Thuốc kháng virus docx

Thuốc kháng virus NHÓM KHÁNG VIRUS SAO CHÉP NGƯỢC) Virus gồm có loại chuỗi ADN ARN bọc vỏ protein gọi capsid Một số virus có vỏ lipoprotein, giống capsid, vỏ chứa protein kháng nguyên Virus b buộc phải sống ký sinh tế bào vật chủ, chép chúng phụ thuộc chủ yếu vào trình tổng hợp tế bào vật chủ - Loại ADN virus poxvirus (gây bệnh đậu mùa), herpesvirus (gây thuỷ đậu, herpes, zona), adenovirus (viêm kết mạc, viê m họng), hepa AND virus (viêm gan B) papillomavirus (hột cơm) Sau thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ, ADN virus mã sớm vào ARN mbởi ARNm polymerase tế bào vật chủ, ARN m dịch mã theo cách thông thường tế bào vật chủ để thàn h protein đặc hiệu virus Riêng virus đậu mùa, có ARN polymerase riêng nên chép bào tương tế bào vật chủ - Loại ARN virus gồm rubellavirus (gây bệnh sởi Đức [German measles], rubeon), rhabdovirus (bệnh dại), picoARNvir us (bệnh bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa), arbovirus (sốt vàng), orthomyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị) Với ARN virus, việc chép tế bào vật chủ dựa vào enzym virion (hạt virus) để tổng hợp ARN m cho nó, ARN virus dùng ARN m ARNmđược dịch mã thành protein virus, kể ARN polymerase, enzym chi phối tổng hợp nhiều ARNm virus Một nhóm ARN virus loại retrovirus có chứa enzym re verse transcriptase (enzym mã ngược), tạo ADN từ ARN virus Sau đó, ADN tích hợp vào genom (bộ gen) vật chủ (lúc coi provirus) mã thành ARN genom ARN m để dịch mã thành protein virus (HIV) Trong nhiều bệnh nhiễm virus, đỉnh điểm chép virus vào trước lúc triệu chứng lâm sàng xuất Vì vậy, hiệu điều trị lâm sàng tối ưu phải bắt đầu điều trị sớm Các thuốc kháng virus cần phải: ngăn cản xâm nhập virus vào tế bào phải có hoạt tính với virus tế bào, nghĩa phải có tính đặc hiệu Dựa vào bước q trình chép, nhân đơi virus mà nghiên cứu thuốc kháng virus, theo bảng 15.1 Thuốc kháng virus chép ngược (Antiretroviral agents): thuốc chống HI V HIV (human immunodeficiency virus) virus chép ngược ARN công vào tế bào lympho CD4, đại thực bào tế bào thần kinh sợi nhánh (dendritic cells) Nghiên cứu vòng đời HIV tế bào tìm mục tiêu tác động thuốc Bảng 15.1: Các giai đoạn chép virus mục tiêu tác động thuốc chống virus Hình 15.1 Quá trình phát triển HIV tế bào vật chủ 1) Virus gắn vào receptor CD 42) Hòa màng thoát vỏ virus 3) Sao chép ngược từ ARN → ADN 4) Tích hợp ADN virus vào ADN vật chủ 5) Sao mã muộn hay tổng hợp protein virus 6) Lắp ráp hay tổ hợp lại virus nẩy chồi; j: ARN virus; j ARN enzym reverse transcriptase Qua hình trên, lý thuyết, nghiên cứu thuốc tác động vào khâu sau: - Ngăn cản virus gắn vào receptor tế bào (1) - Ngăn cản hòa màng vỏ virus (2) - Kìm hãm chép ngược từ ARN (3) - Ngăn cản tích hợp ADN virus vào ADN tế bào vật chủ (4) - Ngăn cản mã muộn hay tổng hợp protein virus (5) - Kìm hãm lắp ráp hay tổ hợp lại virus nẩy chồi (6) Ở giai đoạn có nhữn g chế đặc hiệu enzym đặc hiệu riêng cho HIV, tìm thuốc ức chế thích hợp cho giai đoạn Tuy nhiên, nhiều khó khăn, nghiên cứu phần lớn tập trung vào loại thuốc ức chế enzym chép ngược (reverse transcriptase- RT), protease integrase RT enzym có tác dụng chuyển mạch đơn ARN HIV thành mạch kép ADN (giai đoạn sơ đồ) trước xâm nhập vào nhiễm sắc thể tế bào vật chủ Thuốc ức chế RT có loại: - Thuốc ức chế nucleosid revers e transcriptase (NRTI): tác dụng sớm giai đoạn chép HIV, ngăn cản nhiễm khuẩn cấp tính tế bào, tác dụng tế bào nhiễm HIV Các thuốc “tiền