dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 31: Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc ảnh hưởng đến hấp thu thải trừ lipid máu: cholestyramin, colestipol Nêu chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, áp dụng điều trị thuốc ảnh hưởng đến sinh tổng hợp lipid: acid nicotinic, dẫn xuất acid fibric, dẫn xuất statin, probucol Đại cương Tăng lipoprotein máu yếu tố gây nên vữa xơ động mạch bệnh mạch vành Để điều trị rối loạn lipoprotein máu, thay đổi chế độ ăn, đặc biệt ăn lipid, tăng cường hoạt động thể lực biện pháp quan trọng, thiếu thuốc hạ lipoprotein máu 1.1 Cấu trúc phân loại lipoprotein máu, lipid không tan được, phải kết hợp với protein nhờ liên kết Van der-Walls để tạo thành lipoprotein Nhờ tạo thành lipoprotein, tan nước để vận chuyển đến mô Lipoprotei n có dạng hình cầu với đường kính 100 -500 A gồm thành phần chÝnh: - PhÇn a níc (phÇn vá ) chøa apoprotein, cholesterol tự phospholipid - Phần kỵ nước (trung tâm) chứa cholesterol este hoá, triglycerid Protein gắn vào lipid có nguồn gốc tạ i niêm mạc ruột gan gọi apolipoprotein Dựa vào cấu trúc acid amin, phân tử lượng chức năng, apolipoprotein xếp thành nhóm khác theo thứ tự chữ A, B, C, D, E Trong nhóm, lại xếp thành nhóm, ví dụ nhóm A gåm A1, A2, A4; nhãm B gåm B48, B100; C gåm C1, C2, C4 vµ nhãm E gåm E1, E2, E4 Do tỉ lệ protein lipid khác nên tỉ trọng dao động từ 0,9 đến 1,2 Dựa vào tỷ trọng, lipoprotein xếp thành loại có chức khác - Hạt vi thể dưỡng chÊp (chylomicron) - Lipoprotein tû träng rÊt thÊp (VLDL: very low density lipoprotein) - Lipoprotein tû träng thÊp (LDL: low density lipoprotein) - Lipoprotein tû träng trung b×nh (IDL: intermediate density lipoprotein) - Lipoprotein tû träng cao ( HDL: high density lipoprotein) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Trong tế bào, đặc biệt tế bào gan, tế bào nội mô mao mạch có chứa phận nhận cảm đặc hiệu LDL gọi LDL -receptor Receptor có chức nhập LDL vào tế bào giải phóng lipid thông qua enzym lysosom Khi lượng cholesterol tế bào tăng cao so với nhu cầu, tổng hợp LDL -receptor màng tế bào giảm xuống Ngược lại, lượng cholesterol nội bào giảm, tổng hợp LDL -receptor màng tế bào tăng lên Cho đến nay, chÕ vËn chun choles terol cđa HDL vÉn cßn cha biết rõ Theo số tác giả, t¸c dơng cđa lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT), cïng víi sù hoạt hóa apolipoprotein AI, cholesterol tự VLDL LDL bị ester hóa vào phần trung tâm không phân cực HDL; HDL vận chuyển cholesterol đến gan bị chuyển hóa HDL có vai trò quan trọng bệnh vữa xơ động mạch, HDL máu < 0,3g/l, tỷ lệ vữa xơ động mạch cao ngược lại nồng độ HDL > 0,76 g/l tỷ lệ vữa xơ động mạch t hấp Một thuốc hạ lipoprotein tốt thuốc làm giảm mạnh LDL gây tăng HDL rõ rệt Mỗi tế bào tự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA nhê hydroxymethyl glutaryl - CoA - reductase (HMG - CoA - reductase) Hoạt tính enzym bị giảm lượng cholesterol tế bào tăng cao ngược lại, hoạt tính tăng lượng cholesterol nội bào giảm xuống 1.2 Tăng lipoprotein máu phân loại tăng lipoprotein máu thể bình thường, nồng độ lipoprotein máu tồn trạng thái cân b ằng động Khi có rối loạn trạng thái cân động gây nên rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu Sự rối loạn do: - Tăng cường cholesterol, triglycerid ngoại sinh - Rối loạn chức xóc t¸c chun hãa lipoprotein cđa lipoproteinase - Ỹu tè toàn thân làm tăng chuyển hóa glucid, protid để tổng hợp lipid tăng