Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 33: HIstamin thuốc kháng histamin Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Nêu vai trò sinh lý bệnh lý histamin Trình bày chế tác dụng, cách phân loại, định độc tính cđa thc kh¸ng histamin H 1 Histamin 1.1 Sinh tổng hợp phân bố histamin Histamin chất trung gian hóa học quan trọng có vai trò phản ứng viêm dị ứng, tiết dịch vị có chức chất dẫn truyền thần kinh điều biến thần kinh, tạo sù khư carboxyl cđa histidin díi sù xóc t¸c decarboxylase Do histamin tích điện dương nên dễ dàng liên kết với chất tích điện âm protease, chondroitin sulfat, proteoglycan heparin tạo thành phức hợp tác dụng sinh học Phức hợp dự trữ hạt dưỡng bào, bạch cầu ưa base, tế bào niêm mạc dày, ruột, tế bào thần kinh v.v Da, niêm mạc, khí phế quản mô có nhiều dưỡng bào nên dự trữ nhiỊu histamin 1.2 Sù gi¶i phãng histamin NhiỊu u tè kích thích giải phóng histamin, chủ yếu phản ứng kháng nguyên - kháng thể xảy bề mặt dưỡng bào Khi có phản ứng kháng nguyên kháng thể làm thay đổi tính thấm màng tế bào với ion calci làm tăng calci vào nội bào, đồng thời t ăng giải phóng calci từ kho dự trữ nội bào Ca +2 nội bào tăng làm vỡ hạt dự trữ giải phóng histamin ánh sáng mặt trời, bỏng, nọc độc côn trùng, morphin, D -tubocurarin làm tăng giải phóng histamin Ngoài ra, số yếu tố khác giải phóng phản ứng dị ứng như: yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF); prostaglandin, bradykinin, leucotrien 1.3 Chuyển hóa histamin Histamin cã thĨ chun hãa qua ®êng khác nhờ histaminase N methyltransferase tạo thành acid imidazol acetic met hylhistamin tác dụng sinh học 1.4 Receptor histamin Hiện đà tìm thấy receptor khác histamin H 1, H2, H3 H4 Sự phân bố số lượng receptor chức loại receptor khác Khi histamin gắn vào receptor H làm tăng IP (inositol 1,4,5-triphosphat) vµ diacylglycerol tõ phospholipid IP lµm tăng giải phóng calci từ lưới nội bào Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Diacylglycerol (DAG) calci làm hoạt hóa protein lipase C, protein kinase phụ thuộc Ca+2/calmodulin phospholipasse A tế bào đích khác gây phản ứng sinh học khác Histamin gắn vào receptor H kích thích adenylcyclase làm hoạt hóa protein kinase phụ thuộc AMP v tế bào đích gây nên phản ứng sinh học Receptor H có nhiều niêm mạc dày, kích thích gây tăng tiết dịch vị acid (xin xem Thuốc chữa viêm loét dày Cimetidin, ranitidin, famotidin thuốc kháng receptor H Receptor H receptor trước synap, có mặt nót tËn cïng neuron hƯ histaminergic ë thÇn kinh trung ương, có vai trò điều hòa sinh tổng hợp gi¶i phãng histamin Cịng gièng receptor H 1, H2, receptor H receptor cặp với protein G phân bố nhiều mô Hiện đà tìm số chất chủ vận đối kháng receptor H 3:thioperamid, iodophenpropit, clobenpropit, Imipromidin, Burimamid Receptor H cã mặt tế bào ưa acid, dưỡng bào, tế bào T tế bào hình cây(dendritic cell).Thông qua receptor histamin làm thay đổi hoá hướng động số tế bào sản xuất cytokin Các chất đối kháng recep tor H4 nghiên cứu có tác dụng chống viêm invivo có tác dụng chống hen viêm đại tràng mô hình động vật thực nghiệm 1.5 Tác dụng sinh học histamin 1.5.1 Trên hệ tim-mạch - Histamin làm giÃn mạch máu nhỏ, tiểu động mạch, mao mạch tiểu tĩnh mạch làm giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp tăng cường dòng máu đến mô: thông qua