Bai 22 thuoc tro tim bacsihoasung wordpress com

Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 22: thuốc trợ tim Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Nêu mối liên quan cấu trúc hóa học dược động học thuốc loại glycosid Phân tích chế tác dụng độc tính digitalis Phân biệt định chống định digitalis strophantus Trình bày chế tác dụng áp dụng điều trị hai nhóm thuốc trợ tim làm tăng AMPv Thuốc trợ tim thuốc có tác dụng làm tăng lực co bóp tim, dùng trường hợp suy tim Các thuốc chia làm nhóm: - Thuốc loại glycosid định suy tim mạn - Thuốc glycosid dùng suy tim cấp tính Thuốc loại glycosid ( glycosid trợ tim): digitalis Các thuốc loại có đặc điểm chung: - Tất có nguồn gốc từ thực vật: loài Digitalis, Strophantus - Cấu trúc hoá học gần giống nhau: có nhân steroid nối với vòng lacton không bÃo hòa C 17, gọi aglycon genin, có tác dụng chống suy tim Vị trí C nối với nhiều phân tử đường( ose), tác dụng dược lý ảnh hưởng đến dược động học thuốc - Hiện digoxin digitoxin dùng lâm sàng Digitoxin khác digoxin OH C 12 tan nước - Các thuốc tác dụng tim theo chế Digoxin 1.1 Dược ®éng häc 1.1.1 HÊp thu D­ỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Glycosid không ion hoá, khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa (dạ dày, tá tràng, ruột non): thuốc tan lipid, dễ khuếch tán Các nhóm OH genin cực ưa nước, làm hạn chế độ tan lipid cña thuèc: - Digitoxin chØ cã mét nhãm –OH tù C 14, nên dễ tan lipid, hÊp thu hoµn toµn uèng - Uabain cã nhóm OH tự do, không hấp thu qua đường tiêu hoá, nên phải tiêm tĩnh mạch Hiện không dïng n÷a - Digoxin cã nhãm –OH tù do, hấp thu qua đường tiêu hóa tốt uabain, không hoàn toàn digitoxin 1.1.2 Phân phối Thuốc dễ tan lipid, dễ gắn vào protein huyết tương, song không vững bền dễ dàng giải phóng dạng tự Glycosid gắn vào nhiều tổ chức, đặc biệt tim, gan, phổi, thận, quan tưới máu nhiều; với tim, thuốc gắn vững bền theo kiểu liên kết cộng hoá trị Kali máu cao, glycosid gắn vào tim ngược lại kali- máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, dễ gây độc Digitalis qua hàng rào rau thai 1.1.3 Chuyển hoá Digitoxin chuyển hoá hoàn toàn gan, digoxin 5%, uabain không chuyển hoá Những phản ứng chuyển hoá quan trọng digitoxin digoxin là: - Thuỷ phân, dần phần đường, để cuối cho gennin - Hydroxyl hoá genin vị trí -6 micrôsôm gan - Epime hoá: chuyển -OH vị trí từ bêta sang alpha - Liên hợp với acid glucuronic sulfuric 1.1.4 Thải trừ Digitoxin digoxin thải trừ qua thận qua gan, nơi đó, phần thuốc tái hấp thu, nên làm tăng tích lũy thể Uabain không bị chuyển hoá, thải trừ qua thận dạng hoạt tính Bảng 22.1: So sánh chuyển hóa cña ba glycosid Digitoxin Digoxin Nguån gèc D.purpurea D.laineuse Sè OH gắn vào sterol Tan mỡ +++ + Hấp thu qua tiêu hóa 100:100 80:100 Gắn vào protein huyết tương 90:100 50:100 Thời gian có tác dụng sau 2h (không dùng) 20 phút (t/m) Phân huỷ gan +++ + Uabain Strophanthus 0 phút Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Thải trừ Tỷ lệ hoạt tính ngày Thời gian tác dụng Thời gian bán thải Lưu lại thể Trình bày Digitoxin Chậm 7:100 2-3 ngày 110 2-4 tuần - Dung dịch rượu 1:1000 1ml = 50 giät = 1mg viªn 0,1mg = 5giät Digoxin Nhanh 18-20:100 12-24 33 tuần Viên 0,25mg èng 0,5mg-t/m Uabain RÊt nhanh 40:100 12 giê 1-2 ngày ống 0,25mg - t/m 