dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 29: thuốc điều trị thiếu máu Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày vai trò sinh lý, dược động học định sắt Phân tích nguồn gốc, vai trò sinh lý, định vitamin B 12, acid folic, erythropoitin, nguyên tắc điều trị thiếu máu Đại cương 1.1 Định nghĩa thiếu máu Thiếu máu tình trạng giảm số lượng hồng cầu huyết sắc tố hematocrit mức bình thường so với người tuổi, giới khoẻ mạnh - Đối với nam giới coi th iếu máu khi: số lượng hồng cầu triệu hc hemoglobin díi 12 g/ 100 mL hc hematocrit díi 36% - Đối với nữ giới coi thiếu máu khi: số lượng hồng cầu 3,5 triệu hemoglobin díi 10 g/ 100 mL hc hematocrit díi 30% 1.2 Nguyên nhân thiếu máu Thiếu máu nhiều nguyên nhân : chấn thương, sau phẫu thuËt, giun mãc, tãc, rong kinh, trÜ, loÐt d¹ dày - tá tràng, tan máu người có bÊt thêng vỊ hemoglobin, thiÕu G 6PD, bƯnh tù miƠn, thc hc hãa chÊt, sèt rÐt hc tủ xương hoạt động không hoạt động thiếu hụt thành phần tổng hợp hemoglobin, sản xuất hồng cầu Dựa vào số nhiễm sắc kích thước hồng cầu thiếu máu xếp thành loại: Thiếu máu nhược sắc: hồng cầu nhỏ số nhiễm sắc < Thiếu máu đẳng sắc: hồng cầu bình thường số nhiễm sắc = Thiếu máu ưu sắc: hồng cầu to số nhiễm sắc > Nguyên tắc điều trị thiếu máu Trong trình điều trị thiếu máu phải kết hợp điều trị nguyên nhân với dùng thuốc với điều trị triệu chứng bồi dưỡng thể - Trường hợp máu cấp với khối lượng lớn: cần phải truyền máu Trong chờ đợi máu phải truyền nước muối sinh lý Ringer lactat tìm nguyên nhân, vị trí chảy máu để điều trị - Mất máu mạn tính giun tóc , móc, rong kinh, trĩ, sốt rét dùng thuốc điều trị nguyên nhân kết hợp với bổ sung sắt bồi dưỡng thể dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Thiếu máu giảm sản xuất hồng cầu: dựa vào thể tích trung bình hồng cầu để dùng thuốc Hồng cầu nhỏ thể tích trung bình 70 fl Ngược lại hồng cầu gọi to thể tích trung bình > 110 fl Trường hợp thiếu máu hồng cầu nhỏ: dùng sắt kết hợp với vitamin B protid, lipid phần ăn điều trị nguyên nhân tăng lượng Thiếu máu hồng cầu to phải tìm nguyên nhân điều trị kết hợp dùng B 12 acid folic Thiếu máu tan máu: dùng phương pháp hạn chế nguyên nhân gây tan máu kết hợp với dùng acid folic Các thuốc chữa thiếu máu 3.1 Sắt 3.1.1 Vai trò nhu cầu sắt thể Cơ thể người lớn chứa khoảng - gam sắt, 1,5- gam tồn hồng cầu, phần lại 0,5 gam chứa sắc tố (myoglobulin), số enzym xanthinoxidase, - glycerophosphatoxidase người bình thường, nhu cầu sắt hàng ngày khoảng 0,5 - mg Phụ nữ giai đoạn có kinh nguyệt có thai, cho bú nhu cầu sắt cao khoảng - mg vµ 5- mg 24 giê Khi thiÕu hơt sắt, thể thay đổi tạo máu, mà thay đổi chức nhiều enzym quan trọng Do vậy, bổ sung sắt biện pháp quan trọng để điều trị thiếu máu nhược sắc 3.1.2 Động học sắt thể Nguồn cung cấp sắt hàng ngày cho thể chủ yếu từ thức ăn có nguồn gốc động vật thực vật Thức ăn chứa lượng sắt mg 100 gam: gan, tim, trứng, thịt nạc, giá đậu, hoa * dày: sắt từ nguồn thức ăn dạng ion Fe 2+ Fe 3+ Fe2+ hấp thu dễ dàng qua niêm mạc dày, ruột; Fe 3+ kết hợp với albumin niêm mạc đường tiêu hóa, nên