receptor H xuất tác dụng nhanh, cường độ mạnh không kéo dài, receptor H xuất tác dụng giÃn mạch chậm, kéo dài - Thông qua receptor H histamin làm co tế bào nội mô mao mạch, tách kết gắn tế bào nội mô làm bộc lộ màng tạo thuận lợi cho thoát dịch protein ngoại bào gây phù nề, nóng, đỏ, đau - Trên tim: Histamin có tác dụng trực tiếp tim thần kinh nội làm tăng co bóp tâm nhĩ, tâm thất, chậm khử cực nút xoang chậm dẫn truyền nhĩ thất 1.5.2 Trên khí-phế quản - phổi: Thông qua receptor H histamin làm co trơn khí phế quản, gây hen Ngoài ra, histamin gây xuất tiết n iêm mạc khí phế quản, gây viêm phù nề niêm mạc tăng tính thấm mao mạch phổi 1.5.3 Trên hệ tiêu hóa Histamin làm tăng tiết dịch acid thông qua receptor H 2, làm tăng nhu động tiết dịch ruột 1.5.4 Cơ trơn Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa số loài vật, histamin làm tăng co bóp c¬ tr¬n tư cung, nhng tư cung ngêi, c¬ tr¬n bàng quang, niệu đạo, túi mật bị ảnh hưởng 1.5.5 Hệ tiết Histamin làm tăng tiết nước mắt, nước mũi, nước bọt, dịch tụy 1.5.6 Trên hệ thần kinh Kích thích đầu mút sợi thần kinh ngoại vi g ây ngứa, đau Trên thần kinh trung ương histamin gây giảm thân nhiệt, gây ngủ, chán ăn, tăng tiết ADH Tác dụng thông qua loại receptor H H2 Các thuốc kháng histamin 2.1 Cấu trúc - phân loại Có nhiều chất đối kháng chọn lọc trê n receptor khác histamin Thuốc đối kháng H receptor (xin đọc thuốc chữa viêm loét loét dày) Các chất đối kháng H giai đoạn nghiên cứu Trong phạm vi này, giới thiệu thuốc đối kháng chọn lọc receptor H Dựa vào dược động học, tác dụng, thuốc kháng H xếp thành hệ: * Thế hệ I: gồm thuốc qua hàng rào máu nÃo dễ dàng, có tác dụng receptor H trung ương ngoại vi, có tác dụng an thần mạnh, chống nôn có tác dụng kh¸ng cholinergic gièng atropin * ThÕ hƯ II: gåm c¸c thuốc qua hàng rào máu nÃo, có thời gian bán thải dài, tác dụng H trung ương, có tác dụng H ngoại vi, tác dụng kháng cholinergic, không an thần tác dụng chống nôn, c hống say tầu xe Bảng 33.1: Liều lượng số thuốc kháng histamin H Tên gốc Tên biệt dược Liều lỵng cho ngêi lín (mg) ThÕ hƯ I - Alimemazin Allerlene - 20 - Brompheniramin Dimetan - 12 - Carbinoxamin Cardec 4-8 - Clemastin Tavist 1,3 - 2,7 - Clopheniramin Chlor- Trimeton - Cyclizin Marexin - Dimenhydrinat Dramamin - Dimethinden Fenistil - 12 50 50 - 100 Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Diphenhydramin Benadryl 2,5 - 50 - Hydroxyzin Atarax 25 - 100 - Meclizin Antivert 12,5 - 50 - Promethazin Phenergan 10 - 25 -Pyrilamin Nisaval 25-50 - Acrivastin Semprex 24; không dùng cho trẻ 12 tuổi - Astemizol Hismanal Có tác dụng không mong muốn tim không sử dụng - Cetirizin Zyrtec - 10 - Desloratadin (chÊt chun hãa cđa Loratadin) Aerius* - Fexofenadin(chÊt chun hãa cđa terfenadin) Telfast 60 - Loratadin Claritin 10 -Mizolastin Mizollen 10 Terfenadin Seldan ThÕ hÖ II Có tác dụng không mong muốn tim không sử dụng 2.2 Tác dụng dược lý 2.2.1 Tác dơng kh¸ng histamin thùc thơ Thc kh¸ng histamin H øc chÕ cã c¹nh tranh víi histamin t¹i receptor H làm tác dụng histamin recetor Khi dư thừa histamin, histamin đẩy chất đối kháng khỏi receptor, từ thuốc giảm hết tác dụng kháng histamin Để có tác dụng dược lý kéo dài, cần tìm chất vừa đối kháng cạnh tranh không cạnh tranh, thuốc chậm bị đẩy khỏi receptor bëi histamin Terfenadin, astemizol cã hai