1.2 Tác dụng digitalis 1.2.1 Tác dụng tim Đây tác dụng chủ yếu: digitalis làm tâm thu ngắn mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại Nhờ đó, tim nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất thời kỳ tâm trương nhiều hơn, cung lượng tim tăng nhu cầu oxy giảm Do bệnh nhân đỡ khó thở nhịp hô hấp trở lại bình thường Digitalis làm giảm dẫn truyền nội tăng tính trợ tim nên tim bị loạn nhịp, thuốc làm nhịp trở lại Cơ chế tác dụng: Các glycosid trợ tim ức chế ATPase màng, enzym cung cấp lượng cho bơm Na + K+ tế bào Bơm có vai trò quan trọng khử cực màng tế bào, đẩy ion Na + để trao đổi với ion K + vào tế bào Tác dụng glycosid phụ thuộc vào tính nhạy cảm ATPase mô Trên người, tim nhạy cảm nhất, vậy: với liều điều trị, glycosid có tác dụng trước hết tim Khi ATPase bị ức chế, nồng độ Na + tế bào tăng ảnh hưởng đến hệ thống khác, hệ thống trao đổi Na + - Ca++ Bình thường, hệ thống sau hiệu hoạt động đẩy ion Ca ++ nhập ion Na + vào tế bào Dưới tác dụng glycosid, nồng độ Na + tế bào tăng cản trở trao đổi làm nồng độ Ca ++ tế bào tăng cao, gây tăng lực co bóp tim, ion Ca ++ có vai trò hoạt hóa myosin ATPase để cung cấp lượng cho co (các sợi actin trượt sợi myosin) (Hình 22.1) Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hình 22.1 Tác dụng digitalis luồng ion (-) ức chế Sau tim ATPase tế bào nhận cảm áp lực cung động mạch chủ xoang động mạch cảnh nhạy cảm với glycosid Khi ATPase bị ức chế, tần số phóng xung tác giảm áp hướng tâm t ăng, kích thích trung tâm phó giao cảm làm giảm trương lực giao cảm làm tim đập chậm lại làm giảm dẫn truyền nhĩ - thất 1.2.2 Các tác dụng khác - Trên thận: digitalis làm tăng thải nước muối nên làm giảm phù suy tim Cơ chế tác dụng là: mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu thận tăng; mặt khác, thuốc ức chế ATPase màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu natri nước - Trên trơn: với liều độc, ATPase bơm Na + - K+ bị ức chế, nồng độ Ca ++ tế bào thành ruột tăng làm tăng co bóp trơn dày, ruột (nôn, lỏng), co thắt khí quản tử cung (có thể gây xảy thai) - Trên mô thần kinh: digitalis kích thích trực tiếp trung tâm nôn sàn nÃo thất phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ 1.3 Nhiễm độc Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis đa dạng Khi điều trị, cần ý ph¸t hiƯn c¸c dÊu hiƯu, triƯu chøng sau: - Tâm thần: mê sảng, khó chịu, mệt mỏi, lú lẫn, choáng váng - Thị giác: nhìn mờ, có quầng sáng - Tiêu hóa: chán ăn, buồn n ôn, nôn, đau bụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Hô hấp: thở nhanh - Tim mạch: nhịp xoang chậm, loạn nhịp ngoại tâm thu nhĩ, thất; rối loạn dẫn truyền nhĩ thất; nghẽn nhĩ- thất loại; rung thất Digitalis thuốc bị tích luỹ thể, phạm vi nồng độ huyết tương có tác dụng điều trị lại hẹp, lâm sàng, dùng liều điều trị gặp nhiễm độc nhiều yếu tố tương tác như: rối loạn điện giải (hạ K + máu, hạ Mg ++ máu, tăng Ca ++ m¸u); nhiƠm kiỊm chun hãa; suy gan, suy thận làm giảm chuyển hóa thải trừ th uốc Trong giám sát điều trị, cần đo nồng độ thuốc huyết tương để hiệu chỉnh liều 1.4 áp dụng lâm sàng - Chỉ định: + GiÃn tâm thất + Nhịp nhanh loạn + Suy tim tổn thương van - Chống định: + Nhịp chậm + Nhịp nhanh tâm thất, rung th ất + Viêm tim cấp (bạch hầu, thương hàn ) + Nghẽn nhĩ thất + Không