô thuéc insulin - Ngêi cã thai, cho bú, suy chức gan, th ận - Tăng glucose máu nặng tình trạng tiền hôn mê hôn mê 2.2.1.5 Tác dụng không mong muốn: - Hạ glucose máu, dị ứng, rối loạn tiêu hóa, buồn nôn, nôn, vàng da tắc mật - Tan máu, thoái hóa bạch cầu hạt - Phản ứng giống disulfuram dùng clo propamid rượu (gặp khoảng -15% bệnh nhân) - Hạ natri máu hay gặp với clopropamid, có tác dụng giống ADH (ở 50% bệnh nhân) 2.2.1.6 Tương tác thuốc: Thuốc hệ I gắn mạnh vào protein huyết gây nên cạnh tranh vị trí gắn với sè thuèc: dicoumarol, diphenylhydantoin, salicylat, phenylbutazon, sulfonamid ThÕ hÖ II tương tác kiểu Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Cloramphenicol, IMAO, probenecid làm tăng tác dụng hạ glucose máu hai hệ I II, corticoid, thuốc tránh thai, diphenylhydantoin, rifamp icin, INH, phenothiazin lại gây giảm tác dụng hạ glucose máu thuốc Thuốc ức chế -adrenergic dùng với dẫn xuất sulfonylure gây nhịp tim nhanh, thay đổi huyết động học tăng tác dụng hạ glucose máu tránh dùng phối hợp 2.2.2 Loại sulfonylure 2.2.2.1 Nateglinid: Là dẫn xuất D-phenylalanin có tác dụng kiểm soát tăng đường huyết sau bữa ăn, cải thiện tình trạng tăng đường huyết sau ăn bệnh nhân tăng glucose máu typ II Trong thể, nateglinid gắn o receptor đặc hiệu (SUR 1) tế bào tụy làm chẹn kênh K+ nhậy cảm với ATP, gây khử cực màng tế bào làm mở kênh calci Calci kích thích giải phóng insulin Do thuốc có đặc điểm gắn nhanh tách nhanh khỏi receptor đặc hiệu nên kích thích tiế t insulin nhanh, nên nhanh chóng kiểm soát đường huyết sau ăn Nhưng thuốc tách khỏi receptor đặc hiệu nhanh làm rút ngắn giai đoạn kích thích tiết insulin, làm giảm nguy tăng cao insulin máu nên tránh tình trạng hạ glucose máu suy kiệt tế bào tụy Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thức ăn tăng hấp thu thuốc Sau ng liỊu nhÊt 60mg, nång ®é tèi ®a máu đạt sau 55 phút Thuốc gắn vào protein hut víi tû lƯ 99% vµ cã thêi gian bán thải 1,4 - Trong thể thuốc bị chuyển hóa qua Cyt-P450 (CyP3A4, CYP2C9) gan thải trừ qua mật qua nước tiểu Thuốc có phạm vi an toàn rộng, độc tính Nghiên cứu lâm sàng với liều 60, 120, 180mg uống trước bữa ăn 20 phút, có tác dụng kiểm soá t đường huyết sau ăn rõ rệt Thuốc dùng riêng rẽ kết hợp với metformin để kiểm soát tăng đường huyết sau ăn người tăng glucose m¸u typ II 2.2.2.2.Repaglinid Gièng nh nateglinid, repaglinid cịng cã tác dụng kiểm soát đường huyết nhanh sau ăn cách dùng giống với liều khởi đầu 500 mcg sau điều chỉnh liều phụ thuộc vào đáp ứng bệnh nhân không vượt 16 mg/ngày 2.3.Thuốc làm tăng nhạy cảm tế bào đích víi insulin 2.3.1 DÉn xt cđa biguanid C¸c dÉn xt biguanid có cấu trúc hoàn toàn khác với dẫn xuất sulfonylure gồm: phenformin (phenethylbiguanid) gây acid lactic máu, nên đà bị đình lưu hành thị trường, metformin (dimethylbiguanid) Mặc dù thuốc có tác dụng hạ glucose máu rõ rệt người tăng glucose máu, chế tác dụng chưa rõ Một số tác giả cho rằng, thuốc tác dụng thông qua tăng dung nạp glucose, ức chế tân tạo glucose tăng tổng hợp glycogen gan tăng hoạt tính glycogensynthetase làm tăng tác dụng insulin tế bào Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa ngoại vi Ngoài ra, thuốc hạn chế hấp thu glucose ruột Thuốc không tác dụng trực tiếp tế bào đảo Langerhans, có tác dụng có mặt insulin nội sinh, nên thuốc định bệnh nhân tụy c òn khả tiết insulin - Metformin (Glucophage): Hấp thụ qua đường tiêu hóa, không gắn vào protein huyết tương, không bị chuyển hóa, thải trừ chủ yếu qua thận Thời gian bán thải khoảng 1,3 - 4,5 giờ, thời gian tác dụng khoảng -8 giờ, liều trung bình 0,5-2,5g/24 giờ, tối đa 3g/24 chia làm lần sau bữa ăn hàng ngày + Giống dẫn xuất sulfonylure, metfomin định dùng riêng rẽ kết hợp với thuốc khác cho bệnh nhân tăng glucose máu typ II sau điều chỉnh chế đ ộ ăn tập luyện thể lực hiệu Metformin kết hợp với số thuốc khác để kích thích buồng trứng điều trị vô sinh Không