Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định hiệu quả điều trị của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn, HbeAg (+) lần đầu tiếp cận điều trị. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
Trang 1NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA ENTECAVIR TRONG 5 NĂM
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN,
HBeAg (+) LẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ
Hồng Ti ến Tuyên*; Nguyễn Văn Trường*
TĨM TẮT
Mục tiêu: xác định hiệu quả điều trị của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B
(VGVB) mạn, HbeAg (+) lần đầu tiếp cận điều trị Phương pháp: 38 BN VGVB mạn được uống
entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg, ngày uống 1 viên cĩ HBeAg (+) đáp ứng tiêu chuẩn điều trị
theo AASLD (2009) (HBsAg (+) > 6 tháng, ALT tăng từ 2 - 10 ULN, HBV-ADN ≥ 10 5
copies/ml)
Ngưng điều trị sau 6 tháng cho BN đạt đáp ứng duy trì sau khi đạt đồng thời đáp ứng virut, đáp ứng
sinh hĩa và chuyển đảo huyết thanh HBeAg Đánh giá kết quả điều trị sau 12, 24, 48, 96 tuần và 3,
4, 5 năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị Kết quả: hầu hết các triệu chứng lâm sàng được cải thiện
và bình thường hĩa sau 12 tuần điều trị ALT < 1 ULN, HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện, đáp ứng
chuyển đảo huyết thanh HBeAg sau 12 tuần, 24 tuần, 48 tuần, 96 tuần, 3 năm, 4 năm, 5 năm điều
trị với tỷ lệ tương ứng: 84,2%; 89,5%; 84,2%; 92,1%; 100%; 100%; 100%; 60,2%; 65,7%; 78,9%;
89,5%; 100%; 97,4%; 97,4%; 5,3%; 10,6%; 13,2%; 21,1%; 26,3%; 26,3%; 31,6% Đáp ứng virut
ban đầu: 100% Sau 5 năm: 26,3% (10/38 BN) cĩ đáp ứng bền vững, khơng cĩ BN nào mất HBsAg,
bùng phát về sinh hĩa và virut, tái phát gặp ở 1 BN Đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở
nhĩm BN cĩ ALT tăng từ 5 - 10 ULN cao hơn nhĩm BN cĩ ALT tăng từ 2 - 5 ULN (9/18 BN so với
3/20 BN, p < 0,05) Kết luận: entecavir cĩ hoạt tính kháng HBV mạnh và gia tăng theo thời gian điều
trị ở BN VGVB mạn, HBeAg (+) lần đầu điều trị
* Từ khĩa: Viêm gan virut B mạn; Entecavir; HBeAg (+)
Study the Efficacy of Entecavir for up to 5 Years in Treatment of
Nạve-Patients with Hepatitis E Antigen Positive Chronic Hepatitis B
Summary
Objectives: To determine the efficacy of entecavir for up to 5 years in treatment of
nạve-patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B Subjects and methods: 38 nạve-patients
with E antigen positive chronic hepatitis B virus according to the 2009 AASLD practice
guideline The criteria for using entecavir were as follows: HBsAg (+) > 6 months, elevated ALT
level upper limit of normal from 2 to 10 times, HBV-DNA > 10 5 copies/mL All patients received
entecavir, one tablet 0.5 mg/day Patients stop their treatment when HBe seroconversion with
undetectable HBV-DNA and normal ALT level have been maintained for at least 6 months
Results of therapy were evaluated at the time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks
and 3 years, 4 years, 5 years by biochemical response, primary virologic response, virolog ical
response, HBe seroconversion, maintained response, virological relapse, virological breakthrough,
* Bệnh viện Quân y 103
Người phản hồi (Corresponding): Hồng Tiến Tuyên (hoangtien_tuyen@yahoo.com.vn)
Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 28/12/2015
Ngày bài báo được đăng: 28/12/2015
Trang 2biochemical breakthrough Results: Almost clinical criteria ameliorated and disappeared after
12 weeks’ treatment The proportion of patients achieved normal ALT level, undetectable HBV-DNA, HBe seroconversion at time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks, 3 years,
4 years, 5 years were: 84.2%, 89.5%, 84.2%, 92.1%, 100%, 100%, 100%; 60.2%; 65.7%, 78.9%, 89.5%, 100%, 97.4%, 97.4%; 5.3%, 10.6%, 13.2%, 21.1%, 26.3%, 26.3%, 31.6% respectively All patients achieved primary virologic response After 5 years’ treatment, 26.3% of patients achieved SVR, no patients lost HBsAg, no virological breakthrough and no biochemical were detected in 38 patients Relapse was dectected in 1 patient No patients achieved HBsAg seroclearance The rate of HBe seroconversion was significantly higher in the group of pre-treatment ALT level upper limit of normal from 5 - 10 times than the group with ALT level upper limit of normal from 2 - 5 times (p < 0.05) Conclusion: Entecavir has an early HBV-DNA suppression and high level HBV-DNA supression in treatment of nạve-patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B