kiÓu øc chế (có cạnh tranh không cạnh tranh) với histamin receptor, nên tá c dụng dài có nhiều tác dụng không mong muốn tim nên hai thuốc không sử dụng Thuốc kháng H có tác dụng dự phòng tốt chữa, histamin giải phóng tạo hàng loạt phản ứng giải phóng đồng thời chất trung gian khác mà thuốc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa kháng H không đối kháng Tác dụng thuốc mạnh trơn phế quản, trơn ruột Thuốc cho kết không rõ rệt chữa hen chữa bệnh tắc nghẽn phế quản Cần phối hợp hai loại kháng H kháng H để ức chế toàn vẹn hạ huyết áp histamin gây nên 2.2.2 Tác dụng khác - Trên thần kinh trung ương: C¸c thc kh¸ng histamin thÕ hƯ I cã t¸c dơng ức chế thần kinh trung ương, làm dịu, giảm khả tập trung tư tưởng, ngủ gà, chóng mặt Tác dụng ức chế receptor H trung ương kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng tác dụng làm dịu, giảm khả nhớ Một số thuốc kh¸ng H thÕ hƯ II, tÝnh a níc có lực với receptor H ngoại biên, nên qua hàng rào máu - nÃo, có tác dụng trung ương, ví dụ fexofenadin, loratidin - Trên thần kinh thực vật: + Kháng cholinergic (øc chÕ hƯ M) NhiỊu thc kh¸ng H thÕ hƯ I nh promethazin, dimenhydrinat, diphenhydramin ) cã t¸c dơng kháng cholinergic với liều điều trị mộ t số trường hợp phải chống định + Thay đổi hệ giao cảm: Promethazin ức chế receptor -adrenergic, làm hạ huyết áp Diphenhydramin, dexclopheniramin ức chế thu hồi catecholamin, làm tăng tiềm lực tác dụng catecholamin - Chống say tầu xe chống nôn: Do kháng cholinergic, an thần, chống nôn; tốt promethazin (có hiệu lực ngang scopolamin) Hiện diphenhydramin (Nautamin) dimenhydrin hay dùng chống nôn lâm sàng - Chống ho: Nhiều thuốc kháng H chống ho theo chế ngoại biên ức chế co phế quản gây phản xạ ho (promethazin, oxomemazin, doxylamin, dexclopheniramin ) hiệu lực thuốc chống ho trung ương Thuốc kháng H làm tăng tiềm lực thuốc giÃn phế quản khác (như amin cường giao cảm loại ephedrin) - Tác dụng khác: + Kháng serotonin receptor vùng đồi gây kích thích ăn ngon (cyproheptadin, doxylamin) + Chống ngứa, gây tê (không có liên hệ với tác dụng kháng histamin), mepyramin, diphenhydramin 2.3 Tương tác thuốc Thuốc dùng kháng H Rượu ethylic, thuốc ngủ, thuốc làm dịu, an thần kinh, thuốc giảm đau nguồn gốc trung ương Biểu tác dụng Làm tăng tác dụng trung ương thuốc kháng H Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thuốc kháng cholinergic: - Loại atropin, scopolamin - Thuốc an thần kinh (trừ butyroph enon) Làm tăng tác dụng kháng cholinergic thuốc kháng H - Thuốc chống trầm cảm loại ba vßng, øc chÕ MAO, thuèc chèng Parkinson, dispyramid, thuèc chèng co thắt Thuốc cường phó giao cảm ức chế cholinesterase: Ambenoniclorid, neostigminbromid, pyridostigminbromid, fluostigmin, paraoxon Đối kháng với tác dơng kh¸ng cholinergic cđa thc kh¸ng H 2.4 T¸c dụng không mong muốn 2.4.1 Do tác dụng trung ương Thay đổi tuỳ theo cá thể, thường biểu ức chế thần kinh (ngủ gà, khó chịu, giảm phản xạ, mệt), kết hợp vận động, chóng mặt Những biểu tăng mạnh dùng thuốc kháng H rượu ethylic thuốc ức chế thần kinh trung ương Cấm dùng lái xe, vận hành máy móc làm việc nơi nguy hiểm (trên cao) số người, tác dụng biểu dạng kích thích (nhất trẻ bú): Mất ngủ, dễ kích động, nhức đầu, có co giật liều cao Để hạn chế tác dụng không mong muốn thần kinh trung ương giảm liều hàng ngày dùng lúc