dùng thuốc người tăng glucose máu có ceton máu cao có ceton niệu, phụ nữ có thai, cho bú + Thuốc gây rối loạn tiêu hóa, acid hóa máu tăng acid lactic đặc biệt bệnh nhân có kèm theo giảm chức gan, thận 2.3.2.Các thuốc thuộc nhóm thiazolidindion Là thuốc có cấu trúc chế tác dụng hoàn toàn khác với dẫn xuất sulfonylure biguanid Các thuốc nhóm chất chủ vận có lực cao víi PPAR (peroxisome proliferator activated receptor ) Receptor nhân tế bào chịu trách nhiệm điều hòa số gen liên quan đến chuyển hóa lipid glucose Khi thuốc gắn vào receptor gây nên tương tác với ADN đặc hiệu làm hoạt hóa giải mà gen, làm tăng nhậy cảm tế bào với insulin giúp tăng chuyển hoá glucid lipid Trên thực nghiệm, người ta thấy thuốc làm tăng chuyển hóa glucose tăng số lượng insulin receptor màng tế bào, tăng tổng hợp glycogen thông qua tăng hoạt tính glycogensynthetase tăng sử dụng glucose ngoại vi Các thuốc thuộc dẫn xuất thiazolidindion dùng riêng rẽ phối hợp với metformin thuốc nhóm sulfonylure không phối hợp với insulin để điều trị tăng glucose máu typ II Thuốc không dùng cho người bị suy gan, suy tim, phụ nữ có thai, cho bú.Trong trình điều trị cần thường xuyên theo dõi chức gan Hai thuốc nhóm sư dơng nhiỊu hiƯn l µ : - Pioglitazon (Actos) viên 15,30,45 mg, uống 15 -45 mg/ngày - Rosiglitazon (Avandia) viên 4;8 mg, uống -8 mg/ngày 2.4 Thuốc làm giảm hấp thu glucose ruột: acarbose (Glucobay): Thuốc định bệnh nhân tăng glucose máu typ II kèm theo béo bệu Cơ chế tác dụng thuốc không liên quan đến tiết insulin tế bào tụy mà thông qua ức chế - glucosidase bờ bàn chải niêm mạc ruột non Ngoài ra, thuốc ức chế, glucoamylase, maltase ruột Cuối cùng, làm giảm hấp thu glucose gây hạ glucose máu Thuốc gây rối loạn tiêu hóa trướng bụng, tiêu chảy đau bụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Khi điều trị, cần điều chỉnh liều cho phù hợp với bệnh nhân, nhìn chung liều trung bình cho người lín 300mg 24 giê C¸c thc kh¸ng acid, cholestyrami n, số chất hấp phụ mạnh chế phẩm chứa enzym tiêu hóa làm giảm tác dụng acarbose Không dùng thuốc người có rối loạn chức hấp thu, phụ nữ có thai, cho bú trẻ em 18 tuổi 2.5 Các thuốc bắt chíc incretin (incretin mimeti c) vµ thc øc chÕ DPP4(dipeptidyl peptidase inhibitor) Gần người ta tìm peptid hormon GLP1, GIP gäi chung lµ incretin cã nguồn gốc niêm mạc ruột, có tác dụng điều hoà glucose máu sau ăn thông qua kích thích tiết insulin làm chậm tháo rỗng dày Trên sở phát liraglutid exenatid hai chất giống incretin (incretin mimetic) thử nghiệm lâm sàng pha II III bệnh nhân tăng glucose máu typ II GLP1 kích thích tiết insulin sau ăn mạn h, ức chế tiết glucagon, làm chậm tháo rỗng dày, kích thích chép gen glucokinase GLUT2 lại tác dụng nhanh bị enzym dipeptidylpeptidase phá huỷ nên có thời gian bán thải phút Vildagliptin, sitagliptin, s axagliptin chất ức chế DPP4 làm kéo dài tác dụng GLP1 thử nghiệm lâm sàng pha II bệnh nhân tăng glucose máu typ II Câu hỏi tự lượng giá Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị insulin Trình bày cách phân loại, chế tác dụng áp dụng điều trị nhóm sulfonylure Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị nhóm biguanid acarbose Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị nateglinid nhãm thiazolidindion ... tăng glucose máu thuộc týp I định dùng insulin Ngoài ra, insulin định cho bệnh nhân tăng glucose máu týp II, sau đà thay đổi chế độ ăn dùng thuốc chống tăng glucose máu tổng hợp tác dụng - Tăng glucose. .. có đặc điểm gắn nhanh tách nhanh khỏi receptor đặc hiệu nên kích thích tiế t insulin nhanh, nên nhanh chóng kiểm soát đường huyết sau ăn Nhưng thuốc tách khỏi receptor đặc hiệu nhanh làm rút ngắn... định: - Tăng glucose máu typ I, phô thuéc insulin - Ngêi cã thai, cho bú, suy chức gan, th ận - Tăng glucose máu nặng tình trạng tiền hôn mê hôn mê 2.2.1.5 Tác dụng không mong muốn: - Hạ glucose
Ngày đăng: 14/05/2021, 14:37
Xem thêm:
