Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 15: thuốc kháng virus (Nhóm kháng virus chép ngược) Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày giai đoạn phát triển virus chép ngược vị trí tác động thuốc Trình bày chế tác dụng độc tính zidovudin, nevirapin indinavir Virus gồm có loại chuỗi ADN ARN bọc vỏ protein gọi capsid Một số virus có vá lipoprotein, vµ gièng nh capsid, vá nµy cã thĨ chứa protein kháng nguyên Virus bắt buộc phải sống ký sinh tÕ bµo vËt chđ, sù chÐp chúng phụ thuộc chủ yếu vào trình tổng hợp tế bào vật chủ - Loại ADN virus poxvirus (gây bệnh đậu mùa), herpesvirus (gây thuỷ đậu, herpes, zona), adenovirus (viêm kết mạc, viê m họng), hepa AND virus (viêm gan B) papillomavirus (hột cơm) Sau thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ, ADN virus mà sớm vào ARN m bëi ARN m polymerase cđa tÕ bµo vËt chđ, ARN m dịch mà theo cách thông thường tế bào vật chủ để thành protein đặc hiệu virus Riêng virus đậu mùa, có ARN polymerase riêng nên chép bào tương tế bào vật chủ - Loại ARN virus gồm rubellavirus (gây bệnh sởi Đức [German measles], rubeon), rhabdovirus (bệnh dại), picoARNvirus (bệnh bại liệt, viêm màng nÃo, cảm lạnh), arenavirus (viêm màng nÃo, sốt Lassa), arbovirus (sốt vàng), orthomyxovirus (cúm), paramyxovirus (sëi, quai bÞ) Víi ARN virus, viƯc chÐp tế bào vật chủ dựa vào enzym virion (hạt virus) để tổng hợp ARN m cho nó, ARN virus dùng ARN m ARN m dịch mà thành protein virus, kể ARN polymerase, enzym chi phèi sù tỉng hỵp nhiỊu ARNm virus Mét nhãm ARN virus loại retrovirus có chứa enzym re verse transcriptase (enzym mà ngược), tạo ADN từ ARN virus Sau đó, ADN tích hợp vào genom (bộ gen) vật chủ (lúc coi provirus) mà thành ARN genom ARN m để dịch mà thành protein virus (HIV) Trong nhiỊu bƯnh nhiƠm virus, ®Ønh ®iĨm cđa sù chÐp cđa virus lµ vµo tríc lóc triƯu chøng lâm sàng xuất Vì vậy, hiệu điều trị lâm sàng tối ưu phải bắt đầu điều trị sớm Các thuốc kháng virus cần phải: ngăn cản xâm nhập virus vào tế bào phải có hoạt tính với virus tế bào, nghĩa phải có tính đặc hiệu Dựa vào bước trình chép, nhân đôi virus mà nghiên cứu thuốc kháng virus, theo bảng 15.1 Thuốc kháng virus chÐp ngỵc (Antiretroviral agents): thc chèng HI V HIV (human immunodeficiency virus) virus chép ngược ARN công vào tế bào lympho CD 4, đại thực bào tế bào thần kinh sợi nhánh (dendritic cells) Nghiên cứu vòng đời HIV tế bào tìm mục tiêu tác động thuốc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 15.1 trình bày giai đoạn phát triển HIV mục tiêu tác động thuốc Bảng 15.1: Các giai đoạn chép virus mục tiêu tác động thuốc chống virus Giai đoạn chép Các nhóm thuốc - Bám dính xâm nhập Bám dính Xâm nhập - Tháo vỏ Giải phóng genom cña virus - Sao m· cña genom virus - Bẫy receptor hòa tan, kháng receptor kháng thể ức chế protein kết hợp - Chẹn kênh ion, chất làm vững bền màng capsid ức chế enzym virus: ADN polymerase, ARN polymerase, reverse transcriptase, helicase, primase hc integrase - Interferon, antisense oligonucleotid ribozym - DÞch m· cđa protein virus - Các chất ức chế protein điều hòa Các protein điều hòa (sớm) Các protein cấu trúc (muộn) - Các chất ức chế protease - Thay đổi sau dịch mà - Interferon, chất ức