hoạt động số hormon làm giảm thuỷ phân lipid cơ, gan mỡ bệnh đái tháo đường, hội chứng thận hư, tăng ure máu, suy giáp, nghiện rượu, dùng thuốc tránh thai, corticoid , øc chÕ - giao c¶m - Ỹu tè di trun: ë mét sè ngêi cã rèi lo¹n chun hãa lipoprotein, mang tÝnh chÊt di trun ë nh÷ng người này, thấy có giảm số lượng LDL -receptor giảm chất lượng receptor Dựa vào tăng loại lipoprotein tăng l ipoprotein máu chia thành typ khác nhau: I, IIa, IIb, III, IV V Đến nay, 99% hội chứng tăng lipoprotein máu thuộc typ IIa, IIb IV Nhiều thuốc hạ lipoprotein đà nghiên cứu dùng lâm sàng với nhiều chế khác nhau, chưa có thuốc có tác dụng tốt tất typ rối loạn lipoprotein máu 2.Thuốc điều trị rối loạn lipoprotein máu Dựa vào chế tác dụng lipoprotein, thuốc chia thành nhóm chính: dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Làm giảm hấp thu tăng thải trừ lipid - Làm giảm tổng hợp lipid 2.1 Thuốc làm giảm hấp thu tăng thải trừ lipid Là thuốc có tính hấp thụ mạnh, tạo phức với acid mật, làm giảm trình nhũ hóa lipid ruột, dẫn đến giảm hấp thu tăng thải lipid qua phân Ngoài ra, thuốc nhóm gián tiếp làm tăng chuyển hóa cholesterol tạo thành acid mật thông qua thoát ức chế hydroxylase microsom gan (hydroxylase enzym điều hòa tổng hợp acid mật từ cholesterol bị ức chế acid mật), làm tăng số lượng hoạt tính LDL receptor ë mµng tÕ bµo 2.1.1 Cholestyramin Lµ chÊt nhùa trao đổi ion, có tính base mạnh, không tan nước, uống không hấp thu qua đường tiêu hóa, không ảnh hưởng đến enzym ®êng tiªu hãa Do cã sù trao ®ỉi ion clo với acid mật mang điện â m tạo nên phức hợp nhựa gắn acid mật không hấp thu làm tăng thải acid mật qua phân; ức chế chu kỳ gan ruột acid mật làm tăng tổng hợp acid mËt tõ cholesterol bëi sù tho¸t øc chÕ hydroxylase Do giảm acid mật nên thuốc làm giảm hấp thu sterol nguồn tổng hợp cholesterol Thuốc bắt đầu có tác dụng hạ LDL máu sau dùng -7 ngày tác dụng tối đa vòng tuần Trên hầu hết bệnh nhân, thuốc làm tăng triglycerid từ - 20% so với trước điều trị, trở giá trị ba n đầu vòng tuần Cholestyramin làm tăng HDL -cholesterol khoảng 5% giảm LDL - cholesterol khoảng 10 - 35% tuỳ theo liều lượng, định tốt bệnh nhân tăng lipoprotein máu typ IIa Do tạo phức với acid mật, nên thuốc gây rối loạn đường tiêu hóa như: buồn nôn, đầy bụng, táo bón, hạ prothrombin Ngoài tính hấp thu mạnh, nên thuốc làm giảm hấp thu số thuèc dïng cïng ®êng uèng nh: digitoxin, pheylbutazon, phenobarbital, clorothiazid, thuốc chống đông dẫn xuất c oumarin, thyroxin Để tránh tương tác thuốc, thuốc nên uống giê tríc hc giê sau dïng cholestyramin + ChÕ phÈm vµ liỊu dïng: - Cholestyramin (Questran) gãi bét 4g, uèng 16 -32 gam 24 giê chia lµm - lần 2.1.2 Colestipol Là polyme diethylpentamin epiclohydrin, tan nước, hút ẩm mạnh Tác dụng, chế tác dụng tác dụng không mong muèn gièng nh cholestyramin ChÕ phÈm: Colestipol (Colestid) gãi gam viên gam, uống 10 -30 gam/24 giờ, chia 2-4 lần Thuốc định tăng lipoprotein máu typ II 2.1.3 Neomycin dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Là kháng sinh nhóm aminoglycosid, uống làm hạ lipoprotein máu, đặc biệt hạ LDL cholesterol (không phụ thuộc vào tác dụng kháng khuẩn) định tăng lipoprotein máu typ IIa - Uống liều 0,5 - 2g/24 - Tác dụng không mong muốn (xin đọc Kháng sinh) 2.1.4 Ezetimib Là thuốc ức chế hấp thu cholesterol ruột dùng riêng rẽ phối hợp với dẫn xuất statin trường hợp tăng cholesterol máu chế độ ăn di truyền với liều 10 mg /ngày Khi dùng thuốc gặp số tác dụng không mong muốn như: ỉa chảy, đau bụng, đau đầu, phù mạch phát ban Không dùng thuốc cho trẻ em 10 tuổi người giảm chức gan 2.2 Thuốc làm giảm tổng hợp lipid Gồm dẫn xt cđa acid fibric ( bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat vµ gemfibrozil); dÉn xuÊt statin (pravastatin, simvastatin, lovastatin, rosuvastatin); acid nicotinic; probucol Các dẫn xuất acid fibric tăng hoạt tính lipoproteinlipase, dÉn x t statin cã cÊu tróc gÇn gièng víi HMG-CoA nên ức chế cạnh tranh HMG -CoA-reductase (hydroxymethylglutaryl - CoA- reductase) làm giảm tổng hợp cholesterol, đồng thời làm tăng sinh LDL-receptor màng tế bào Acid nicotinic vitamin dùng để điều t rị bệnh Pellagra, làm hạ lipoprotein máu Tác dụng thông qua tăng sinh LDL -receptor ức chế tích tụ AMP mỡ, tăng hoạt tính triglyceridlipase làm giảm LDL -cholesterol Probucol có cấu trúc hóa học hoàn toàn khác với nh óm thuốc trên, chế tác dụng thuốc chưa giải thích đầy đủ Nhiều nghiên cứu đà chứng minh thuốc làm tăng chuyển hóa LDL-cholesterol không thông qua LDL -receptor người tăng lipoprotein máu có thiếu hụt LDL -receptor di truyền, thuố c tác dụng Có tác giả cho probucol ngăn cản oxy hóa acid béo làm giảm khả tiếp nhập LDL tế bào nội mô 2.2.1 Acid nicotinic (Vitamin PP, Vitamin B3, Niacin) Lµ vitamin tan níc, cã nhiều gan, thịt, cá, rau, ngũ cốc Vi khn rt cã thĨ tỉng hỵp mét lỵng nhá vitamin PP Ngoài vai trò NAD, NADP tham gia vào chuyển hóa protid, glucid oxy hóa chuỗi hô hấp tế bào mô, acid nicotinic làm hạ lipoprotein máu rõ rệt Sau - ngày điều trị, vitamin PP làm giảm triglycerid 20 - 80% §èi víi LDL-cholesterol, thc cã t¸c dơng râ sau - ngày Sau - tuần điều trị thuốc có tác dụng tối đa Cơ chế tác dụng thuốc giảm sản xuất tăng thải VLDL, ức chế phân huỷ lipid, giảm cung cấp acid béo cho gan, giảm tổng hợp triglycerid, giảm vận chuyển triglycerid, VLDL giảm sản xuất LDL Thuốc gây tăng HDL-cholesterol chế chưa rõ ràng dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Khi thiếu hụt vitamin PP nặng gây bệnh pellagra có biểu viêm da, ỉa chảy rối loạn trí nhớ - Để giảm tác dụng không mong muốn đặc biệt nóng bong ,ngứa nửa người thuốc, nên uống thuốc vào bữa ăn với liều tăng dần, khởi đầu 300 -600 mg chia làm lần ngày sau 3- tuần dùng liều trì -6 g/ngày Một số tác giả kh uyên nên ng aspirin 160 - 325 mg/24 giê cịng cã thĨ làm giảm tác dụng không mong muốn acid nicotinic Thuốc định tăng lipoprotein máu typ II, III, IV V Nên phối hợp với cholestyramin colestipol điều trị giảm liều l ượng giảm tác dụng không mong muốn thuốc Ngoài ra, vitamin PP định trường hợp thiếu máu phụ nữ dùng thuốc tránh thai 2.2.2 Dẫn xuất acid fibric Các thuốc nhóm hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, gắn mạnh vào protein huyế t có tác dụng khác lipoprotein máu, có chế chung tăng hoạt tính lipoprotein lipase tế bào đặc biệt tế bào cơ, dẫn đến làm tăng thuỷ phân triglycerid tăng thoái hóa VLDL Sự tăng HDL -cholesterol với chế chưa rõ ràng Các chế phẩm fenofibrat (Lypanthyl), bezafibrat (Bezalip), gemfibrozil (Lopid) vµ ciprofibrat ( Lipanor) ưu tiên lựa chọn sử dụng tăng triglyceride có tác dụng LDL nên dùng tăng lipoprotein t yp II, III, IV V với liều lượng từ 200 mg -1200 mg t tõng chÕ phÈm.Thc cã rÊt Ýt t¸c dơng không mong muốn, nhiên gặp rối loạn tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi đau cơ, tiêu vân( đặc biệt người giảm chức thận), thiếu máu, t ăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm - Chống định giống với tất thuốc nhóm: + Giảm chức gan, thận vµ sái mËt + Ngêi cã thai, cho bó, trẻ em 10 tuổi 2.2.3 Dẫn xuất statin Các thuốc nhóm ức chế HMG -CoA nên làm giảm LDL-cholesterol từ 25-45% tuỳ theo thuốc liều lượng Tác dụng hạ triglycerid dẫn xuất acid fibric nên lựa chọn ưu tiên trường hợp tăng cholesterol máu đặc biệt typ II, III, IV V Do qua rau thai sữa n ên thuốc không dùng cho người có chức gan, thận giảm nặng, phụ nữ có thai cho bú, trẻ em 18 tuổi thuốc gây bất thường xương súc vật thí nghiệm Dùng lâu dài thuốc gây tăng transaminase gấp 3- lần bình thường, ngừng thuố c enzym lại trở bình thường Khi điều trị cần theo dõi chức gan creatinin phosphokinase + Thuốc có tác dụng không mong muốn giống nhau: dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Đau cơ, tiêu vân, sẩn ngứa, đau đầu, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa tăng cao transaminase máu - Các thuốc nhóm tóm tắt bảng 30.1 Bảng 30.1: Chế phẩm liều lượng số thuốc nhóm statin Tên gốc Biệt dược Liều lượng (mg/ngày) Atorvastatin Lipitor 10-40 Fluvastatin Lescol 200-400 Lovastatin Mevacor 20- 80 Pravastatin Vasten 10-40 Rosuvastatin Crestor 10-20 Simvastatin Lodales 10- 40 2.2.4 Probucol (Lorelco, Lurselle) Có cấu trúc hoàn toàn khác với thuốc đà nêu t rên Rất tan lipid hấp thu Thức ăn làm tăng hấp thu thuốc Do tan lipid, nên thuốc đọng lại lâu thể Sau ngừng thuốc tháng, nồng ®é thc chØ gi¶m 80% so víi nång ®é tèi đa máu Thuốc làm hạ LDL -C thất thường, không làm hạ triglycerid Thuốc gây hạ HDL-cholesterol mạnh kéo dài nên lựa chọn điều trị sau thuốc khác Probucol chất chống oxy hóa mạnh nên có tác dụng chống xơ vữa mạnh ë sóc vËt thÝ nghiƯm Khi dïng thc cã thĨ gặp số tác dụng không mong muốn: ỉa chảy, đầy bụng, đau bụng, buồn nôn Không dùng thuốc bệnh nhân bị nhồi máu tim, có khoảng QT C kéo dài, phụ nữ có thai, cho bú, trẻ em 18 tuổi, dùng thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I, III, chống trầm cảm loại vòng, dẫn xuất phenothiazin - Viên 250 mg, ngày uống 500mg chia lần 2.2.5 D-Thyroxin D-Thyroxin đồng phân quay phải L -Thyroxin số tác dụng hormon tuyến giáp, lại có tác dụng hạ lipoprotein máu mạnh tăng chuy ển cholesterol thành acid mật tăng thải sterol qua phân Được định cho trẻ em có lipoprotein máu cao Không dùng cho người có bệnh tim dễ có nhồi máu tim đau vùng trước tim Liều khởi đầu 1mg, sau tăng dần, tối đa 4-8 mg/24 Với liều này, không thấy có phản ứng có hại dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 2.2.6 Các acid béo không no đa trị họ omega Trong dầu số loại cá đặc biệt cá hồi, cá ngừ, cá trích, cá thu có chứa số acid béo không no đa trị họ Omega có tác dụng làm giảm triglycerid VLDL nh ưng ảnh hưởng đến LDL HDL-cholesterol máu Có acid béo không no hä Omega hay dïng lµ: -Omega-3-acid ethylesters: gam biƯt dỵc Omacor 90% omega -3-acid ethylesters chøa 46% acid eicosapentaenolic(EPA) , 38 % acid docosahexaenoic (DHA) vµ mg tocopherol -Omega-3-marin triglyceride: gam biƯt dỵc Maxepa chøa170 mg acid eicosapentaenolic(EPA), 115 mg acid docosahexaenoic (DHA) vµ díi 100 đơn vị vitamin A 10 đơn vị vitamin D Liều lượng chế phẩm xin xem tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Để hạn chế tăng giúp hạ triglycerid lipoprotein máu, nên tăng cường ăn cá, đặc biệt cá hồi, cá thu, cá ngừ, cá trích trung bình 30g/ngày lần/tuần 2.2.7.Một số thuốc điều trị rối loạn lipoprotein - Hai thuốc thử