Bài 12 thuốc kháng sinh

THUỐC KHÁNG SINH (KS) 1- ĐẠI CƯƠNG: 1-1- Đònh nghóa: KS chất có tác động chống lại sống vi khuẩn (VK), ngăn VK nhân lên (tác động mức phân tử, hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết đời sống VK), không gây độc cho tế bào thể. 1-2- Lòch sử: + Thế kỷ XVII: - Quinine điều trò sốt rét. - Emetin điều trò kiết lỵ. + Thế kỷ XX: - 1905 Paul Ehrlich: Arphenamine điều trò giang mai - 1929 Fleming: Penicilline ức chế Staphylococcus. - 1936 Tréfouel: Sulfanilamide,Sulfonamides. - 1941 Florey, Chain: ứng dụng lâm sàng. 1-3- Nguồn gốc: Động vật, thực vật, vi sinh vật Tổng hợp, bán tổng hợp 1-4- Phổ tác động: + Phổ rộng: có hoạt tính với nhiều loại VK + Phổ hẹp: có hoạt tính với hay số VK 1-5- Phân biệt KS (antibiotic) với: Chất sát khuẩn (antiseptic) Chất tẩy uế (disinfectant) 2- CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG: 2-1- Ức chế thành lập vách tế bào VK: ª KS: Bacitracin, ß lactam, Vancomycin, Ristocetin ª Cơ chế: thuốc gắn vào PBPs (penicillin binding protein) → phong bế transpeptidase, ngăn chặn tổng hợp peptidoglycan → hoạt hóa enzym tự tiêu Hậu quả: + Ở môi trường đẳng trương, VK bò ly giải + Ở môi trường ưu trương, VK bò biến đổi → dạng vách không hoàn chỉnh: protoplast: VK Gram (+) hình cầu spheroplast: VK Gram (-) hình que ª Thuốc có độc tính chọn lọc VK Gram (+) (peptidoglycan VK Gram (+) dày VK Gram (-) ª Không có độc tính với tế bào hữu nhũ, vách tế bào hữu nhũ peptidoglycan 2-2- Ức chế nhiệm vụ màng tế bào VK: ª KS: Polyènes (Amphotericin B, Nystatin), Colistin, Imidazoles, Polymycins. ª Cơ chế: độc tính chọn lọc + Polymyxins: tác động màng giàu chất phosphotidyl—ethanolamin VK Gram (-) + Polyènes: gắn vào ergoterol chuyên biệt gây thủng màng + Imidazoles: ức chế tổng hợp lipid màng Hậu quả: Màng tế bào chức -> VK chết 2-3- Ức chế tổng hợp Protein: ª KS: Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline, Aminoglycoside. ª Cơ chế: + Aminoglycoside, Macrolides: gắn vào thụ thể chuyên biệt tiểu đơn vò 30S, 50S ribosome → phong bế hoạt tính phức hợp trình thành lập chuỗi peptid → thông tin mRNA bò đọc sai → tạo acid amin (AA) sai → nhập vào chuỗi peptid → protein chức năng. Sự gắn thuốc cắt polysomes thành monosomes khả tổng hợp protein. + Tetracycline: gắn vào thụ thể tiểu đơn vò 30S → ngăn AA vào chuỗi peptid. + Chloramphenicol: gắn vào thụ thể tiểu đơn vò 50S, ức chế peptidyl transferase → ngăn AA vào chuỗi peptid. 