không hấp thu được, gây kích thích niêm mạc ống tiêu hóa Muốn hấp thu được, Fe3+ phải chuyển thành Fe 2+ nhờ tác dụng acid hydrocloric dày * Tại ruột: Fe2+ gắn với albumin tế bào niêm mạc ruột apoferritin để tạo thành ferritin vào máu Apoferritin chất mang sắt, có nhiệm vụ đưa sắt vào máu xong quay trở lại niêm mạc ruột để vận chuyển tiếp sắt Khi thể thiếu sắt số lượng apoferritin tăng lên để làm tăng hấp thu sắt ngược lại Một số chất vitamin C, protein cã chøa nhãm- SH lµm Fe 3+ chun thµnh Fe 2+ dƠ hÊp thu Nhng cã mét sè chÊt c¶n trë hÊp thu nh: phosphat, acid nucleic, acid phytic, tanin, tetracyclin * Trong máu: sắt tách từ ferritin gắn với - globulin, chất vận chuyển sắt đặc hiệu tạo thành transferritin Dạng phức hợp sắt chuyển đến mô tuỷ xương, có phần dạng dự trữ phần để tạo hồng cầu enzym (Hình 28.1) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa * mô: sắt vào tế bào phải thông qua transferritin receptor màng tế bào Nhờ trình nhập bào, phức hợp transferritin receptor vào tế bào giải phóng ion sắt Sau giải phóng sắt nội bào, transferritin quay lại màng tế bào để làm nhiệm vụ vận chuyển sắt tiếp Khi thiếu hụt sắt số lượng transferritin receptor tăng giảm ferritin (giảm dự trữ sắt) ngược lại, lượng sắt thể tăng cao số lượng transferritin receptor giảm xuống tăng dạng dự trữ sắt lên (ferritin) tăng thải trừ sắt qua phân, mồ hôi nước tiểu Fe2+ Fe 3+ HCl FeCl2 Thức ăn: Dạ dày Niêm mạc ruột (tá tràng): Fe2+ + Apoferritin Ferritin(Fe 3+) Thải theo phân Máu: - globulin + Fe 3+ Transferritin (Fe 3+) Tuỷ xương (tạo hồng cầu) Mô (tạo enzym, globin cơ) Dự trữ: (gan, lách tuỷ xương) Sắt từ hồng cầu Bị huỷ (Fe 2+) Thải trừ ( mồ hôi, nước tiểu, kinh nguyệt) Hình 28.1 Sơ đồ vận chuyển sắt thể 3.1.3 Sù thiÕu hơt s¾t Sù thiÕu hơt s¾t cã thể do: - Cung cấp không đầy đủ, gặp người có mức sống thấp - Mất cân cung cầu: phụ nữ có thai, cho bú, trẻ em lớn - Giảm hấp thu sắt đư ờng tiêu hóa: gặp người cắt phần dày, viêm ruột, thiếu apoferritin, dùng số thuốc thức ăn chứa số chất ngăn cản hấp thu sắt - Chảy máu: đường tiªu hãa (giun tãc, giun mãc, trÜ), tư cung cÊp mạn tính (rong kinh) 3.1.4 Chỉ định - Thiếu máu thiếu sắt nguyên nhân khác dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Phơ n÷ cã thai, cho bó, chøng xanh lướt phụ nữ 3.1.5 Chế phẩm liều lượng Trong điều trị sắt dùng riêng rẽ phối hợp với số ion vitamin Trên lâm sàng sắt dùng đường uống tiêm tĩnh mạch chậm Tiêm tĩnh mạch bệnh nhân không dung nạp rối loạn hấp thu sắt theo đường uống người suy thận mạn tính kèm theo phải lọc máu Hiện có chế phẩm sắt dextran sắt sucrose dùng tiêm chậm tĩnh mạch truyền tĩnh mạch Khi dùng cần phải thử với liều thấp trước để đề phòng phản ứng phản vệ Các chế phẩm sắt thường dùng đường uống lâm sàng dạng muối sulfat, clorid, fumarat, gluconat, aminoat ascorbat - Ngêi lín liỊu trung b×nh -3 mg/ kg cân nặng tương đương 200 mg/ ngày - Trẻ nhỏ liều trung bình mg/ kg cân nặng/ ngày - Phụ nữ có thai cho bú liều trung bình - mg/ kg cân nặng/ ngày Trong trình điều trị cần theo dõi lượng hemoglobin Khi hemoglobulin máu trở