thuốc”, có cấu trúc tương tự thành phần cấu tạo ADN phải enzym bào tương tế bào vật chủ phosphoryl hóa trở nên có hoạt tính nhóm thuốc quan trọng công thức phối hợp thuốc để điều trị HIV - Thuốc ức chế non - nucleosid reverse transcriptase (NNRTI): Thuốc ức chế enzym chép ngược khơng phải nucleosid thuốc tổng hợp có khả gắn vào cạnh vị trí tác động RT, làm thay đổi hình dáng vị trí nên enzym bị hoạt tính Thuốc khơng cần qua giai đoạn phosphoryl hóa NRTI có tác động HIV - Tất chuyể n hóa gan qua Cyt P450, gây cảm ứng enzym nên làm tăng chuyển hóa (phải tăng liều dùng kéo dài) số thuốc dùng Integrase enzym có tác dụng găm ADN provirus vào nhiễm sắc thể tế bào vật chủ Nếu ức chế enzym n ày làm HIV không nhân lên tế bào ký sinh bị tiêu diệt Hiện bước nghiên cứu phòng thí nghiệm Các protease enzym tham gia trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc lõi virus enzym chủ yếu, có RT thân protease Ức chế protease HIV virion (hạt virus) không trưởng thành khơng gây bệnh Vì vậy, hướng nghiên cứu hấp dẫn Các thuốc phần lớn nghiên cứu đánh giá lâm sàng Dưới số thuốc đại diện, có Việt Nam THUỐC ỨC CHẾ NRT 1.1 Zidovudin (azidothymidin, AZT) Zidovudin chất tổng hợp tương tự thymidin, lúc đầu để chống ung thư (Horwitz - 1964), sau thấy có tác dụng chống virus (Ostertag, 1974) đến 1985 Mitsuya lần thấy có tác dụng ức chế HIV -1 in vitro 1.1.1 Cơ chế tác dụng Sau nhập vào tế bào, zidovudin phải phosphoryl hóa lần để thành zidovudin - triphosphat có hoạt tính Trong tế bào, dạng hoạt tính có t/2 ≈ Zidovudin - triphosphat ức chế tranh chấp với deoxythymidin triphosphat RT Ngồi cịn tranh chấp với thymidin triphosphat để tích hợp vào ADN provirus, làm kết thúc sớm chuỗi ADN, tạo ADN provirus khơng hồn chỉnh In vitro, zidovudin chống HIV - 1, HIV- virus hướng lympho T (T cell lymphotropic viruses) người 1.1.2 Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa phân bố vào mô, nồng độ dịch não tuỷ 60% huyết tương Sinh khả dụng khoảng 65%; t/2 huyết tương 1,1 giờ, dạng hoạt tính tế bào có t/2 ≈ Thải trừ 90% qua thận dạng chuyển hóa khơng chuyển hó a 1.1.3 Tác dụng khơng mong muốn - Độc tính thiếu máu thường xảy tuần đầu (7%), giảm bạch cầu (37%), giảm tiểu cầu - Các tác dụng không mong muốn khác nhức đầu, ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau xẩy vài tuần đầu Dùng thuốc chữa triệu chứng - Tác dụng phụ xuất chậm hơn, sau - 17 tháng tụ sắc tố móng, co giật, hội chứng giống viêm nhiều - Các thuốc ức chế phản ứng glucuronyl transferase gan (phản ứng giáng hóa AZT) acetaminophen, aspirin, in dometacin, probenecid làm tăng tai biến độc tính máu AZT nên cần tránh dùng chung 1.1.4 Chỉ định liều lượng Uống 200 mg, cách giờ/ lần; 100 mg х lần/ ngày Dùng liên tục Có thể phối hợp với thuốc ức chế RT khác thuốc ức chế protease Chế phẩm: AZT, Retrovir viên nang 100 mg; lọ 200 mg/20 mL 1.2 Didanosin (ddI) Didanosin (2', 3' dideoxy inosin - ddI) chất tương tự nucleosid purin, nghiên cứu từ 1989 dùng điều trị từ cuối năm 1991 Tác dụng HIV - HIV- 1.2.1 Cơ chế tác dụng Sau thâm nhập vào tế bào, tác dụng enzym chuyển hóa nội bào, didanosin lần phosphoryl hóa để thành dạng có hoạt tính dideoxyadenosin triphosphat (dd ATP), tranh chấp với dATP (deoxyadenosin triphosphat) ức chế RT virus, đồng t hời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN provirus 1.2.2 Dược động học Didanosin bị phá huỷ nhanh mơi trường acid, chế phẩm uống chứa chất trung hòa pH dịch vị Cần uống lúc đói Uống sau bữa ăn, làm giảm hấp thu tới 50% Nồng độ đỉnh huyết tương liều uống 300 mg µg/ mL Nồng độ dịch não tuỷ 20% nồng độ huyết tương Thời gian bán thải 0,6 - 1,5 giờ, t/2 tế bào ddATP - 24 nên cần uống lần/ ngày Thải trừ qua thận 1.2.3 Tác dụng khôn g mong muốn - Viêm tụy viêm thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng, liều > 12,5 mg/ kg Tỷ lệ thường gặp - 28% - Tiêu chẩy: 17%, gần 2% trường hợp nặng - Các rối loạn khác: khoảng 2% gồm buồn nôn, nôn, sốt, rét run, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric - Một số rối loạn sinh hóa - huyết học giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng transaminase Không liên quan đến liều điều trị 1.2.4 Chỉ định, liều lượng Dùng cho trẻ em tháng tuổi người lớn bị nhiễm HIV k hông dung nạp với AZT dùng AZT ≥ tháng bệnh thuyên giảm Người lớn: 200 mg х lần/ ngày Giảm liều nhẹ cân Trẻ em, dựa theo diện tích thể: 0,8- 1,2 m2 : 75 mg х lần/ ngày 0,5- 0,7 m2 : 50 mg х lần/ ngày Phải uống lúc đói, tr ước bữa ăn Nhai nát viên thuốc hòa vào nước cho thật tan uống Didanosin (Videx) viên nén 25, 50, 100, 150 mg; bột hoà tan dùng cho trẻ em: 100, 200 mg THUỐC ỨC CHẾ NNRT Nevirapin 2.1 Cơ chế tác dụng: Nevirapin khuếch tán vào tế bào , gắn vào RT, làm thay đổi hình dáng bất hoạt enzym Tác động mạnh HIV - 1, kể virion tế bào 2.2 Dược động học Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, thấm qua rau thai sữa Nồng độ dịch não tuỷ 45% nồng độ huyết tương Thời gian bán thải 25 - 30 Chuyển hóa gan qua cytocrom P 450 2.3 Tác dụng không mong muốn: phát ban, sốt, nhức đầu ngủ gà tăng transaminase 2.4 Liều lượng: Nevirapin (Viramune) viên 200 mg х 1- viên/ ngày THUỐC ỨC CHẾ PROTEASE 3.1 Indinavir Ức chế đặc hiệu HI V- protease Dùng kết hợp với thuốc ức chế RT để làm chậm kháng thuốc Uống 800 mg, cách uống lần; để hấp thu tốt, nên uống cách bữa ăn Viên 200, 400 mg Tác dụng không mong muốn: tăng bilirubin máu, sỏi thận (nên uống nhiều nước), buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu Indinavir ức chế mạnh cytochrom P 450 nên có tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua cytochrom 3.2 Ritonavir Ức chế đặc hiệu HIV - protease Sinh khả dụng 60 - 80% Uống liều 600 mg х 12 giờ/ lần Tác dụng không mong mu ốn: rối loạn tiêu hóa, tê bì, tăng transaminase, tăng triglycerid máu Cũng ức chế mạnh cytochrom P 450 indinavir nên có tương tác với nhiều thuốc Ritonavir (Norvir): viên nang 100 mg, dung dịch uống 80 mg/mL Nguyên tắc sử dụng thuốc chống HIV Sau nhiều năm theo dõi điều trị, WHO đưa số khuyến cáo sau: - Các liệu pháp điều trị phải theo hướng dẫn toàn quốc Liệu pháp hàng đầu là: AZT + TC + Nevirapin AZT + TC + Nelfinavir AZT + TC + Lopinavir/ indinavir/ Saquinavir - Sử dụng thuốc khơng cịn coi thích hợp - Sự tuân thủ có ý nghĩa quan trọng lựa chọn thuốc - Phụ nữ mang thai trẻ nhỏ phải điều trị phối hợp thuốc tối ưu ... Các thuốc kháng virus cần phải: ngăn cản xâm nhập virus vào tế bào phải có hoạt tính với virus tế bào, nghĩa phải có tính đặc hiệu Dựa vào bước q trình chép, nhân đôi virus mà nghiên cứu thuốc kháng. .. virus mà nghiên cứu thuốc kháng virus, theo bảng 15.1 Thuốc kháng virus chép ngược (Antiretroviral agents): thuốc chống HI V HIV (human immunodeficiency virus) virus chép ngược ARN công vào tế...arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa), arbovirus (sốt vàng), orthomyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị) Với ARN virus, việc chép tế bào vật chủ dựa vào enzym virion (hạt virus) để