dùng với thuốc sau, gây chết đột ngột tăng độc digitalis: calci (nhất tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin 1.5 Chế phẩm liều lượng - Digitoxin: Nồng độ điều trị huyết tương 10 - 25 ng/ mL, nồng độ độc > 35 ng/ mL Liều điều trị: 0,05- 0,2 mg/ ngày Chế phẩm: viên nén 0,05 0,1 mg - Digoxin: Nồng độ điều trị huyết tương 0,5 - 1,5 ng/ mL, nồng độ độc 0,2ng/ mL Liều điều trị: 0,125- 0,5 mg/ ngày Chế phẩm: viên nén 0,125 - 0,25- 0,5 mg èng tiªm 0,1- 0,25 mg/ mL 1.6 Điều trị ngộ độc Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Ngộ độc tích luỹ thuốc uống liều, digitalis gắn chặt vào tim, ngộ độc phải dùng thuốc ức chế gắn tiếp tục digitalis vào tim (kali), thải trừ calci chất hiệp đồng tác dụng với digitalis tim (EDTA) thuốc chữa triệu chứng loạn nhịp tim (diphenylhydantoin, thuốc phong toả bêta vv ) - KCl uống 20-80mEq/L/ngày; 40-60mEq/L chuyền tĩnh mạch -3giờ đầu Truyền tĩnh mạch dễ kiểm tra cần ngừng Tuyệt đối không dùng suy thận - Diphenylhydantoin: làm tăng ngưỡng kích thích tim, đối kháng với tác dụng điện tim digital Tiêm tĩnh mạch 125-250mg 1-3phút Tác dụng nhanh giữ 4-6 Có thể truyền lidocain 2mg/ phút Nếu có nhịp chậm, thêm atropin 0,5 -1,0mg tiêm tĩnh mạch - EDTA (acid etylen diamino tetraacetic) có tác dụng gắp calci khỏi thể Dùng kali diphenylhydantoin định Truyền tĩnh mạch 3,0g pha 200ml glucose 5% - Miễn dịch trị liệu kháng digoxin (antidigoxin immuno therapy) Hiện có thuốc giải độc đặc hiệu cho digoxin digitoxin dạng kháng thể, phân đoạn Fab tinh khiế t tõ kh¸ng hut kh¸ng digoxin (antidigoxin antisera) cđa cõu (DIGIBIND) Pha dung dịch nước muối, truyền tĩnh mạch 30 - 60 LiỊu l­ỵng tÝnh theo nång độ tổng lượng digoxin có thể Chế phẩm: Digibind lọ bột đông khô chứa 38 mg Fab 75 mg sorbitol Mỗi lọ gắn khoảng 0,5 mg digoxin digitalin 1.7 Strophanthus Hạt Strophanthus có glycosid strophantin (genin strophantidin) Trong lâm sàng, dïng nhiỊu lµ G strophantin (tøc uabain) lÊy ë Strophanthus gratus, K strophantin lấy Strophanthus kombe Tác dụng cđa strophantin xt hiƯn nhanh, - 10 sau tiêm tĩnh mạch, tác dụng tối đa sau khoảng thải trừ nhanh Thuốc tác dụng dẫn truyển nội tim, dùng nhịp ch ậm Chỉ định suy tim digitalin tỏ không hiệu lực, cấp cứu (vì tác dụng nhanh) Nhược điểm tiêm bắp tác dụng uống bị thuỷ phân nhanh Mỗi ngày tiêm tĩnh mạch 0,25 mg - mg thuốc thải nhanh, nên tiêm hàn g ngµy nÕu dïng liỊu 0,25 mg Strophantin cịng cã thể gây nôn, ỉa chảy rung tâm thất (độc bảng A) Hiện thay thuốc cường ò1 giao cảm Thuốc trợ tim digitalis: Thuốc làm tăng AMPv Thuốc loại dùng cho suy tim cấp tính đợt cấp tính suy tim mạn, biểu khó thở nặng, phù ngoại biên phù phổi Việc điều trị trước tiên phải làm Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa giảm gánh nặng cho tim thuốc giÃn mạch, thuốc lợi niệu (xin xem phần tương ứng); sau dùng thuốc làm tăn g sức co bóp tim Các thuốc loại thuốc tiêm bệnh nhân thường phải nằm viện Thuốc tăng co bóp tim loại digitalis, không dùng shock có nhiều tác dụng phụ, dễ xảy có tăng catecholamin nội sinh (stress), thiếu ox y, acid huyết Thường xảy loạn nhịp Hiện ưa dùng loại làm tăng AMPv màng tế bào tim, tác dụng làm mở kênh calci nên làm tăng co bóp tim: ATP (+) (+) Các Adénylcyclase cường β1, β2 protein (+) kinase 3’- 5’- AMPv (+) (-) Xantin T¸c