2-4- Ức chế tổng hợp acid nucleic: ª KS: Actinomycin, Mitomycin, Nalidixic acid, Novobiocin, Rifampicin, Sulfonamide, Trimethroprim ª Cơ chế: + Nalidixic acid: phong bế enzym DNA gyrase + Sulfamide, Trimethroprim ức chế enzym dihydropteroate synthetase, dihydrofolate reductase → ức chế tổng hợp acid folic - purines DNA, RNA + Actinomycin: tạo phức chất DNA- actinomycin → ức chế RNA polymerase → ngăn tổng hợp RNA → ngăn trình chép DNA virus. + Mitomycin: tạo mối ngang dây DNA tương hợp → ngăn chép DNA (Thuốc tác động tế bào vi sinh vật tế bào động vật nên độc tính chọn lọc, không dùng rộng rãi trò liệu) 3- SỰ KHÁNG THUỐC: 3-1- Nguồn gốc: + không di truyền, tạm thời + di truyền, đột biến kháng thuốc: nhiễm sắc thể, nhiễm sắc thể (yếu tố R plasmid) Di truyền theo chế: chuyển thể (transformation) chuyển nạp (transduction) giao phối (conjugation) chuyển vò (transposition) 5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH: 5-1- Sulfonamides: 5-2- ß-lactamins: ª Penicillin (PNC) + Penicillin G + Loại PNC khác: Nafcillin, Ampicillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Amoxicillin, PNC V, Cloxacillin ª Cephalosporin: + Thế hệ I: Cephalothin, Cephapirin, Ceflexin, Cefazolin … + Thế hệ II: Cefamandole, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefaclor … + Thế hệ III: Cefotaxim, Ceftizoxime, Ceftazidine, Cefoxime … + Thế hệ IV: Cefepim ª ß-lactamins khác: + Monobactam: Aztreonam (chỉ t/đ trực khuẩn Gram (-) ; không gây dò ứng), + Carbapenem: Imipenem, Meropenem; phổ tác động rộng. ª Phối hợp với chất ức chế ß-lactamase: + Amoxicillin + Clavulinic acid + Ampicillin + Sulbactam + Piperacillin + Tazobactam 5-3- Aminoglycosides: Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Neomycin … 5-4- Cyclines: Tetracycline, Oxytetracycline, Doxycycline … 5-5- Chloramphenicol 5-6- Macrolides nhóm lân cận: + Macrolides: Erythromycin, Spiramycin, Oleandomycin, Clarithromycin … + Nhóm lân cận: ° Lincomycin, Clindamycin ° Synergystin: Virginamycin, Pristinamycin 5-7- Rifampicin 5-8- Polypeptides: Polymycins B, E 5-9- Các nhóm khác: ° Bacitracin, Tyrothricin ° Novobiocin ° Glycopeptides:Vancomycin, Teicoplanin ° Oxazolidinones: Linezolid ° Fusidic acid ° Quinolones: Thế hệ 1: Nalidixic acid, Oxolinic acid Thế hệ 2: Ciprofloxacin, Ofloxacin Thế hệ 4: Clinafloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin, Garenoxacin 5-10- Thuốc kháng lao: Isoniazide, Ethambutol, Rifampicin … THUỐC KHÁNG VIRUS ♦ Virus ký sinh vào tế bào  thuốc ức chế phát triển virus ức chế chức tế bào ký chủ  thuốc kháng virus có độc tính cao. ♦ Chỉ có vài loại thuốc tác dụng vài loại virus, hầu hết thuốc điều trò đặc hiệu. ♦ Kháng thuốc xảy đột biến gien( HSV kháng Aciclovir;HIV kháng Zidovudin;CMV kháng Ganciclovir; cúm A kháng Rimantadine) ♦ Thời gian ủ bệnh kéo dài(>1 tuần hơn) nên việc chẩn đoán xác đònh không làm sớm  điều trò thất bại ♦ Một số virus phát triển chậm ( Herpes Virus) không tăng sinh  điều trò thất bại Một chu trình sống virus: 1- Hấp thụ, xâm nhập 2- Cởi áo, phóng thích hoạt hóa gien virus 3- Sao chép gien, tổng hợp protein vỏ bọc 4- Tập hợp virus hoàn chỉnh 5- Thoát khỏi tế bào Cơ chế tác động số thuốc kháng virus: 1- Tác động