nghiệm lâm sàng pha II III người có rối loạn lipoprotein máu: + BMS-201038 lµ chÊt øc chÕ microsomal triglycerid transfer protein lµm giảm vận chuyển triglycerid lipid không phân cực đến apolipoprotein giảm tiết triglycerid từ ruột dẫn đến giảm triglycerid VLDL -cholesterol + Avasimibe : thuốc ức chế ACAT1 ACAT2(cholesterol acyltransferase) làm giảm ester hoá cholesterol gan, ruột, đại thực bào giảm tổng hợp acid mật thông qua cảm ứng hydroxylase gây nên giảm chylomicron, VLDL, LDL -cholesterol triglycerid Nguyên tắc điều trị rối loạn lipoprotein máu Để hạn chế nguy gây bệnh tim mạch cần phải hạ LDL tăng HDL máu Theo số nghiên cứu cho thấy muốn ngăn chặn bệnh mạch v ành nguyên phát thứ phát cần phải giảm cholesterol toàn phần máu 20 -25 % LDL khoảng 30 % Nhằm đạt hiệu điều trị cần phải áp dụng số nguyên tắc sau: - Trước tiên phải có chế độ ăn thích hợp để trì trọng lượng bình thường gi ảm lipoprotein máu người có số khối thể (BMI body mass index ) cao bình thường, cần có chế độ ăn chứa < 300 mg cholesterol, acid béo bÃo hoà chiếm 10%, acid béo không bÃo hòa 10 -15%, glucid 50 - 60% vµ protein chiÕm 10 - 20% tổng số calo/ngày - Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu như: đái tháo đường, suy giáp, hội chứng thận hư, tăng ure máu - Giảm chấm dứt nguy gây tăng lipoprotein máu như: hút thuốc lá, uống rượu, dùng thuốc corticoid, thuốc tránh thai, t huốc ức chế - adrenergic dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Tăng cường hoạt động thể lực - Sau - tháng thay đổi chế độ ăn, tăng cường hoạt động thể lực điều trị nguyên nhân loại bỏ nguy mà lipoprotein máu cao phải dùng thuốc hạ lipoprotein máu - Tuỳ theo chế tác dụng, thuốc dùng riêng rẽ phối hợp thuốc có chế khác để đạt tác dụng hiệp đồng điều trị : + Cholestyramin với dẫn xuất statin; + Cholestyramin phối hợp với acid nicotinic cho lestyramin phối hợp với dẫn xuất statin acid nicotinic + Các thuốc thuộc dẫn xuất statin lựa chọn trước tiên cho tăng cholesterol dẫn xuất acid fibric ưu tiên cho trường hợp tăng triglycerid Hai dẫn xuất dùng riêng rẽ kết hợp trường hợp tăng lipoprotein hỗn hợp Nhưng phải thận trọng theo dõi tác dụng không mong muốn, đặc biệt dấu hiệu tiêu vân Do có tăng nguy tiêu vân nên gemfibrozil dẫn xuất statin không dùng phối hợp điều trị - Trong trình điều trị, việc thường xuyên theo dõi lượng lipoprotein máu để đánh giá hiệu điều trị, bệnh nhân theo dõi tác dụng không mong muốn thuốc gây viêm cơ, tiêu vân, tăng transaminase, rối loạn điện tim v.v Câu hỏi tự lượng giá Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị cholestyramin colestipol Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị acid nicotinic probucol Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng điều trị dẫn xuất acid fibric Trình bày tác dụng, chế tác dụng áp dụng ®iỊu trÞ cđa dÉn xt statin ... người có rối loạn lipoprotein máu: + BMS-201038 chất ức chế microsomal triglycerid transfer protein làm giảm vận chuyển triglycerid lipid không phân cực đến apolipoprotein giảm tiết triglycerid từ... Tăng lipoprotein máu phân loại tăng lipoprotein máu thể bình thường, nồng độ lipoprotein máu tồn trạng thái cân b ằng động Khi có rối loạn trạng thái cân động gây nên rối loạn chuyển hóa lipoprotein. .. hội chứng tăng lipoprotein máu thuộc typ IIa, IIb IV Nhiều thuốc hạ lipoprotein đà nghiên cứu dùng lâm sàng với nhiều chế khác nhau, chưa có thuốc có tác dụng tốt tất typ rối loạn lipoprotein máu