Nhân một trường hợp đợt bùng phát viêm gan virus B mạn mức độ nặng điều trị thành công bằng thuốc kháng virus kết hợp corticosteroid

Đợt cấp viêm gan virus B mạn có thể tự phát, do nhiễm độc tế bào, hoặc sau điều trị ức chế miễn dịch kéo dài với tiên lượng nghèo nàn, điều trị còn nhiều khó khăn. Chúng tôi trình bày ca lâm sàng đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng tiến triển suy gan được điều trị kháng virus B đường uống, thay huyết tương hỗ trợ chức năng gan nhiều lần nhưng không cải thiện mặc dù đã kiểm soát được nồng độ virus.

TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP ĐỢT BÙNG PHÁT VIÊM GAN VIRUS B MẠN MỨC ĐỘ NẶNG ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG BẰNG THUỐC KHÁNG VIRUS KẾT HỢP CORTICOSTEROID Trần Văn Hiều1, Phạm Như Quỳnh1, Trần Hà Hiếu1, Phạm Thị Thảo1, Hồng Anh Dũng1 TĨM TẮT Đợt cấp viêm gan virus B mạn tự phát, nhiễm độc tế bào, sau điều trị ức chế miễn dịch kéo dài với tiên lượng nghèo nàn, điều trị nhiều khó khăn Chúng tơi trình bày ca lâm sàng đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng tiến triển suy gan điều trị kháng virus B đường uống, thay huyết tương hỗ trợ chức gan nhiều lần khơng cải thiện kiểm sốt nồng độ virus Khi kết hợp corticosteroid tình trạng chức gan cải thiện rõ rệt Từ đó, việc kết hợp corticosteroid với thuốc kháng virus đường uống hiệu tốt điều trị ca lâm sàng đợt bùng phát viêm gan virus B mạn có tiến triển suy gan nặng Từ khoá: Viêm gan virus B mạn, đợt bùng phát viêm gan virus B mạn A CASE REPORT OF SEVERE ACUTE EXACERBATION HEPATITIS B WAS TREATED WELL BY COMBINATION OF ANTIVIRAL THERAPY AND CORTICOSTEROID ABSTRACT Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus may occur spontaneously, relation to cytotoxic, or immunosuppressive therapy with poor prognosis and limited in treatment We present a case of severe acute exacerbation related hepatic failure was Bệnh viện Quân y 175 Người phản hồi (Corresponding): Trần Văn Hiều (bstranhieu@gmail.com) Ngày nhận bài: 11/9/2018, ngày phản biện: 30/9/2018 Ngày báo đăng: 30/3/2019 82 TRAO ĐỔI HỌC TẬP treated with oral antiviral, plasma exchange, hepatic function does not improve despite of control viral replecation Combined corticosteroid has been shown to improve hepatic function Thus, combined corticosteroid with oral antiviral drugs may be effective in treatment case of severe acute exacerbation hepatitis B virus Keywords: Chronic hepatitis B, acute exacerbation of chronic hepatitis B MỞ ĐẦU Đợt cấp viêm gan virus B mạn xảy bùng phát virus tự nhiên, sau nhiễm độc tế bào, dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài Chẩn đoán đợt cấp viêm gan virus nặng tỉ lệ Prothrombin < 60%, bilirubin tồn phần > 3.0 mg/dl (51 µmol/L) hoạt độ enzyme ALT > 300 IU/L [7], xác định suy gan tỉ lệ prothrombin < 40% biểu bệnh lý não gan [9] Đợt cấp viêm gan virus B nặng chẩn đoán điều trị sớm làm giảm nguy tiến triển suy gan có ý nghĩa, nhiên đến chưa có phác đồ điều trị hiệu tối ưu có phát triển tiến thuốc kháng virus, interferon ức chế nhân lên virus làm giảm tiến triển suy cấp [5] Cơ chế bệnh sinh viêm gan virus B q trình tổn thương tế bào gan thơng qua đáp ứng miễn dịch mức thể kháng nguyên virus viêm gan B [2] [8] Đây chế sử dụng corticosteroid điều trị viêm gan virus B nặng tác dụng ức chế trình đáp ứng miễn dịch mức giúp hạn chế hủy hoại tế bào gan Tuy nhiên kết đạt nhiều mâu thuẫn, vài nghiên cứu cho sử dụng corticosteroid thúc đẩy nhân lên virus, làm nặng thêm tình trạng bệnh dẫn tới suy gan nặng nề khuyến cáo sử dụng corticosteroid cần cân nhắc Chúng báo cáo ca lâm sàng điều trị thành công đợt bùng phát viêm gan virus B mạn nặng có suy gan kết hợp thuốc kháng virus với corticoisteroid BÁO CÁO CA BỆNH Bệnh nhân nam 45 tuổi, tiền sử nhiễm HBV mạn, chưa có đợt viêm gan, nhập viện vàng da, bụng trướng sau điều trị sốt cao phòng khám tư trước tuần Thời điểm nhập viện, bệnh nhân tỉnh táo, với hội chứng: 83 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019 Hội chứng hủy hoại tế bào gan Hội chứng suy chức gan + Da, niêm mạc vàng đậm, không phù, không xuất huyết niêm mạc da tự nhiên + BiliTT/TP: 170/334 umol/L + Albumin/protein: 23.5/45.6 (g/l) + Tỉ lệ prothrombin: 34% Hội chứng thay đổi hình thái gan + AST/ALT: 1085/1071 U/L + Ferritin > 1500 ng/ml Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa + Tuần hoàn bàng hệ âm tính + Cổ trướng tự mức độ nhiều + Lách không to, tĩnh mạch cửa không giãn (12.5mm) + Gan không to, nhu mô gan đồng + Nội soi thực quản: Không giãn tĩnh mạch thực quản (hình 4) A B Hình Hình ảnh siêu âm ổ bụng: (A) Nhu mô gan đồng nhất, TMC 12.5 mm; (B) dịch ổ bụng tự lượng nhiều - Các xét nghiệm khác: + HC: 5.41 T/L; HST: 127g/l + Alkaline phosphatase: 101 U/L; GGT: 142 U/L + Alpha fetoprotein (AFP): 165 ng/ml; CA 19-9: 209 U/L + HBsAg (+); HBeAg AntiHBeAg (-); Anti -HCV (-) 84 (-); Hình Hình ảnh nội soi thực quản Với chẩn đoán: Đợt bùng phát viêm gan virus B mức độ nặng khởi phát theo dõi sau viêm gan nhiễm độc tiến triển suy gan Bệnh nhân điều trị với liệu pháp gan sở kết hợp thuốc kháng virus (tenofovir 300 mg/ ngày) Theo dõi sát sau ngày tình trạng hủy hoại tế bào gan, suy gan tiếp tục tăng (AST/ALT: 1124/1098 U/L, Bilirubin TT/TP: 240/398 umol/L), thay huyết tương hỗ trợ chức TRAO ĐỔI HỌC TẬP gan định Sau lần thay huyết tương huyết tương tươi đơng lạnh (23/02; 7/03) tình trạng viêm hoại tử tế bào gan cải thiện (AST/ALT: 263/91.3 U/L) nhiên suy chức gan nặng lên đợt sau lần thay huyết tương Nhận thấy tình trạng tăng bilirubin hỗn hợp sau lần thay huyết tương (Bilirubin TP/ TT: 225/425 > 50%), kết hợp mức độ thiếu máu tăng dần (số lượng hồng cầu, huyết sắc tố giảm dần 2.69T/L; HST 73g/l), có tình trạng huyết tán với Coombs trực tiếp dương tính (++), số lượng hồng cầu lưới tăng 9.37, lập luận huyết tán miễn dịch sau thay huyết tương hay tình trạng rối loạn miễn dịch viêm gan tự miễn kết hợp viêm gan virus B Các xét nghiệm miễn dịch học (AntidsDNA, LKM1, Anti SLA âm tính) giúp định hướng nhiều tình trạng huyết tán sau thay huyết tương Với tải lượng virus 1,97 x 105 copies/ml đặt khó khăn cho điều trị huyết tán có sử dụng corticosteroid hay khơng?, lựa chọn an tồn định thay huyết tương lần với dịch thay albumin lẽ thay huyết tương phương pháp hữu hiệu điều trị huyết tán miễn dịch nhiên nguy rối loạn đơng máu tăng Kết tình trạng huyết tán miễn dịch không tiến triển xấu thêm hủy hoại suy tế bào gan xấu dần (AST/ALT: 203/ 146 U/L; BilliTT/TP: 203/403 umol/L; PT: 43%) Sau tháng điều trị thuốc kháng virus, định lượng lại nồng độ virus B < 3.10^2 copies/ ml, nhận định virus viêm gan B kiểm sốt, chúng tơi định sử dụng corticoid liều cao, khởi liều 80mg đường tĩnh mạch/ ngày x ngày, giảm liều dần Ngay sau sử dụng tình trạng huyết tán, chức gan cải thiện, kết sau 10 ngày (AST/ALT: 249/249 