Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Bài 16: Thuốc kháng nấm Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng, tác dụng độc tính nhóm thuốc chống nấm toàn thân: amphotericin B, griseofulvin Trình bày chế tác dụng, dược động học độc tính thuốc nhóm azol Thành công kháng sinh chống vi khuẩn virus đà dẫn đến tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm nấm Nhiễm nấm thường chia làm loại, nhiễm nấm toàn thân nhiễm nấm da, niêm mạc Các thuốc chống nấm chia làm loại, toàn thân chỗ Nhưng thực thuốc toàn thân có tác dụng chỗ ngược lại Thuốc chống nấm toàn thân 1.1 Amphotericin B 1.1.1 Đặc điểm: Amphotericin tìm từ năm 1956 (Gold) số 200 chất thu ộc họ kháng sinh polyen macrolid, không tan nước, thuốc tiêm dùng dạng dịch treo 1.1.2 Tác dụng chế Tác dụng loại Candida albicans Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Aspergillus Amphotericin B gắn vào ergosterol vách tế bào nấm, tạo nên ống dẫn làm rò rỉ ion phân tử nhỏ từ tế bào nấm ngoài, gây chết tế bào Sterol vách tế bào nấm ergosterol, sterol vách vi kh uẩn tế bào người lại cholesterol, amphotericin B tác dụng diệt khuẩn không độc với người 1.1.3 Dược động học Không hấp thu qua đường uống Gắn vào protein huyết tương tới 95%, chủ yếu vào -lipoprotein Chỉ dùng đường truyền tĩnh mạch, thấm nhiều vào mô gan, lách phổi, thận Nồng độ dịch bao khớp khoảng 2/3 nồng độ huyết tương, -3% vào dịch nÃo tuỷ Thời gian bán thải khoảng 15 ngày Thải trừ chậm qua thận vài ngày 1.1.4 Độc tính - Độc tính liên quan đến việc truyền thuốc: run, sốt, nôn, nhức đầu, hạ huyết áp Cần giảm tốc độ truyền giảm liều Có thể làm test tiêm 1mg vào tĩnh mạch Dùng thuốc hạ sốt, kháng histamin corticoid trước truyền - Độc tính muộn: Tổn thương ống thận, tăng urê-huyết (80%), toan huyết, tăng thải K +, Mg++ Truyền dung dịch NaCl 0,9% làm giảm độc tính cho thËn Ngoµi cã thĨ thÊy bÊt thêng test chøc phận gan, thiếu máu giảm sản xuất erythropoietin thận Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa 1.1.5 Chế phẩm liều lượng - Amphoterincin B (Fungizon) tiêm, truyền tĩnh mạch Lọ 50 mg bột đông khô để pha thành dịch treo glucose 5%, truyền 0,5 -0,6mg/kg 4giê - Viªn nÐn 100 mg NgËm (nấm miệng) uống (nấm ruột) - viên/ ngày - Kem bôi 3% 1.2 Flucytosin 1.2.1 Đặc điểm Flucytosin (5-FC) tìm năm 1957 nghiên cứu thuốc chống ung thư (gần giống 5-FU) Flucytosin dễ tan nước, phổ kháng nấm hẹp amphotericin B tác dụng chống ung thư 1.2.2 Tác dụng chế Chỉ có tác dụng Cryptococcus neoformans vài loại candida Vì có tác dụng hiệp đồng với thuốc chống nấm khác nên thường dùng phối hợp để tránh kháng thuốc Flucytosin nhập vµo tÕ bµo nÊm nhê enzym cytosin permease Trong tÕ bào, -FC chuyển thành 5-FU (5 fluorouracil), sau ®ã thµnh fluorodeoxyuridin monophosphat (F -dUMP) øc chÕ tỉng hợp DNA, thành fluorouridin tri phosphat (FUTP) ức chế tổng hợp RNA Tế bào người tế bào động vật có vú không chuyển -FC thành 5-FU, 5-FC có tác dụng chọn lọc nấm 1.2.3 Dược động học Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa (>90%), đạt pic huyết tương sau -2giờ, gắn vào protein huyết tương, thấm dễ vào dịch thể, vào dịch nÃo tuỷ với nồng độ 65 -90% nồng độ huyết tương Thải qua thận 80% dạng không chuyển hoá Thời gian bán thải -6giờ, người suy thận, kéo dài tới 200 1.2.4 Độc tính Có khả vi khuẩn ruột đà chuyển hoá flucytosin thành hợp chất độc, gây ức chế tuỷ xương, dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu , giảm tiểu cầu, rối loạn chức gan (5%) rối loạn tiêu hoá (nôn, tiêu chảy) 1.2.5 Chế phẩm Ancobon: viêm nang 250 -500mg Uống 100-150mg/kg/ngày chia làm 4lần Dùng phối hợp với amphotericin B (0,3mg/kg/ngày) để chữa nấm Candida Không dùng dạng tiêm 1.3 Nhóm azol: Imidazol Triazol 1.3.1 Đặc điểm Imidazol triazol thuộc nhóm azol chống nấm, có chế phổ tác dụng Triazol dùng đường toàn thân chậm bị chuyển hoá tác dụng tổng hợp sterol người imidazol Vì vậy, dẫn xuất phần lớn từ triazol từ imidazol Việc tìm azol (1980) bước tiến quan trọng nghiên cứu thuốc chống nấm Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Nhân triazol X = C: Imidazol: ketoconazol, miconazol, clotrrimazol X = N: Triazol; itraconazol, fluconazol 1.3.2 T¸c dụng chế Phổ tác dụng rộng, gồm: loại Candida, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, bệnh nấm da C¸c azol øc chÕ enzym cytochrom P 450 cđa nÊm nên làm giảm tổng hợp ergosterol vách tế bào nấm, kìm hÃm lớn lên phát triển nấm 1.3.3 Dược động học, độc tính áp dụng Ba thc thêng dïng cđa nhãm azol lµ: 1.3.3.1 Ketoconazol (Nizoral) - Uống dễ hấp thu, cần môi trường acid (nếu dùng kháng H làm giảm hấp thu mạnh) Gắn vào protein huyết tương 84%, vào hồng cầu 15%, 1% dạng tự Thời gian bán thải tăng theo liều, uống 800mg t/2 = -8giờ Vào dịch nÃo tuỷ 1% liều dùng - Độc tính: Kém fluconazol itraconazol ức chế cytocrom P450 động vật có vú nên dẫn đến hậu quả: Làm cản trở sinh tổng hợp hormon thượng thận, sinh dục, đàn ông gây chứng vú to, giảm tình dục; phụ nữ gây loạn kinh nguyệt, vô sinh Làm tăng độc tính thuốc kết hợp chuyển hoá qua P450 Ngoài gặp buồn nôn, chán ăn (20%), dị ứng (4%) tăng transferase (5 -10%) Vì không dùng liều cao - Chỉ địnhvà liều dùng: Viên 200mg, kem bôi 2% Candida âm đạo: uống 400mg/ngày ngày Candida thực quản: uống 400mg/ngày 10-14 ngày Histoplasmosis, blastomycosis: 400mg/ngày 6-12 tháng Không dùng có thai nuôi sữa mẹ 1.3.3.2 Itraconazol (Sporanox, Sporal) Phổ rộng, độc ketoconazol ức chế cytochro m P450 đặc hiệu nấm Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa - Hấp thu qua đường uống khoảng 30%, hấp thu tối đa sau ăn Pic huyết tương sau -4 giờ, t/2 khoảng 1-1,5 ngày Gắn vào protein huyết tương tới 99,8% Gắn vào mô sừng (da, móng) với nồng độ cao huyết tương 4lần giữ lâu từ vài tuần đến vài tháng sau ngừng điều trị Nồng độ mô mềm (phổi, thận, gan, lách) cao huyết tương -3 lần - Chỉ định liều lượng: Viên nang 100mg, uống sau bữa ăn Candida âm đạo: Uống ngày 400mg chia lầ n, 200mg/ngày3 ngày Nấm da, lang ben: uèng 200mg/ngµy ngµy Candida miƯng: 100mg/ngµy 15 ngµy NÊm mãng: ng đợt cách tuần Mỗi đợt ngày