dơng Phosphodiesterase Amrinon sinh lý 5’ AMP Enoximon Thuốc kích thích adenylcyclase, enzym tổng hợp AMPv, ức chế phosphodiesterase, enzym giáng hoá AMPv, có tác dụng làm tăng AMPv (sơ đồ) Các thuốc làm tăng biên độ co bóp tim, tốc độ co bóp nhanh thời gian co ngắn lại, có tác dụng tốt điều trị suy tim cấp, sốc Các glycosid tim làm tăng biên độ co bóp tim, tốc độ co bóp tăng vừa phải thời g ian co bóp lại kéo dài (hình 22.2), có tác dụng cải thiện tình trạng suy tim mạn Tác dụng qua trung gian AMPc Tác dơng cđa glycosid tim H×nh 22.2 Chu kú co bãp tim bị suy ( ) ảnh hưởng cđa thc ( ) D­ỵc lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 2.1 Các thuốc cường adrenergic (Xin xem thêm mục Thuốc tác dụng hệ adrenergic) 2.1.1 Isoprenalin - Tác dụng dược lý: + Cường 1: tác dụng lên tính chất tim, làm tim đập mạnh, đập nhanh, tăng tĩnh dẫn truyền tính chịu kích thích Do làm tim đập nhanh, làm tăng nhu cầu oxy tim Lưu lượng tim tăng, huyết áp tối đa tăng + Cường 2: làm giÃn khí quản, giÃn mạch (giảm sức cản ngoại biên, giảm hậu gánh) Huyết áp tối thiểu giảm Lưu lượng tim tăng giÃn mạch tác dụng quan trọng làm cải thiện tưới máu, đặc biệt cho vùng tạng nơi chịu ảnh hưởng nhiều shock Ngoài tác dụng tim mạch, isoprenalin làm tăng đường huyết, tăng huỷ lipid sinh lượng - Tác dụng không mong muốn độc tính: + Hạ huyết áp, loạn nhịp, đau vùng trước tim, nhồi máu tim Cần theo dõi điện tim Không dùng thuốc mê cyclopropan, fluothan, làm tăng độc tính với tim - Chỉ định chính: + Shock có hạ huyết áp, cản trở máu tới mạch co mạch ngoại biên thiểu tim, thể tăng áp lực tĩnh mạch trung tâm + Ngừng tim, kết hợp với xoa bóp tim lồng ngực - ChÕ phÈm: + Isoprenalin clohydrat (Isuprel) + Isoprenalin sulfat (Aleudrine) èng 1ml = 0,2mg Trun tÜnh m¹ch 2-6 èng 250- 500ml huyết đẳng trương, base Khi ngừng tim tiêm ống vào tim 2.1.2 Dobutamin Tác dụng chọn lọc receptor - Đặc điểm tác dụng hệ tim - mạch: Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa + Trên tim: làm tăng co bóp tim, đặc biệt với liều làm tăng biên độ isoprenalin dobutamin làm tăng nhịp tim ít, làm tăng nhu cầu sử dụng oxy tim, đà làm tăng lưu lượng tim + Làm giảm nhẹ sức cản ngoại vi áp lực mao mạch phổi - Chỉ định: + Shock - tim, sau mổ tim với tuần hoàn ng oài thể + Các suy tim nặng, không bù trừ, không đáp ứng với cách điều trị khác - ChÕ phÈm: + Dobutrex lä 20ml = 250mg Pha dung dịch glucose muối đẳng trương, base, truyền tĩnh mạch với tốc độ 2- 15 mg/ kg/ phút, tuỳ tình trạn g bệnh t/2 = 2- 3phút Khi xuất nhịp tim nhanh loạn nhịp, cần giảm liều 2.2 Dopamin Dopamin chất tiền thân noradrenalin chất dẫn truyền thần kinh hệ dopaminergic Trên tim mạch, tác dụng phụ thuộc vµo liỊu (xin xem “Thc c­ên g hƯ adrenergic”) Tuy nhiên, với liều trung bình (2 - g/ kg/ phút- liều kích thích 1), dopamin đà làm nhịp tim nhanh nên dễ gây thiếu máu tim, bệnh nhân đà có bệnh mạch vành Cần cân nhắc định 2.3 Các thuốc phong táa p hosphodiesterase Nhãm thuèc míi phong táa phosphodiesterase cã ưu điểm nhóm thuốc cổ điển (nhóm xantin) là: - Tác dụng chủ yếu isoenzym F typ III phosphodiesterase có nhiều màng tế bào tim - Không kích thích thần kinh trung ương 2.3.1 Dẫn xuất bipyridin: amrinon (Inocor) milrinon (Primacor) - Làm tăng co bóp tim, tăng lưu lượng tim - Làm giÃn mạch nên