vào bước (1): ức chế gắn kết Dextransulfate ngăn HIV gắn vào CD4 2- Tác động vào bước (2): ức chế xuyên bào - Amantadine - Arildone win 51711 3- Tác động vào bước (3): ° ức chế chép gien virus - Acyclovir, Zovirax* - Zidovudin (AZT), Azidothymin - Dideoxycytidine (ddC), Zalcitabin* - Dideoinosine (ddI), Didanosine* - Phosphonoformate, Foscarnet* ° ức chế tổng hợp protein: hợp protein. - Ribavirin - Interferon (INF): ức chế gián tiếp, không chuyên biệt, gắn vào thụ thể tế bào, cảm ứng tế bào sản xuất men , cản trở thông tin từ mRNA  giảm tổng # Các loại Interferon: α-INF týp I (leucocyte) β- INF týp I (fibroblast) γ- INF týp II miễn dòch (lymphocyte T) 4- Tác động bước (4), (5): ức chế tập hợp phóng thích virus ° INF: ức chế tập hợp thành phần virus ° Protease: thử nghiệm Một số thuốc kháng virus: #Acyclovir( acycloguanoside): - chế: ức chế họat động men Thymidine kinase tổng hợp DNA polymerase virus. tác động DNA polymerase tế bào ký chủ→ không gây tác dụng phụ : giảm bạch cầu, tiểu cầu. - tác động HSV, varicella-zoster. ( không tác động CMV, EBVvì virus men Thymidine kinase) - dùng chỗ toàn thân # Ganciclovir(dihydroxypropoxy-methylguanine,DHPG): - chế: giống Aciclovir, tác động lên hệ thống men kinase tế bào ký chủ → độc tính nhiều - đònh: nhiễm CMV lan tỏa, viêm võng mạc CMV người nhiễm HIV # Idoxuridine (IDU): - Tác động lên tổng hợp DNA virus, DNA tế bào ký chủ độc tính tăng cao dùng thuốc tác động toàn thân # Foscarnet (phosphonoformate): - ức chế chép virus - điều trò viêm võng mạc CMV người nhiễm HIV -độc tính: ảnh hưởng chức thận,gan,tăng giảm calci huyết…. # Zidovudine (azidothymidine, AZT, Retrovir): # Deoxycytidine(ddc, Zalcitabine);Deoxyinosine (ddi,Didanosine): - tác động tương tự Zidovudine, - Thường phối hợp với Zidovudine để điều trò HIV/AIDS # Ribavirine (Tribavirin): - Chỉ đònh: nhiễm RSV nặng ( severe Respiratory Syncytiae virus) trẻ em; cúm B; bệnh sốt Lasse (Lasse fever) Arenavirus. # Amantadine: - tác động: ngăn cản chép virus cúm A , ngăn cản virus xuyên màng làm tăng pH nội bào, không tác động đến virus cúm B virus gây bệnh đường hô hấp khác - Tác dụng phụ: ù tai, nhức đầu, ngủ , ảo giác ( bệnh nhân già) # Interferon: - Tác động: ức chế tổng hợp Protein - Chỉ đònh: Viêm gan virus B,C mãn tính ( điều trò HPV hay vài herpes virus không dùng rộng rãi) - Tác dụng phụ: * hội chứng giống cúm ( Plu-like syndrome), * giảm bạch cầu, tiểu cầu ( dùng liều cao) Bảng tóm tắt chế tác động thuốc kháng virus Tên thuốc Cơ chế tác động Phổ tác động Acyclovir Tương đồng nucleoside + c chế polymerase Amantadine - c chế g/đ cởi áo Herpes simplex, varicella-zoster Influenza A Cidofovir - c chế polymerase CMV, HSV, polyoma virus Didanosine + (ddl) Foscarnet c chế reverse transcriptase - c chế polymerase Fuzeon - HIV1,HIV2 Herpesvirus,HIV1 , HBV c chế đường vào tế HIV1 bào ký chủ Tên thuốc Lamivudine Tương đồng Cơ chế tác động nucleoside + c chế reverse transcriptase Nevirapine - Ribavirin + Ritonavir - c chế reverse transcriptase ức chế hoạt động mRNA virus c chế protease Phổ tác động HIV1,HIV2, HBV HIV1 RSV, Influenza A,B HCV HIV1,HIV2 Tên thuốc Tương đồng Cơ chế tác động nucleoside- Phổ tác động Ganciclovir + c chế polymerase CMV Indinavir - c chế protease HIV1,HIV2 Saquinavir - c chế protease HIV1, HIV2 Stavudine (d4T) + c chế reverse transcriptase HIV1,HIV2 Trifluridine + c chế polymerase valacyclovir + c chế polymerase CMV,herpes simplex Herpesviruses Tên thuốc Vidarabine Tương đồng Cơ chế tác động nucleoside+ c chế polymerase Phổ tác động Herpesvirus, HBV Zalcitabine + ddC c chế reverse transcriptase HIV1,HIV2,HBV Zidovudine + c chế reverse transcriptase HIV1,HIV2, HTLV1 [...]... Garenoxacin 5-10- Thuốc kháng lao: Isoniazide, Ethambutol, Rifampicin … THUỐC KHÁNG VIRUS ♦ Virus ký sinh vào tế bào  thuốc ức chế sự phát triển của virus cũng ức chế những chức năng của tế bào ký chủ  thuốc kháng virus có độc tính cao ♦ Chỉ có vài loại thuốc tác dụng trên vài loại virus, hầu hết không có thuốc điều trò đặc hiệu ♦ Kháng thuốc có thể xảy ra do đột biến gien( HSV kháng Aciclovir;HIV kháng Zidovudin;CMV... của thuốc 3.3- Sự kháng chéo VK kháng một loại thuốc nào đó thì cũng có thể kháng với những thuốc khác có cùng một cơ chế tác động hoặc có cấu trúc hóa học gần giống nhau 3-4- Giới hạn sự kháng thuốc: + Duy trì liều lượng trong mô cao trong suốt thời gian điều trò + Sử dụng đồng thời 2 loại thuốc không có phản ứng chéo + Hạn chế sử dụng thuốc khi không cần thiết Các thời điểm xuất hiện kháng thuốc. .. thời điểm xuất hiện kháng thuốc Cơ chế tác động của thuốc kháng sinh Cơ chế tác động của Beta-lactamase 4 CÁCH SỬ DỤNG KHÁNG SINH 4-1- Chọn lựa thuốc: tùy thuộc + Chẩn đoán lâm sàng + Cận lâm sàng: đònh danh VK, kháng sinh đồ 4-2- Sử dụng phối hợp KS: ª Chỉ đònh: + Tình trạng nhiễm khuẩn nặng + Nhiễm nhiều loại VK cùng một lúc + Giảm chủng đột biến kháng thuốc trong nhiễm khuẩn mạn tính + Để có tác động...3-2- Cơ chế kháng thuốc: ª Sản xuất men phá hủy tác động của thuốc Vd: -Staphylococcus kháng Penicillin do có men ß lactamase - VK Gram (-): & Kháng Aminoglycoside do có men adenycyclase, phosphorylase, acetylase; & Kháng Chloramphenicol do men acetyltransferase; & Kháng Cephalosporin do men ESBL ( Extentedspectrum- ß- lactamase) ª Thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào VK ª Điểm gắn của thuốc có... nhiễm trùng tiểu tái phát nhiều lần, suy giảm miễn dịch… + Dự phòng trong phẫu thuật 4-4- Hậu quả của việc dùng kháng sinh bừa bãi: + Quá mẫn + Rối loạn hệ vi khuẩn thường trú ở đường ruột + Che lấp tình trạng bệnh nặng + Độc tính của thuốc + Tăng các chủng VK kháng thuốc 