giá trị bình thường cần tiếp tục uống thuốc -4 tháng để tạo bÃo hoà dự trữ sắt 3.1.6 Tác dụng không mong muốn - Khi dùng đường uống: lợm giọng, buồn nôn, nôn, táo bón, ỉa chảy, kích ứng đường tiêu hóa - Khi dùng đường tiêm: đau chỗ tiêm , đau đầu, buồn nôn, nôn, sốt, shock kiểu phản vệ tiêm tĩnh mạch dùng cần phải tiêm tĩnh mạch chậm 3.1.7 Sự liều lượng Ngộ độc sắt liều gặp người lớn, hay gặp trẻ em trẻ em liều 1- g cã thĨ g©y tư vong TriƯu c høng ngé ®éc cã thĨ xt hiƯn sau ng nhầm 30 phút đến vài - Khi gặp ngộ độc, biện pháp điều trị tích cực điều trị triệu chứng, biện pháp loại trừ chất độc gây nôn, rửa ruột dung dịch natribicarbonat phosphat sử dụng Khi sắt máu cao 3,5 mg/ L phải dùng deferoxamin tiêm tĩnh mạch tiêm bắp dùng deferipron đường uống Hai thuốc có tác dụng tạo chelat với ion s¾t 3.2 Vitamin B 12 3.2.1 Nguån gèc Vitamin B 12 tên chung cobalami d: cyanocobalamin, hydroxycobalamin, methyl cobalamin 5- deoxyadenosylcobalamin.Vitamin B 12và cyanocobalamin dùng để tất cobalamid có hoạt tính ngêi Nhng trªn thùc tÕ chØ cã cobalamid: cyanocobalamin hydroxycobalamin dùng điều trị cobalamid đóng vai trò coenzym nhiều phản ứng chuyển hóa, đặc biệt tổng hợp ADN Hơn nữa, cobalamid ổn định cobalamid khác dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Tế bào thể không tự tổng hợp vitamin B 12 Nguån cung cÊp vitamin B 12 nhiÒu nhÊt gan, thịt, cá, trứng Trong thực vật vitamin B 12 3.2.2 Dựơc động học vitamin B 12 Trong thức ăn vitamin B 12 (yếu tố ngoại lai) dịch vị protease giải phóng khỏi liên kết với protein gắn với glycopro tein dày (yếu tố nội) Phức hợp vitamin B 12- yếu tố nội xuống ruột tác động lên receptor đặc hiệu niêm mạc hỗng tràng chuyển vào máu Trong máu vitamin B 12 gắn vµo - globulin cã nguån gèc ë gan gäi lµ transcobalamin II Phức hợp vitamin B12- transcobalamin nhanh chóng phân phối vào mô đặc biệt nhu mô gan Ngoài transcobalamin II, vitamin B 12 gắn vào transcobalamin I III Phức hợp transcobalamin I - B12 dạng dự trữ vitamin B 12 Gan quan dự trữ 90% lượng vitamin B 12 thể (1- 10 mg) Vitamin B12 thải trừ qua phân, nước tiểu Vì có chu kỳ gan ruột, có trường hợp sau cắt dày 3- năm có biểu thiếu vitamin B 12 3.2.3 Vai trß cđa vitamin B 12 Vitamin B 12 chất cho methyl nên rấ t cần cho chuyển hóa acid folic để tổng hợp acid nhân giúp cho tế bào nhân lên phát triển - Chuyển homocystein thµnh methionin vµ -methyltetrahydrofolic thµnh acid tetrahydrofolic - Chuyển L- methylmalonyl- CoA thành succinyl - CoA chuỗi phản ứng chuyển hóa glucid, lipid thông qua chu trình Krebs - Duy trì nồng độ myelin bình thường neuron hệ thống thần kinh 3.2.4 Thiếu hụt vitamin B 12 Nhu cầu hàng ngày vitamin B 12 phụ thuộc vào tuổi, giới, tình trạng bệnh lý nằm khoảng từ 0,3- 2,6 g Thiếu vitamin B 12 do: Cung cấp không đầy đủ, giảm hấp thu giảm yếu tố nội, viêm ruột, cắt hỗng tràng, bệnh tụy tạng gây thiếu protease, tự sinh kháng thể chống yếu tố nội, rối loạn chu kỳ gan ruột giảm số lượng, chất lỵng transcobalamin II di trun Khi thiÕu vitamin B 12 gây nên thiếu máu ưu sắc hồng cầu to (thiếu máu ác tính