U/L; Bilirubin TT/TP 114/223 µmol/L; HC: 3.37 T/L; HST: 92 g/l; PT: 70 %; PLT: 173 G/L; HCL: 2.73, Coombs âm tính) Theo dõi đánh giá sau tháng điều trị giảm dần liều, trì 5mg hydrocortison/ ngày tình trạng viêm gan, suy gan, huyết tán cải thiện đáng kể (GOT/GPT: 81/53.4 U/L; BiliTT//TP: 19.82/45.25 µmol/L; HC 4.06 T/L; HST: 105g/l; HCL: 1.5) Dự kiến dừng sử dụng hydrocortison Hình Mức độ xơ hóa - viêm hoại tử tế bào gan (fibrotest – Actitest) sau điều trị 85 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019 BÀN LUẬN Đợt bùng phát viêm gan B mức độ nặng có biểu suy gan thường có tiên lượng nghèo nàn, đặc biệt biểu bệnh não gan, tỷ lệ tử vong 65%-93% không ghép gan [9] Hiện nay, sử dụng thuốc kháng virus đường uống (nucleoside analogs - NUCs) có khả ức chế hiệu nhân lên virus bệnh nhân nặng tỉ lệ tử vong cao tiến triển suy gan Tại Nhật Bản, khảo sát năm 1998-2003 thấy bệnh nhân viêm gan virus B ác tính có tiên lượng xấu điều trị Lamivudine [3] Trong đợt bùng phát viêm gan virus B nặng, sử dụng thuốc kháng virus đường uống có khả kìm hãm nhân lên làm giảm tải lượng virus thường đáp ứng vòng tuần Một nghiên cứu thử nghiệm có đối chứng sử dụng tenofovir thấy HBV DNA giảm > logs vòng tuần giúp cải thiện tỉ lệ tử vong mà không cần ghép gan Tuy nhiên sử dụng NUCs đến vài tuần lâu để phục hồi chức gan, đáp ứng miễn dịch mức tiếp tục gây hủy hoại tế bào gan, suy gan tiến triển Cơ chế bệnh sinh viêm gan virus B trình đáp ứng miễn dịch kháng nguyên virus mà tế bào Lympho T gây độc giữ vai trò then chốt [2] Do vậy, Corticosteroid ức chế trình đáp ứng miễn dịch thể với kháng ngun virus viêm gan B, sở lựa chọn corticosteroid 86 điều trị đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng [12] Nhiều nghiên cứu cho cần sử dụng sớm corticoid đợt bùng phát viêm gan virus B nặng có tiến triển suy gan, hiệu không đáp ứng chí tăng nguy biến chứng nhiễm khuẩn, xuất huyết trì hỗn thời gian sử dụng lượng lớn tế bào gan bị hủy hoại gây suy gan nặng nề ức chế đáp ứng viêm hệ thống khơng hiệu [4] [5] Tuy nhiên, việc chẩn đoán “giai đoạn sớm”, “ tiền suy gan “ chưa thật rõ ràng Theo Fujiwara (2008), 89% bệnh nhân viêm gan virus B đợt bùng phát mức độ nặng hồi phục sử dụng corticosteroid sớm vịng 10 ngày có khơng kết hợp thuốc kháng virus, khơng có bệnh nhân hồi phục sử dụng corticosteoid từ ngày thứ 11 trở [5] Chúng định sử dụng corticosteroid sau 52 ngày chẩn đoán bệnh lẽ: Tuy điều trị thay huyết tương hỗ trợ - biện pháp điều trị đại hữu hiệu điều trị suy gan cấp Thay huyết tương giúp loại bỏ độc chất, cytokine (TNF - alpha, IL-6) điều chỉnh rối loạn đông máu, cầu nối thời gian chờ đợi ghép gan để tế bào gan nghỉ ngơi hồi phục [6], sau lần thay huyết tương, tình trạng suy gan tiến triển Hơn nữa, xuất thêm tình trạng huyết tán - dạng rối loạn đáp ứng miễn dịch gặp đợt bùng phát virus viêm gan B tình trạng huyết tán sau thay huyết tương TRAO ĐỔI HỌC TẬP Hình Đáp ứng miễn dịch viêm gan virus B Một lí hạn chế sử dụng corticosteroid điều trị đợt bùng phát viêm gan B mạn tính bùng phát trình nhân lên virus nhanh hơn, có báo cáo bùng phát tải lượng virus B bệnh nhân viêm gan B mạn có bệnh lý ác tính, viêm hệ thống bệnh tự miễn kèm theo sử dụng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài corticoid và/ rituximab [11] Những trường hợp bệnh có HBsAg âm tính/ HBcAb (+) tiềm ẩn nguy bùng phát virus viêm gan B sử dụng thuốc ức chế miễn dịch tồn dai dẳng ccDNA tế bào gan tế bào khác [1] Bởi vậy, sử dụng thuốc kháng virus B kết hợp corticosteroid cần sử dụng liều cao thời gian ngắn để làm giảm nguy bệnh nhân Nghiên cứu Fujiwara (2008), HBV DNA kiểm soát tốt giảm có ý nghĩa thống kê sau tuần kết hợp điều trị corticoid với thuốc kháng virus đường uống [5] Bệnh nhân sau sử dụng corticosteroid không ghi nhận biến chứng nhiễm khuẩn, chảy máu, bùng phát tải lượng virus trình điều trị KẾT LUẬN Qua trường hợp lâm sàng, thấy kết hợp corticosteroid với thuốc kháng virus đường uống hiệu tốt bệnh nhân viêm gan virus B đợt bùng phát mức độ nặng Tuy nhiên, cần đánh giá toàn diện, cá thể hóa theo dõi cẩn trọng trước sử dụng biện pháp TÀI LIỆU THAM KHẢO Chemin I., et al (2001), “Role of silent hepatitis B virus in chronic hepatitis B surface antigen(-) liver 87 TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019 disease”, Antiviral Res, 52(2), 117-23 Chisari F.V., Ferrari C (1995), “Hepatitis B virus immunopathogenesis”, Annu Rev Immunol, 13, 29-60 Fujiwara K., et al (2008), “Fulminant hepatitis and late onset hepatic failure in Japan”, Hepatol Res, 38(7), 64657 Fujiwara Keiichi, et al (2010), “The requirement of sufficient period of corticosteroid treatment in combination with nucleoside analogue for severe acute exacerbation of chronic hepatitis B”, Vol 45, 1255-62 Fujiwara Keiichi, et al (2008), “Efficacy of combination therapy of antiviral and immunosuppressive drugs for the treatment of severe acute exacerbation of chronic hepatitis B”, Journal of gastroenterology, 43(9), 711719 Iwai H., et al (1998), “Removal of endotoxin and cytokines by plasma exchange in patients with acute hepatic failure”, Crit Care Med, 26(5), 873-6 Ke W M., Ye Y N., Huang S (2003), “Discriminant function for prognostic indexes and probability of 88 death in chronic severe hepatitis B”, J Gastroenterol, 38(9), 861-4 Kondo Y., et al (2004), “Vigorous response of cytotoxic T lymphocytes against hepatitis B virus with systemic activation of CD8+ T lymphocytes is characteristic for fulminant hepatitis”, Journal of Hepatology, 40, 156 Lok A S., McMahon B J (2009), “Chronic hepatitis B: update 2009”, Hepatology, 50(3), 661-2 10 Vickers C., et al (1988), “Transplantation of the liver in adults and children with fulminant hepatic failure”, J Hepatol, 7(2), 143-50 11 Wu Chia-Yun, et al (2015), “Lymphocyte/monocyte ratio and cycles of rituximab-containing therapy are risk factors for hepatitis B virus reactivation in patients with diffuse large B-cell lymphoma and resolved hepatitis B”, Leukemia & Lymphoma, 56(8), 23572364, https://doi.org/10.3109/10428194.2 014.991922 12 Zhang X Q., et al (2011), “Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure”, Hepatol Res, 41(1), 46-53  ... dịch viêm gan virus B Một lí hạn chế sử dụng corticosteroid điều trị đợt b? ?ng phát viêm gan B mạn tính b? ?ng phát q trình nhân lên virus nhanh hơn, có b? ?o cáo b? ?ng phát tải lượng virus B bệnh nhân. .. suy gan Tại Nhật B? ??n, khảo sát năm 1998-2003 thấy b? ??nh nhân viêm gan virus B ác tính có tiên lượng xấu điều trị Lamivudine [3] Trong đợt b? ?ng phát viêm gan virus B nặng, sử dụng thuốc kháng virus. .. corticosteroid 86 điều trị đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng [12] Nhiều nghiên cứu cho cần sử dụng sớm corticoid đợt b? ?ng phát viêm gan virus B nặng có tiến triển suy gan, hiệu khơng đáp