chế protein tập hợp - Tập hợp thành phần virion Chất ức chế neuraminidase, kháng thể kháng virus - Thoát khỏi tế bào vật chủ Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 15.1 Quá trình phát triển HIV tế bào vật chủ 1) Virus gắn vào receptor CD 2) Hòa màng thoát vỏ virus 3) Sao chÐp ngỵc tõ ARN ADN 4) Tích hợp ADN virus vào ADN vật chủ 5) Sao m· mn hay sù tỉng hỵp protein cđa virus 6) Lắp ráp hay tổ hợp lại virus nÈy chåi; : ARN virus; ARN vµ enzym reverse transcriptase Qua hình trên, lý thuyết, nghiên cứu thuốc tác động vào khâu sau: - Ngăn cản virus gắn vào receptor tế bào (1) - Ngăn cản hòa màng thoát vỏ virus (2) - Kìm hÃm chép ngược từ ARN (3) - Ngăn cản tích hợp ADN virus vµo ADN cđa tÕ bµo vËt chđ (4) - Ngăn cản mà muộn hay tổng hợp protein virus (5) - Kìm hÃm lắp ráp hay tổ hợp lại virus nẩy chồi (6) giai đoạn có nhữn g chế đặc hiệu enzym đặc hiệu riêng cho HIV, tìm thuốc ức chế thích hợp cho giai đoạn Tuy nhiên, nhiều khó khăn, nghiên cứu phần lớn tập trung vào loại thuốc ức chế enzym chép ngược (reverse transcriptase- RT), protease integrase RT enzym có tác dụng chuyển mạch đơn ARN HIV thành mạch kép ADN (giai đoạn sơ đồ) trước xâm nhập vào nhiễm sắc thĨ cđa tÕ bµo vËt chđ Thc øc chÕ RT cã lo¹i: - Thuèc øc chÕ nucleosid revers e transcriptase (NRTI): tác dụng sớm giai đoạn chép HIV, ngăn cản nhiễm khuẩn cấp tính tế bào, tác dụng tế bào đà nhiễm HIV Các thuốc tiền thuốc, có cấu trúc tương tự thành phần cấu tạo ADN phải enzym bào tương tế bào vật chủ phosphoryl hóa trở nên có hoạt tính nhóm thuốc quan trọng công thức phối hợp thuốc để điều trị HIV - Thuốc øc chÕ non- nucleosid reverse transcriptase (NNRTI): Thuèc øc chÕ enzym chép ngược nucleosid thuốc tổng hợp có khả gắn vào cạnh vị trí tác động RT, Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa làm thay đổi hình dáng vị trí nên enzym bị hoạt tính Thuốc không cần qua giai đoạn phosphoryl hóa NRTI có tác động HIV - Tất chuyển hóa gan qua Cyt P450, gây cảm ứng enzym nên làm tăng chuyển hóa (phải tăng liều dùng kéo dài) số thuốc dùng Integrase enzym có tác dụng găm ADN provirus vào nhiễm sắc thể tế bào vật chủ Nếu ức chế enzym làm HIV không nhân lên tế bào ký sinh bị tiêu diệt Hiện bước nghiên cứu phòng thí nghiệm Các protease enzym tham gia trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc lõi virus enzym chủ yếu, có RT thân protease ức chế protease HIV virion (hạt virus) không trưởng thành không gây bệnh Vì vậy, hướng nghiên cứu hấp dẫn Trong vòng đời HIV, enzym tác động sau: RT Mạch đơn ARN ADN integrase virus ADN hoà nhập (provirus) mạch kép ADN chế phiên mà bình nhập vµo ADN vËt chđ ARN míi cđa virus thêng cđa tế bào vật chủ protease protein virus Các thuốc chống HIV dùng (bảng 15.2) đắt nhiều thuốc giai đoạn thử lâm sàng Bảng 15.2: Các thuốc chống HIV Tên gốc Tên thương mại Hiệu kháng HIV Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++ Didanosin ddI, Videx ++ D4T, Zerit ++ øc chÕ nucleosid reverse transcriptase(NRT) Dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Stavudin ddC, Hivid + Zalcitabin TC, Epivir ++ Lamivudin øc chÕ nonnucleosid reverse transcriptase (NNR T) Viramune +++ Nevirapin Sustiva +++ Efavirenz øc chÕ protease Invirase, Fortovase ++ Saquinavir Crixivan +++ Indinavir Norvir +++ Ritonavir Viracept +++ Nelfinavir Agenerase +++ Amprenavir Kaletra +++ Lopinavir Các thuốc phần lớn nghiên cứu đánh giá lâm sàng Dưới số thuốc đại diện, có Việt Nam Thuèc øc chÕ NRT 1.1 Zidovudin (azidothymidin, AZT) Zidovudin lµ chất tổng hợp tương tự thymidin, lúc đầu để chống ung th (Horwitz - 1964), sau thÊy cã t¸c dơng chống virus (Ostertag, 1974) đến 1985 Mitsuya lần thấy có tác dụng ức chế HIV-1 in vitro 1.1.1 Cơ chế tác dụng Sau nhập vào tế bào, zidovudin phải phosphoryl hóa lần để thành zidovudin triphosphat có hoạt tính Trong tế bào, dạng hoạt tính có t/2 giê Zidovudin 5triphosphat øc chÕ tranh chÊp víi deoxythymidin triphosphat RT Ngoài tranh chấp với thymidin triphosphat để tích hợp vào ADN provirus, làm kết thúc sớm chuỗi ADN, tạo ADN provirus không hoàn chỉnh In vitro, zidovudin chống HIV - 1, HIV- c¸c virus híng lympho T (T cell lymphotropic viruses) cđa người 1.1.2 Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa phân bố vào mô, nồng độ dịch nÃo tuỷ 60% huyết tương Sinh khả dụng khoảng 65%; t/2 huyết tương 1,1 giờ, dạng hoạt tính tế bào có t/2 Thải trừ 90% qua thận dạng chuyển hóa không chuyển hó a 1.1.3 Tác dụng không mong muốn - Độc tính thiếu máu thường xảy tuần đầu (7%), giảm bạch cầu (37%), giảm tiểu cầu Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Các tác dụng không mong muốn khác nhức đầu, ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau xẩy vài tuần đầu Dùng thuốc chữa triệu chứng - Tác dụng phụ xuất chậm hơn, sau - 17 tháng tụ sắc tố móng, co giật, hội chứng giống viêm nhiều - Các thuốc ức chế phản ứng glucuronyl transferase gan (phản ứng giáng hóa AZT) acetaminophen, aspirin, in dometacin, probenecid làm tăng tai biến độc tính máu AZT nên cần tránh dùng chung 1.1.4 Chỉ định liều lượng Uống 200 mg, cách giờ/ lần; 100 mg lần/ ngày Dùng liên tục Có thể phối hợp với thuốc ức chế RT khác thuốc ức chế protease ChÕ phÈm: AZT, Retrovir viªn nang 100 mg; lä 200 mg/20 mL 1.2 Didanosin (ddI) Didanosin (2', 3' dideoxy inosin - ddI) chất tương tự nucleosid purin, nghiên cứu từ 1989 dùng điều trị từ cuối năm 1991 Tác dụng HIV - HIV- 1.2.1 Cơ chế tác dụng Sau thâm nhập vào tế bào, tác dụng enzym chuyển hóa nội bào, didanosin lần phosphoryl hóa để thành dạng có hoạt tính dideoxyadenosin triphosphat (dd ATP), tranh chÊp víi dATP (deoxyadenosin triphosphat) øc chÕ RT cđa virus, đồng t hời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN provirus 1.2.2 Dược động học Didanosin bị phá huỷ nhanh môi trường acid, chế phẩm uống chứa chất trung hòa pH dịch vị Cần uống lúc đói Uống sau bữa ăn, làm giảm hấp thu tới 50% Nồng độ đỉnh huyết tương liều uống 300 mg g/ mL Nồng độ dịch nÃo tuỷ 20% nồng độ huyết tương Thời gian bán thải 0,6 - 1,5 giê, nhng t/2 tÕ bµo cđa ddATP lµ - 24 nên cần uống lần/ ngày Thải trừ qua thận 1.2.3 Tác dụng không mong muốn - Viêm tụy viêm thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng, liỊu > 12,5 mg/ kg Tû lƯ thêng gỈp - 28% - Tiêu chẩy: 17%, gần 2% trường hợp nặng - Các rối loạn khác: khoảng 2% gồm buồn nôn, nôn, sốt, rét run, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric - Một số rối loạn sinh hóa - huyết học giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng transaminase Không liên quan đến liều điều trị 1.2.4 Chỉ định, liều lượng Dùng cho trẻ em tháng tuổi người lớn bị nhiễm HIV k hông dung nạp với AZT dùng AZT tháng bệnh thuyên giảm Người lớn: 200 mg lần/ ngày Giảm liều nhẹ cân Trẻ em, dựa theo diện tích thể: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 0,8- 1,2 m2 : 75 mg lần/ ngày 0,5- 0,7 m2 : 50 mg lần/ ngày Phải uống lúc đói, trước bữa ăn Nhai nát viên thuốc hòa vào nước cho thật tan råi uèng Didanosin (Videx) viªn nÐn 25, 50, 100, 150 mg; bột hoà tan dùng cho trẻ em: 100, 200 mg Thuèc øc chÕ NNRT Nevirapin 2.1 C¬ chế tác dụng: Nevirapin khuếch tán vào tế bào , gắn vào RT, làm thay đổi hình dáng bất hoạt enzym Tác động mạnh HIV - 1, kể virion tế bào 2.2 Dược động học Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, thấm qua rau thai sữa Nồng độ dịch nÃo tuỷ 45% nồng độ huyết tương Thời gian bán thải 25- 30 Chuyển hóa gan qua cytocrom P 450 2.3 Tác dụng không mong muốn: phát ban, sốt, nhức đầu ngủ gà tăng transaminase 2.4 Liều lượng: Nevirapin (Viramune) viên 200 mg 1- viên/ ngày Thuốc ức chế protease 3.1 Indinavir ức chế đặc hiệu HIV- protease Dùng kết hợp với thuốc ức chế RT để làm chậm kháng thuốc Uống 800 mg, cách uống lần; để hấp thu tốt, nên uống cách bữa ăn Viên 200, 400 mg Tác dụng không mong muốn: tăng bilirubin máu, sỏi thận (nên uống nhiều nước), buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu Indinavir ức chế mạnh cytochrom P 450 nên có tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua cytochrom 3.2 Ritonavir ức chế đặc hiƯu HIV- protease Sinh kh¶ dơng 60- 80% ng liều 600 mg 12 giờ/ lần Tác dụng không mong mu ốn: rối loạn tiêu hóa, tê bì, tăng transaminase, tăng triglycerid máu Cũng ức chế mạnh cytochrom P 450 indinavir nên có tương tác với nhiều thuốc Ritonavir (Norvir): viên nang 100 mg, dung dịch uống 80 mg/mL Nguyên tắc sử dụng thuốc chống HIV Sau nhiều năm theo dõi điều trị, WHO đà đưa số khuyến cáo sau: - Các liệu pháp điều trị phải theo hướng dẫn toàn quốc Liệu pháp hàng đầu cã thĨ lµ: AZT + TC + Nevirapin AZT + TC + Nelfinavir AZT + TC + Lopinavir/ indinavir/ Saquinavir Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Sử dụng thuốc không coi thích hợp - Sự tuân thủ có ý nghÜa quan träng h¬n sù lùa chän thuèc - Phụ nữ mang thai trẻ nhỏ phải điều trị phối hợp thuốc tối ưu câu hỏi tự lượng giá Trình bày giai đoạn phát triển tÕ bµo vËt chđ cđ a virus chÐp ngược (HIV) vị trí tác động thuốc So sánh chế tác động ®éc tÝnh cđa zidovudin, nevirapin vµ indinavir ... thoát vá cđa virus 3) Sao chÐp ngỵc tõ ARN ADN 4) Tích hợp ADN virus vào ADN vật chđ 5) Sao m· mn hay sù tỉng hỵp protein virus 6) Lắp ráp hay tổ hợp lại virus vµ nÈy chåi; : ARN virus; ARN... integrase virus ADN hoà nhập (provirus) mạch kép ADN chế phiên mà bình nhập vào ADN vật chủ ARN virus thêng cđa tÕ bµo vËt chđ protease protein cđa virus Các thuốc chống HIV dùng (bảng 15. 2) đắt... sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 15. 1 trình bày giai đoạn phát triển HIV mục tiêu tác động thuốc Bảng 15. 1: Các giai đoạn chép virus mục tiêu tác động thuốc chống virus Giai đoạn chép Các nhóm thuốc