Biermer), tổn thương neuron hệ thần kinh: phï nỊ, mÊt myelin Cã thĨ g©y chÕt neuron thần kinh tuỷ sống, vỏ nÃo, gây rối loạn cảm giá c, vận động chi, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần người cao tuổi gặp tổn thương thần kinh thiếu vitamin B 12 dấu hiệu thiếu máu 3.2.5 Chỉ định- chống định - Thiếu máu ưu sắc hồng cầu to Biermer - Viêm đau dây thần kinh, rối loạn tâm thần - Suy nhược thể, chậm phát triển, già yếu - Nhiễm độc, nhiễm khuẩn dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Không dùng thuốc cho người dị ứng với thuốc ung thư thể khác 3.2.6 Chế phẩm cách dùng Vitamin B 12 dùng dạng đơn chất kết hợp v ới vitamin muối kim loại để uống tiêm bắp hay tiêm da Hiện có chế phẩm dùng với hàm lượng khác cyanocobalamin hydroxycobalamin hydroxycobalamin sử dụng nhiều tồn thể lâu cyanoco balamin Chỉ định dùng dạng thuốc liều lượng dựa vào nguyên nhân tổn thương thiếu vitamin B 12 gây - Thiếu hơt vitamin B 12 u tè néi ph¶i dïng dạng tiêm - Trong điều trị thiếu máu, suy nhược thể cần dùng liều trung bình 100 g/ ngày, trường hợp viêm dây thần kinh, rối loạn trí nhớ, rối loạn tâm thần phải dùng dạng tiêm liều 500, 1000, 5000 g/ ngày 3.3 Acid folic (vitamin L 1, vitamin B 9) Lµ sù kÕt hợp pteridin, acid paraaminobenzoic acid glutamic Acid folic nhiều thịt, cá, trứng, gan, men bia mà có rau xanh, hoa Khi nấu chín thức ăn, đặc biệt rau xanh 90% acid folic bị phân hủy 3.3.1 Dược động học vai trò acid folic Acid folic thức ăn tồn d ạng folatpolyglutamat Dạng kho dự trữ folat tế bào người * đường tiêu hóa, folatpolyglutamat bị thuỷ phân tạo thành folat monoglutamat bị khử để tạo thành methyltetrahydrofolat (MTHF) Nhê ho¹t tÝnh cđa enzym pteroyl - glutamyl- carboxypeptidase niêm mạc ruột, MTHF hấp thu vào máu * Trong máu, methyltetrahydrofolat vận chuyển đến mô thông qua nhập bào, MTHF vào tế bào * Trong tế bào mô, methyltetrahydrofolat đóng vai trò chất cho methyl để ch uyển vitamin B 12 thµnh methylcobalamin Methylcobalamin gióp chun homocystein thµnh methionin Sau mÊt methyl, methyltetrahydrofolat sÏ thµnh tetrahydrofolat, tham gia vµo mét số trình chuyển hóa quan trọng như: - Chuyển serin thµnh glycin víi sù tham gia cđa vitamin B - Chuyển deoxyuridylat thành thymidylat để tạo ADN - thymin Ngoài ra, tetrahydrofolat tham gia vào trình chuyển hóa histidin tổng hợp base purin * gan, methyltetrahydrofolat phần tham gia chuyển hóa, phần khác đư ợc đưa vào mật thải xuống tá tràng tá tràng, MTHF tái hấp thu trở lại Rượu làm giải phóng MTHF từ tế bào gan vào mật làm giảm nồng độ folat máu (hình 29.2) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 29.2 Vai trò acid folic vitamin B 12 chun hãa 3.3.2 Sù thiÕu hơt acid folic - Hàng ngày, người lớn cần 25 - 50 g, phụ nữ có thai, cho bú trẻ em cần 100 - 200 g Khi cung cấp không đầy đủ cân cung cầu số bệnh làm giảm hấp thu số thuốc kháng chuyển hóa đ iều trị ung thư, primaquin, trimethoprim, sulfonamid tan máu gây nªn thiÕu hơt acid folic Khi thiÕu hơt acid folic gây nên thiếu máu hồng cầu to không kèm tổn thương thần kinh 3.3.3 Chỉ định - Thiếu máu