chiều tối, dùng loại kháng H1 thÕ hƯ II 2.4.2 Do t¸c dơng kh¸ng cholinergic Khô miệng, hầu họng; khạc đờm khó; khó tiểu tiện, bí đái, liệt dương; rối loạn điều tiết thị giác, tăng áp lực mắt đặc biệt người có glôcôm góc đóng, đánh trống ngực; giảm tiết sữa 2.4.3 Phản ứng mẫn đặc ứng Có thể gặp mẫn nghiêm trọng sau dùng thuốc kháng H bôi ngoài, có xước da Có mẫn chéo loại kháng H Biểu da (ban đỏ, chàm) uống tiêm, phần cắt nghĩa vai trò m giải phóng histamin thuốc kháng H 2.4.4 Tác dụng không mong muốn khác - Trên tim mạch: terfenadin, astemizol kéo dài khoảng QT đưa đến tượng xoắn đỉnh, không dùng - Không dung nạp, thay đổi huyết áp, rối loạn máu (thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, thoái hóa bạch cầu hạt) tăng nhậy cảm với ánh sáng 2.5 Chỉ định chống định 2.5.1.Chỉ định Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Thuốc kháng H tuý chữa triệu chứng mà không chữa nguyên nhân gây dị ứng Thuốc không làm thay đổi phản ứng khán g nguyên - kháng thể; không đối kháng với chất trung gian khác có vai trò quan trọng dị ứng, shock ph¶n vƯ, hen phÕ qu¶n (nh leucotrien) Nh vËy, thuốc kháng H hạn chế chữa hen, số thuốc phòng hen (promethazin, clophen iramin, thiazinamin, diphenhydramin, clemasin ) cã lÏ kh¸ng cholinergic Kh¸ng H hệ II không kháng cholinergic mepyramin dùng dự phòng co thắt phế quản tập luyện - Thuốc kháng H hiệu cần tác dụng nhanh mạnh (phù mô n, phản vệ có hệ thống) * Chỉ định tốt là: - Dị ứng: sổ mũi mùa, bệnh da dị ứng (mày ®ay cÊp tÝnh, phï nỊ ban ®á; ngøa dÞ ứng (như chàm); phù Quincke; ngứa côn trùng ®èt; dÞ øng thc - BƯnh hut - ChØ định khác: Chữa say tầu xe (promethazin, diphenhydramin, diphenhydrinat ); gây ngủ (promethazin); phối hợp với thuốc ho để làm tăng tác dụng chống ho; kích thích ăn ngon (doxylamin, cyproheptadin) không dùng; dùng thuốc kháng cholinergic để phòng tai biến phản x thăm dò nội soi phẫu thuật (như chọc màng phổi) 2.5.2 Chống định + Liên quan tới tác dụng kháng cholinergic: Phì đại tuyến tiền liệt, glôcôm góc hẹp, nghẽn ống tiêu hóa đường niệu, nhược cơ, dùng IMAO + Do tác dụng gây dị ứng thuốc kháng histamin: Quá mẫn với thuốc; không dùng thuốc kháng H da tổn thương da + người có thai, không dùng cyclizin dẫn xuất (có thể gây quái thai) + Không dïng c¸c thc thÕ hƯ II nh terfenadin, astemizol víi erythromyci n, ketoconazol, itraconazol + Khi lái tàu xe, vận hành máy móc Câu hỏi tự lượng giá Trình bày vai trò sinh lý bệnh lý histamin Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụng thuốc kháng histamin hệ I Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụ ng thuốc kháng histamin hệ II Trình bày tác dụng không mong muốn áp dụng điều trị thuốc kháng histamin hệ I hệ II ... dược lý 2.2.1 T¸c dơng kh¸ng histamin thùc thơ Thc kh¸ng histamin H øc chÕ cã c¹nh tranh víi histamin t¹i receptor H làm tác dụng histamin recetor Khi dư thừa histamin, histamin đẩy chất đối kháng... giá Trình bày vai trò sinh lý bệnh lý histamin Trình bày đặc điểm dược động học, t¸c dơng cđa thc kh¸ng histamin thÕ hƯ I Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụ ng thuốc kháng histamin hệ II... Receptor H lµ receptor tríc synap, cã mặt nút tận neuron hệ histaminergic thần kinh trung ương, có vai trò điều hòa sinh tổng hợp giải phóng histamin Cũng giống receptor H 1, H2, receptor H receptor