làm giảm tiền gánh hậu gánh - Tác dụng phụ: Có thể gặp sốt, nhức đầu, rối loạn tiêu hoá, giảm vị giác khứu giác Giảm tiểu cầu, ngừng thuốc khỏi, gặp víi milrinon - ChØ dïng thc cho bƯnh nh©n n»m viƯn - C¸ch dïng: + Amrinon (Inocor) èng 20mL cã 100mg amrinon lactat pha dung dịch muối đẳng trương dùng ngày Tiêm tĩnh mạch liều công 0,5 g/kg, sau ®ã trun víi tèc ®é 2-20 g/kg/phót; t/2 = 2-3giờ Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa + Milrinon (Primacor) 5mg/mL ống tiêm tĩnh mạch Khoảng 10 lần mạnh amrinon Liều công 50g/kg tiêm tĩnh mạch, sau truyền với tốc độ 0,25 - 1,0g /kg/ phút; t/2 = 30-60phút Đang thuốc đư ợc lựa chọn ức chế đặc hiệu PDE III 2.3.2 Dẫn xuất benzimidazol Là dẫn xuất ức chế PDE III nghiên cứu: - Pimobendan: chế ức chế PDE III có chế làm mẫn cảm yếu tố co thắt tim với Ca ++ nội bào 2.3.3 Vesnarinon: quinolinon tác dụng theo đường uống làm tăng lực co bóp tim mạch giÃn mạch theo nhiều chế: ức chế PDE III, tăng nhập Ca ++, kéo dài điện hoạt động, làm chậm nhịp tim Tuy nhiên phạm vi an toàn hẹp, nhiều nước đà không dùng 2.4 Các thuốc khác 2.4.1 Spartein Alcaloid chiết xuất tõ hoa c©y Kim t­íc (Spartium junceum L.), th­êng dïng spartein sulfat Làm tim đập mạnh đều, chậm lại Chỉ định: - Đe dọa trụy tim mạch chấn thương nhiễm độc - Đánh trống ngực, nhói vùng tim (không phải hội chứng động mạch vành) - Trợ tim hai đợt dùng digitalis hay strophanthus - Có thể phối hợp với morphin, scopolamin tiền mê; spartein ức chế tiết catecholamin Nên dùng, gây mê cloroform - Thúc đẻ: làm tử cung co bóp mạnh đề u Liều lượng: uống hay tiêm da 0,05g/ lần, -3 lần/ ngày 2.4.2 Long nÃo Làm nhịp tim đập mạnh, đều, kích thích hô hấp, gây tiết mồ hôi hạ nhiệt (rất ít) Chỉ định: - Trụy tim mạch - Nhiễm khuẩn, nhiễm độc Liều lượng: - Dung dịch dầu 10%: tiêm da 2- mL - Long n·o tan n­íc (natri camphosulfonat): dung dịch 10% Tiêm da - 10 mL Hai thuốc ngày dùng tác dụng không mạnh 2.4.3 Amino- 2- methyl- heptaminol- Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Làm tăng cung lượng động mạch vành, cung lượng tim, lợi niệu, tăng huyết áp độc Thường dùng digitalis chữa suy tim Được định trụy tim mạch, biến chứng tim phẫu thuật, viêm tim cấp, nhiễm khuẩn, nhồi máu tim Uống ngày 0,3- 0,5g Tiêm bắp, tĩnh mạch: 0,05 - 0,1g (dung dịch 5%) câu hỏi tự lượng giá Phân tích có khác biệt dược động học digitoxin, digoxin uabain Phân tích chế tác dụng tim digitalin, từ giải thích tác dụng độc tính thuốc So sánh thông số dược động học digitoxin digoxin, từ suy cách dùng lâm sàng Các dấu hiệu nhiễm độc digitalis cách điều trị So sánh định chống định thuốc trợ tim digitalis digitalis So sánh chế tác dụng tác dụng dobutamin dopamin tim mạch  ... 1.7 Strophanthus Hạt Strophanthus có glycosid strophantin (genin strophantidin) Trong lâm sàng, dùng nhiều G strophantin (tøc uabain) lÊy ë Strophanthus gratus, vµ K strophantin lÊy ë Strophanthus... vành, cung lượng tim, lợi niệu, tăng huyết áp độc Thường dùng digitalis chữa suy tim Được định trụy tim mạch, biến chứng tim phẫu thuật, viêm tim cấp, nhiễm khuẩn, nhồi máu tim Uống ngày 0,3-... Cường 1: tác dụng lên tính chất tim, làm tim đập mạnh, đập nhanh, tăng tĩnh dẫn truyền tính chịu kích thích Do làm tim đập nhanh, làm tăng nhu cầu oxy tim Lưu lượng tim tăng, huyết áp tối đa tăng