hồng cầu to dấu hiệu tổn thương thần kinh - Thiếu máu tan máu - Giảm bạch cầu hạt, bạch cầu hạt - Dự phòng thiếu hụt acid folic dïng mét sè thc, phơ n÷ cã thai, cho bú dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 3.3.4 Chế phẩm liều lượng Acid folic bào chế dạng uống tiêm bắp tĩnh mạch có dạng đơn chất phối hợp với vitamin khác muối kim loại LiỊu trung b×nh tõ 2- - 15 mg/ 24 3.4 Các thuốc chống thiếu máu khác Ngoài sắt, acid folic vµ vitamin B 12, vitamin B , vitamin B 6, đồng Cobalt có tác dụng chống thiếu máu 3.5 Erythropoietin Là yếu tố điều hòa nhân lên tế bào gốc tuỷ xương, kích thích trưởng thành hồng cầu non giải phóng hồng cầu khỏi tuỷ xương vào tuần hoµn Ỹu tè nµy cã cÊu tróc protein gåm 165 acid amin, phân tử lượng 3040 0, sản xuất chủ yếu tế bào cạnh cầu thận, thứ yếu tế bào gan Trong máu người không thiếu máu có nồng độ erythropoietin 20 UI/L gắn vào glucose tác dụng dược lý Khi thể thiếu máu, thiếu oxy tổng hợp tiết yếu tố tăng lên gấp 100 lần so với bình thường Khi cầu thận bị viêm cấp mạn tính hay tổn thương tuỷ xương thiếu sắt, tiết erythropoietin giảm xuống rõ rệt, gây nên thiếu máu Chính lý đó, erythropoietin định chủ yếu trường hợp thiếu máu viêm thận Ngoài ra, erythropoietin dùng thiếu máu bệnh AIDS, điều trị thuốc chống ung thư, thiếu máu máu sau phẫu thuật phòng thiếu máu trẻ đẻ non trọng lượng thấp - ChÕ phÈm vµ liỊu dïng: + Epoetin alpha (Epogen; Eprex) ống tiêm chứa 2000, 3000, 4000, 5000,6000,8000, 10000 lọ chứa 40000 đơn vị, erythropoietin người tái tổ hợp nhờ kỹ thuật tái tổ hợp ADN Tiêm tĩnh mạch da 50 - 100 đơn vị/ kg thĨ träng,3 lÇn mét tn ë ngêi cã suy thËn m¹n tÝnh thuèc cã t/2 tõ -12 giê + Epoetin beta ( NeoRecormon ) èng tiªm chøa 500,1000, 2000, 4000 5000, 6000, 10000 lọ chứa 50000,100000 đơn vị Thuốc tiêm da tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 40-60 đơn vị /tuần tuần l iền, sau tuỳ theo đáp ứng thể mà điều chỉnh liều phù hợp Khi dùng thuốc điều trị, nên cung cấp thêm sắt nhằm giúp tuỷ xương sinh sản nhanh hồng cầu Do thuốc gây tăng thể tích máu hematocrit tăng sức cản ngoại vi, nên phải chỉnh liều cho phù hợp với bệnh nhân bị bệnh thận có cao huyết áp Câu hỏi tự lượng giá Trình bày vai trò sinh lý, đặc điểm dược động học định sắt Trình bày nguồn gốc, vai trò sinh lý, định vitamin B12 Trình bày nguồn gốc, vai trò sinh lý v định acid folic dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trình bày nguồn gốc vai trò , định erythropoietin nguyên tắc điều trị thiếu máu ... vong Tri? ??u c hứng ngộ độc xuất sau uống nhầm 30 phút đến vài - Khi gặp ngộ độc, biện pháp điều trị tích cực điều trị tri? ??u chứng, biện pháp loại trừ chất độc gây nôn, rửa ruột dung dịch natribicarbonat... tế bào gan vào mật làm giảm nồng độ folat máu (hình 29. 2) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 29. 2 Vai trò acid folic vµ vitamin B 12 chun hãa 3.3.2... sắc hồng cầu to Biermer - Viêm đau dây thần kinh, rối loạn tâm thần - Suy nhược thể, chậm phát tri? ??n, già yếu - Nhiễm độc, nhiễm khuẩn dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh