Bài giảng kháng sinh và vi khuẩn

ThS. BS: Hoàng Thị Phương Dung KHÁNG SINH VỚI VI KHUẨN Mục tiêu : 1/ Trình bày định nghĩa phân loại kháng sinh. 2/ Nêu chế tác dụng kháng sinh với vi khuẩn. 3/ Xác định tính nhạy cảm kháng sinh với vi khuẩn. 4/ Phân loại kháng thuốc chế kháng thuốc vi khuẩn. 5/ Biết biện pháp phòng chống kháng thuốc vi khuẩn. ĐỊNH NGHĨA: • Thuốc kháng sinh chất chiết từ sinh vật tổng hợp hóa học, với liều nhỏ có tác dụng ức chế giết chết vi sinh vật, không độc độc cho thể. • Thuốc kháng sinh ≠ thuốc khử khuẩn. Đặc tính kháng sinh - Phải VẬN CHUYỂN qua lớp vỏ - Có tính độc chọn lọc - Điều kiện để kháng sinh ức chế vi khuẩn nhạy cảm: + KS phải đến điểm đích + KS không bị bất hoạt trước tới điểm đích PHÂN LOẠI: 1/ Nguồn gốc: + Vi sinh vật: penicillin, bacitracin… + Bán tổng hợp: ampicilin, oxacilin… + Tổng hợp: nitrofuran, chloramphenicol… 2/ Cấu trúc hóa học: Họ β -lactamin, aminoside, chloramphenicol, tetracycline, polypeptides… 3/ Phổ tác dụng: bao gồm tất loài vi sinh vật mà kháng sinh tác dụng. Cơ chế tác động kháng sinh • Ức chế tổng hợp vách • Tác động màng tế bào • Ức chế tổng hợp acid nucleic • Ức chế tổng hợp protein • Cạnh tranh Ức chế tổng hợp vách - Thuốc có đích vách tế bào  có tác dụng tế bào có vách - Vách vi khuẩn Gram (-) Gram (+) khác cấu tạo peptidoglycan. Peptidoglycan tạo N-acetyl glucosamin (NAG) N-acetyl muramic acid (NAMA). VD: penicillin cephalosporin. NAG Phosphomycin Phosphoenol pyruvat NAG: N-acetyl glucosamin NAMA NAMA: N-acetyl muramic acid Amino acid NAMA tripeptide Cycloserin D-alanin D-alanin NAMA pentapeptide Lipid maøng Bacitracin Vancomycin L-alanin NAG NAG-NAMA-pentapeptide-phospholipide Phospholipid Amino acid for interpeptid bridge Cross linked of peptidoglycan strands β-lactam antibiotic Cell wall Hoạt tính kháng sinh họ β -lactam: - cấu trúc vách + VK Gram âm phức tạp VK Gram dương + lớp vỏ - số lượng lực với PBP - số lỗ (porin) vi khuẩn Gram(-) Tác động màng tế bào Tác dụng chất tẩy rửa bề mặt  thay đổi tính thẩm thấu màng tế bào VD: polymycin, colistin CHLORAMPHENICOL • Là kháng sinh có nguồn gốc từ Streptomyces venezuelae. • Thuốc có tác dụng kìm khuẩn, ức chế tổng hợp protein. • Chloramphenicol hoạt động chống lại nhiều vi khuẩn Gram (-) Gram (+), chlamydiae, mycoplasma rickettsiae . TETRACYCLINES • Tetracyclines kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng, chống lại VK nhạy cảm cách ức chế tổng hợp protein. • Vi khuẩn kháng tetracyclines cách thay đổi tác động thuốc tế bào, thay đổi vị trí ribosome đích, ngăn chặn gắn thuốc tạo thay đổi enzyme, bất hoạt thuốc. • Tất tetracyclines có phổ kháng khuẩn tương tự với hoạt động chống lại vi khuẩn Gr(-), Gr(+), mycoplasma, chlamydiae, Rickettsiae vài loại đơn bào. Cầu khuẩn Gr(+) hiếu khí bao gồm S. aureus, S. pyogenes S. pneumoniae nhạy cảm. LINCOSAMIDES • Bao gồm lincomycin, phân lập từ Streptomyces lincolnensis clindamycin dạng hóa học lincomycin. • Lincosamides ức chế tổng hợp protein. Clindamycin diệt khuẩn hay kìm khuẩn, tùy thuộc vào nồng độ thuốc, loại vi khuẩn độc lực chúng. • Lincosamides có phổ kháng khuẩn rộng, chống lại cầu trùng Gr(+) hiếu khí kỵ khí. • Clindamycin kháng sinh có tác dụng để điều trị vi khuẩn kỵ khí. Tất Enterobacteriaceae kháng lại clindamycin. GLYCOPEPTIDES VÀ LIPOPEPTIDES • Vancomycin kháng sinh diệt khuẩn thu từ Streptomyces orientales, glycopeptide dùng lâm sàng Mỹ. Thuốc có tác dụng chống lại tụ cầu kháng methicillin. • Glycopeptides ức chế tổng hợp peptidoglycan vách tế bào vi khuẩn. • Vancomycin dùng phòng ngừa điều trị viêm nội tâm mạc vi khuẩn Gr(+) bệnh nhân dị ứng penicillin. Nó thuốc lựa chọn để điều trị nhiễm trùng Corynebacterium jeikeum, viêm màng não Flavobacterium viêm ruột C. difficile sau dùng kháng sinh dài ngày. POLYPEPTIDES Bacitracin: • Có tác dụng độc thận nên sử dụng chỗ để điều trị vết thương da, niêm mạc. Polymyxines: • Tác dụng độc thận, thần kinh, phân bố mô kém, sử dụng chỗ. Tác động diệt vi khuẩn Gr (-), Pseudomonas, Serratia. AMINOGLYCOSIDES • Gồm có: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Gentamycin, Tobramycin, Netilmycin • Aminoglycosides kháng sinh diệt khuẩn ức chế tổng hợp protein vi khuẩn. • Tác dụng chống lại trực khuẩn Gram (-) S. aureus, đặc biệt kháng mạnh Enterobacteriaceae, P. aeruginosa Acinetobacter spp 54 SULFONAMIDES VÀ TRIMETHOPRIM • Sulfonamides xuất phát từ sulfanilamide, cấu trúc hóa học tương tự para-aminobenzoic acid (PABA), yếu tố cần thiết để tổng hợp acid folic vi khuẩn. • Trimethoprim (TMP) pyrimidine can thiệp vào chế chuyển hóa acid folic. • Vì TMP sulfonamides ngăn cản chuyển hóa acid folic vi khuẩn nên thuốc có tác dụng chống lại vi khuẩn phổ rộng. SMX bao gồm TMP sulfamethoxazole, gọi co-trimoxazole. • Một số cầu trùng Gr(+) bao gồm tụ cầu liên cầu trực trùng Gr(-), ngoại trừ P. aeruginosa nhạy cảm với TMP-SMX. • Các vi sinh vật nhạy với TMP-SMX khác bao gồm Brucella spp., P. pseudomallei, P. cepacia, X. maltophilia, M. kansasii, M. marinum M. scrofulaceum. 55 Nhóm thuốc kháng lao: • Isoniazide • Ethambutol • Rifampicin • Para Aminosalycylic acid (PAS) • Pyrazinamide (PZA) 56 THUỐC KHÁNG VIRUS Một thuốc điều trị đặc hiệu phải đạt yêu cầu sau : - Thuốc phải xâm nhập vào tế bào, đặc biệt tế bào bị nhiễm virus. - Thuốc ngăn cản trình tổng hợp virus không ảnh hưởng đến hoạt động tế bào. 57 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Thuốc ức chế cởi áo virus • Amantadine rimantadine ngăn cản xâm nhập và/hoặc cởi áo vài virus ARN có vỏ ngoài.  sau xâm nhiễm, axit nucleic virus không phóng thích khỏi capsid để tiến hành trình chép. • Rimantadine dẫn xuất amantadine. Tác động vào chép gien, sản xuất protein chuyên biệt: + Ức chế trình chép genom virus: - Trừ virus nhỏ chứa ADN, virus mã hóa enzyme polymerase để tổng hợp nên axít nucleic virus. - Các enzyme polymerase virus đích lý tưởng thuốc kháng virus loại tương tự nucleoside. - Những thuốc phosphoryl hóa thành nucleoside triphosphate nhờ enzyme kinase virus tế bào chủ. - Sau triphosphate cạnh tranh với nucleoside triphosphate bình thường có tế bào tế bào sử dụng tiền chất cho tổng hợp axit nucleic. VD: Acyclovir (A.C.V, zovirax), Zidovudin (AZT) Dideoxycytidine (ddC/zalcitabin) Dideoinosine (ddI/Didanosine), Ganciclovir (GCV). 59 + Ức chế tổng hợp protein virus: • Interferon (IFN, ROFERON–A): tế bào ký chủ sản xuất, yếu tố quan trọng chế miễn dịch bảo vệ tự nhiên không đặc hiệu - ức chế virus gián tiếp, không chuyên biệt cách làm giảm tổng hợp protein toàn virus - ức chế tập hợp thành phần phóng thích virus - chống tăng sinh tế bào, điều hòa miễn dịch trung gian tế bào: hoạt hóa lympho bào đại thực bào. • Interferon người có loại: α , β , χ . IFN α , β có hoạt tính chống virus mạnh IFN χ . • Ribavirin: tác động chủ yếu gây ức chế gia tăng RNAm virus, từ giảm tổng hợp protein virus 60 Thuốc ức chế giải phóng virus khỏi tế bào • Trong trình nhân lên virus cúm, virion giải phóng khỏi tế bào theo kiểu nẩy chồi với tham gia neuraminidase. • Các thuốc Zanamivir Oseltamivir: ức chế enzyme neuraminidase virus cúm A B. • Các thuốc tác động vào vị trí hoạt động enzyme neuraminidase, làm bất hoạt enzyme này. 61 Cơ chế kháng thuốc: Do đột biến gen • Các chủng virus cúm A đột biến đề kháng amantadine tìm thấy bệnh nhân bị cúm. Sự đề kháng phụ thuộc vào đột biến gen mã hóa protein bao ngoài. Những biến chủng đề kháng amantadine đề kháng với rimantadine. • …. 62 63 64 [...]... β-lactam Kháng thuốc mắc phải: Do áp lực chọn lọc khi dùng thuốc thường xun VD: Tỷ lệ kháng PNC • 1941: 90% 20 Chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc • Khi sử dụng kháng sinh, những vi khuẩn nhạy cảm với thuốc bị tiêu diệt, nhưng những vi khuẩn kháng lại kháng sinh vẫn sống sót Đó là sự chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc ngồi ý muốn • Vi c sử dụng kháng sinh càng rộng rãi và tùy... lọc vi khuẩn kháng thuốc 21 Một số khái niệm • Đột biến kháng thuốc: chỉ vài cá thể bị đột biến, số lượng sẽ tăng lên nhờ áp lực chọn lọc • Đột biến do chuyển nhượng: do vi khuẩn kháng thuốc truyền gen kháng thuốc  Thay thế quần thể vi khuẩn nhạy cảm thành quần thể kháng thuốc 22 • Kháng chéo: với cùng 1 cơ chế kháng thì VK kháng lại những KS có cấu trúc hóa học gần như nhau, cùng 1 họ • Đa kháng: kháng. .. Đa số kháng sinh ở liều thấp có tác dụng ức chế, liều cao có tác dụng diệt khuẩn nhưng cũng có một số kháng sinh chỉ có tác dụng ức chế vi khuẩn 33 Biện pháp phòng chống kháng thuốc - Làm kháng sinh đồ - Dùng liều cao ngay từ đầu - Phối hợp kháng sinh: + phải dùng kháng sinh ở hai nhóm khác nhau + tránh sử dụng hai loại thuốc kháng sinh có cùng một cơ chế tác động - Có biện pháp phòng nhiễm khuẩn 34... triển của vi khuẩn • Căn cứ vào đó để chọn những kháng sinh thích hợp dùng để điều trị Phương pháp pha lỗng • KS được pha lỗng dần trong một dãy ống mơi trường dinh dưỡng lỏng, cấy vào những ống này một lượng vi khuẩn nhất định • Để ở nhiệt độ thích hợp sau một thời gian đọc kết quả • Ống mơi trường vẫn trong: VK nhạy cảm với KS • Ở những ống này có nồng độ kháng sinh ức chế hoặc diệt vi khuẩn • Để... gắn kết Thay đổi thụ thể gắn kháng sinh Ví dụ: dụ: - Thay đổi thụ thể trên ribosom 30S  kháng aminoglycoside - Thay đổi thụ thể trên ribosom 50S  kháng erythromycin - Thay đổi thụ thể PBP  kháng penicillin 26 Giảm tính thấm của màng • Giới hạn đường vào của kháng sinh bằng cách thay đổi porins Ví dụ: β -lactam, quinolon,chloramphenicol… dụ: • Bơm kháng sinh ra khỏi vi khuẩn nhanh hơn là tích tụ trong... với KS có thể mất đi và VK trở nên kháng lại những KS đó + MIC (Minimum Inhibitory Concentration): nồng độ ức chế tối thiểu + MBC (Minimum Bactericidal Concentration): nồng độ tiêu diệt tối thiểu 17 SỰ KHÁNG THUỐC KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN Kháng thuốc tự nhiên: • Ngun nhân: - Sự vắng mặt của điểm đích - VK Gr(-) có vỏ bọc ngồi là lipopoly-saccharide nên ngăn sự đi vào của thuốc • Sự kháng thuốc tự nhiên... hoặc diệt vi khuẩn • Để xác định xem ở nồng độ nào thì ta cấy những ống này sang đĩa mơi trường dinh dưỡng đặc Nếu khơng thấy vi khuẩn mọc thì vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh ở mức độ bị diệt • Ống cuối cùng có nồng độ kháng sinh diệt khuẩn là ống có nồng độ thấp nhất diệt khuẩn (NĐTNDK) 32 • Những ống được cấy sang đĩa mơi trường đặc vẫn thấy VK mọc nhưng tính ra số lượng khơng nhiều hơn số lượng... tetracycline dụ: 27 Thay đổi con đường chuyển hóa Vượt qua các giai đoạn chuyển hóa bị kháng sinh ức chế Ví dụ: vi khuẩn đề kháng sulfamethoxazole, trimethoprime khơng cần PABA cũng tạo được acid folic dụ: 28 Kháng sinh đồ Mục đích: Để tìm sự nhạy cảm của VK đối với một vài loại KS nào đó và xác định hiện tượng kháng lại KS của VK gây bệnh, giúp cho người thầy thuốc chọn được loại KS tốt nhất để điều... trúc của Sulfamides gần giống với cấu trúc của Para-amino-benzoic acide (PABA) là chất chuyển hóa cần thiết của vi khuẩn • Sulfamides đã cạnh tranh chiếm chỗ của PABA và phong bế enzyme dihydrofolat synthetase nên vi khuẩn khơng tổng hợp được acid folic SỰ NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN VỚI KHÁNG SINH • Là khi cho VK tiếp xúc với KS ở liều thường dùng làm cho VK bị ức chế hoặc bị diệt • Một VK có thể nhạy cảm... kháng: kháng nhiều loại KS có cấu trúc hóa học khác nhau với nhiều cơ chế khác nhau 23 Cơ chế kháng thuốc mắc phải • Bất hoạt kháng sinh • Thay đổi điểm gắn kết • Giảm tính thấm của màng • Thay đổi con đường chuyển hóa 24 Bất hoạt kháng sinh Tạo enzyme phân hủy thuốc Ví dụ: - Methicillin, oxacillin bị kháng do cầu khuẩn Gram (+) tiết β -lactamase - Aminoglycoside bị biến đổi bởi men aminoglycoside – modifying . sinh với vi 2/ Nêu được cơ chế tác dụng của kháng sinh với vi khuẩn. khuẩn. 3/ Xác định tính nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn. 3/ Xác định tính nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn. 4/. Dung KHÁNG SINH VỚI VI KHUẨN Mục tiêu : Mục tiêu : 1/ Trình bày định nghĩa và phân loại kháng sinh. 1/ Trình bày định nghĩa và phân loại kháng sinh. 2/ Nêu được cơ chế tác dụng của kháng sinh. Phân loại sự kháng thuốc và cơ chế sự kháng thuốc 4/ Phân loại sự kháng thuốc và cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn. của vi khuẩn. 5/ Biết các biện pháp phòng chống sự kháng thuốc của vi 5/ Biết