5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH: 5-1- Sulfonamides: 5-2- ß-lactamins: ª Penicillin (PNC) + Penicillin G + Loại PNC khác: Nafcillin, Ampicillin,... chính xác + Tăng nguy cơ dò ứng thuốc + Chi phí cao + Hiệu quả phối hợp đôi khi không thành công + Có thể xảy ra tình trạng đối kháng giữa các loại thuốc ª Cơ chế phối hợp: + Không thay đổi + Hợp cộng + Hiệp đồng: Sulfonamide+Trimethoprim + Đối kháng: Penicillin+Streptomycin; Amoxicillin+ Acid clavulanic Chloramphenicol+Penicillin; Tetracyclin+Aminoglycoside 4.3 KHÁNG SINH DỰ PHỊNG + Bệnh nhân có nguy... của thuốc kháng virus Tên thuốc Cơ chế tác động Phổ tác động Acyclovir Tương đồng nucleoside + c chế polymerase Amantadine - c chế g/đ cởi áo Herpes simplex, varicella-zoster Influenza A Cidofovir - c chế polymerase CMV, HSV, polyoma virus Didanosine + (ddl) Foscarnet c chế reverse transcriptase - c chế polymerase Fuzeon - HIV1,HIV2 Herpesvirus,HIV1 , HBV c chế đường vào tế HIV1 bào ký chủ Tên thuốc. .. Kháng thuốc có thể xảy ra do đột biến gien( HSV kháng Aciclovir;HIV kháng Zidovudin;CMV kháng Ganciclovir; cúm A kháng Rimantadine) ♦ Thời gian ủ bệnh kéo dài(>1 tuần hoặc hơn) nên việc chẩn đoán xác đònh đôi khi không được làm sớm  điều trò thất bại ♦ Một số virus phát triển chậm ( Herpes Virus) và không tăng sinh  điều trò thất bại Một chu trình sống của virus: 1- Hấp thụ, xâm nhập 2- Cởi áo, phóng... (fibroblast) γ- INF týp II miễn dòch (lymphocyte T) 4- Tác động bước (4), (5): ức chế sự tập hợp và phóng thích virus ° INF: ức chế sự tập hợp các thành phần của virus ° Protease: đang thử nghiệm Một số thuốc kháng virus: #Acyclovir( acycloguanoside): - cơ chế: ức chế họat động của men Thymidine kinase tổng hợp DNA polymerase của virus không có tác động trên DNA polymerase của tế bào ký chủ→ không gây tác... virus: 1- Hấp thụ, xâm nhập 2- Cởi áo, phóng thích hoạt hóa bộ gien của virus 3- Sao chép bộ gien, tổng hợp protein vỏ bọc 4- Tập hợp virus hoàn chỉnh 5- Thoát khỏi tế bào Cơ chế tác động của một số thuốc kháng virus: 1- Tác động vào bước (1): ức chế sự gắn kết Dextransulfate ngăn HIV gắn vào CD4 2- Tác động vào bước (2): ức chế sự xuyên bào - Amantadine - Arildone win 51711 3- Tác động vào bước (3): . của thuốc có cấu trúc bò thay đổi ª VK thay đổi con đường biến dưỡng làm mất tác động của thuốc 3.3- Sự kháng chéo VK kháng một loại thuốc nào đó thì cũng có thể kháng với những thuốc. dùng kháng sinh bừa bãi: + Quá mẫn + Rối loạn hệ vi khuẩn thường trú ở đường ruột + Che lấp tình trạng bệnh nặng + ộc tính của thuốc + Tăng các chủng VK kháng thuốc 5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH: . thiết. Các th i đi m xu t hi n kháng thu cờ ể ấ ệ ố C ch tác đ ng c a thu c kháng ơ ế ộ ủ ố sinh Cụ cheỏ taực ủoọng cuỷa Beta-lactamase 4. CÁCH SỬ DỤNG KHÁNG SINH 4-1- Chọn lựa thuốc: tùy thuộc + Chẩn