Mỗi ngày uống 400mg chia lần 1.3.3.3 Fluconazol (Flunaz, Diflucan, Triflucan) Có gắn thêm nguyên tử Fluo - Uống hấp thu hoàn toàn, không chịu ảnh hưởng thức ăn hay acid dịch vị Rất tan nước nên tiêm tĩnh mạch Nồng độ huyết tương đường uống gần đường tiêm tĩnh mạch Gắn vào protein huyết tương 11 -12%, t/2 = 25 giờ, khoảng 90% thải qua thận dạng không đổi Thấm vào dịch thể, nồng độ dịch nÃo tuỷ đạt 50 - 90% nồng độ huyết tương - Thuốc dễ dung nạp Có thể gặp phản ứng dị ứng - Chỉ định cách dùng: Viên nang 50, 100, 150 mg Li Ịu 100 - 400mg/ngµy Lä 200 - 400 ml, chưa 2mg/ml Candida niêm mạc (miệng, âm đạo), nấm da, nấm móng, nấm Cryptococcosis (màng nÃo, phổi, da), nhiễm nấm AIDS (làm tăng sinh khả dụng Zidovudin khoảng 20% làm giảm chuyển hóa Zidovudin) Thời gian điều trị tuỳ loại nấm, tương tự itraconazol Không dùng cho phụ nữ có thai cho bú Không dùng cho trẻ 16 tuổi thuốc mới, chưa đủ số liệu theo dõi 1.4 Griseofulvin 1.4.1 Đặc điểm Kháng sinh lấy từ nấm Penicillium griseof ulvum, không tan nước, vững bền với nhiệt 1.4.2 Tác dụng chế Tác dụng nấm da, biểu bì, tóc, móng: Microsporum, Epidermophyton Trichophyton Không có tác dụng vi khuẩn Griseofulvin gắn vào protein tiểu quản, làm gẫy thoi phân bào nên kìm hÃm phát triển nấm 1.4.3 Dược động học Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa Hấp thu qua tiêu hóa thay đổi theo dạng thuốc thức ăn Chế phẩm siêu vi tinh thể (ultramicrocristalline preparation) có sinh khả dụng gấp rưỡi loại bột vi tỉnh thể Thức ăn có mỡ dễ hấp thu thuốc không tan nước Đạt pic sau giê vµ t/2 = 24 giê Thuèc tÝch luü tế bào tiền thân keratin làm kháng lại xâm nhập nấm, tóc, móng mọc không bị bệnh 1.4.4 Độc tính Thường nhẹ: nhức đầu (15%), viêm thần kinh, ng ủ gà, không làm việc khéo léo, mệt mỏi, nhìn mờ, rối loạn tiêu hóa 1.4.5 Chế phẩm, liều dùng Griseofulvin (Fulvicin, Grisactin) viªn nang 125 -250 mg; viªn nÐn 250-500mg LiỊu trỴ em 10mg/kg; ngêi lín 0,5 - 1,0 g Thời gian điều trị t háng cho bệnh nấm tóc -9 tháng cho bệnh nấm móng Thuốc chống nấm chỗ 2.1 Nystatin Nystatin kháng sinh macrolid, tương tự amphotericin B cấu trúc chế tác dụng, độc nên để dùng không hấp thu qua da âm đ ạo Tác dụng điều trị loại nấm Candida niêm mạng kẽ da Nystatin (Mycostatin, Nilstrat), dạng pomat, kem bôi, thuốc bột, dạng phun, chứa 100.000 đơn vị/g Bôi - lần/ngày ngày 2.2 Clotrimazol miconazol Thuộc nhóm azol dùng Bôi da hấp thu 0,5%; bôi âm đạo, hấp thu - 10% Dạng thuốc: Kem 1%, thuốc rửa, dung dịch (Lotrimin, Mycelex), viên nén đặt âm đạo 100 - 500 mg, thuốc phun 2% Nấm da: bôi lần/ngày Nấm âm đạo: đặt viên 500mg/ngµy; kem 5g/ngµy, dïng - 14 ngµy NÊm miệng: viên ngậm 10mg lần/ngày Câu hỏi tự lượng giá Trình bày chế tác dụng độc tính amphotericin B griseofulvin So sánh ketoconazol, itraconazol fluconazol dược động học, độc tính áp dụng điều trị ... trị tuỳ loại nấm, tương tự itraconazol Không dùng cho phụ nữ có thai cho bú Không dùng cho trẻ 16 tuổi thuốc mới, chưa đủ số liệu theo dõi 1.4 Griseofulvin 1.4.1 Đặc điểm Kháng sinh lấy từ nấm