* Key words: Chronic hepatitis B virus; Entecavir; HBsAg (+)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Entecavir là cyclopentyl guanosine
analogue do Hãng Dược phẩm Bristol
Mayer Squibb (BMS) nghiên cứu và phát
triển đã được Hội đồng châu Âu, FDA cấp
phép sử dụng để điều trị BN VGVB mạn
vào năm 2004 và 2005 Nghiên cứu lâm
sàng pha 4 ở BN điều trị thuốc kháng
virut lần đầu tiên cho kết quả: 86,5% đáp
ứng sinh hĩa; 100% BN đáp ứng virut
ban đầu; 86,1% cĩ đáp ứng virut; 21% cĩ
đáp ứng chuyển đảo huyết thanh HBe;
tác dụng khơng mong muốn gặp < 1% [1]
Ở Việt Nam, entecavir được sử dụng điều
trị VGVB mạn từ năm 2005, từ đĩ đến
nay, cĩ vài cơng bố về kết quả nghiên
cứu hiệu quả kháng virut trong 1 năm
điều trị, nhưng chưa cĩ cơng bố nào về
đáp ứng virut theo thời gian thực Tại Bệnh
viện Quân y 103, từ năm 1996 cho đến
nay, chúng tơi cũng điều trị VGVB mạn
bằng entercavir Tuy nhiên, vẫn chưa cĩ
bất kỳ một cơng bố khoa học nào Do vậy,
chúng tơi đã nghiên cứu đề tài này nhằm:
Xác định hiệu quả điều trị của entecavir
trong 5 năm ở BN VGVB mạn, HBeAg (+), lần đầu điều trị theo thời gian thực
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+) điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Quân y 103
từ 11 - 2006 đến 12 - 2013
* Tiêu chuẩn chọn BN:
HBsAg (+) > 6 tháng; HBeAg (+); HBV-ADN huyết thanh ≥ 105 copies/ml; 2 ULN
≤ ALT ≤ 10 ULN [4]
* Tiêu chuẩn loại trừ:
BN < 16 tuổi và > 60 tuổi; phụ nữ cĩ thai; bà mẹ đang cho con bú; BN cĩ tổn thương gan kết hợp do thuốc, hố chất, viêm gan tự miễn ; nhiễm kết hợp HCV, HDV, HIV ; mắc bệnh kết hợp như: sốt rét, đái tháo đường, viêm đường mật; đã điều trị bằng các thuốc kháng virut, thuốc điều hĩa miễn dịch; lạm dụng rượu, bia;
dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc đã được cơng bố; khơng tuân thủ điều trị hoặc khơng hợp tác
* Vật liệu nghiên cứu:
Trang 3Entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg,
hộp 30 viên Bảo quản thuốc ở nhiệt độ
thường
2 Phương pháp nghiên cứu
Tiến cứu, mô tả, không đối chứng
* Thiết kế nghiên cứu:
BN nghiên cứu được uống entecavir
với liều 1 viên/ngày, uống lúc đói Ngưng
điều trị sau 6 tháng cho BN đạt được đáp
ứng duy trì sau khi đạt đồng thời cả đáp
ứng virut, đáp ứng sinh hóa và chuyển
đảo huyết thanh HBeAg
Tất cả BN nghiên cứu được đăng ký
theo dõi theo một mẫu thống nhất, thời
điểm đánh giá: trước điều trị, sau 12 tuần,
24 tuần, 48 tuần, 72 tuần, 96 tuần, 3 năm,
4 năm, 5 năm kể từ khi điều trị
* Các thông số và kỹ thuật nghiên cứu:
- Lâm sàng: triệu chứng lâm sàng được
khám, phát hiện và đăng ký theo dõi
- ALT: thực hiện xét nghiệm ALT trên
máy sinh hóa tự động Olympus AU 400/AU
640 (Nhật Bản)
- Định lượng HBV - ADN bằng kỹ thuật
real time PCR trên máy Cobas Taqman
versant 48 (Hãng Roche Diagnostic, Thụy
Sỹ) với ngưỡng phát hiện ≥ 116 copies/ml
huyết thanh Kỹ thuật này làm tại Bệnh viện
Medlatec
* Tiêu chí đánh giá:
- Đáp ứng sinh hóa: ALT trở về bình
thường
- Đáp ứng ban đầu (PVR): tải lượng
virut giảm ≥ 1 log10 IU/ml so với tải lượng
virut ban đầu sau 3 tháng điều trị
- Đáp ứng virut (VR): tải lượng virut
dưới ngưỡng phát hiện tại các thời điểm
xét nghiệm
- Đáp ứng chuyển đảo huyết thanh
HBeAg (HBe seroconversion): HBeAg (+)
chuyển thành HBeAg (-) đồng thời HBeAb (-) chuyển thành HBeAb (+)
- Đáp ứng toàn bộ: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh HBe có ở một thời điểm xác định
- Đáp ứng duy trì: đáp ứng toàn bộ được duy trì cho đến khi ngưng điều trị
- Đáp ứng cuối điều trị: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh HBeAg (eAg(+)) ở thời điểm ngưng điều trị
- Đáp ứng bền vững: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh được duy trì sau ngưng điều trị
- Đáp ứng miễn dịch (HBsAg seroconversion): mất HBsAg đồng thời xuất hiện anti-HBs
- Thất bại điều trị
+ Không đáp ứng: tải lượng virut giảm
< 1 log10 copies/ml so với tải lượng virut ban đầu sau 3 tháng điều trị
+ Bùng phát virut: tải lượng virut tăng trên 1 log10 copies/ml sau khi đạt được đáp ứng virut trong quá trình điều trị + Tái phát virut (relapse): tải lượng virut
> 104 copies/ml sau khi ngưng điều trị + Bùng phát sinh hóa: ALT tăng trên ngưỡng cao bình thường sau khi đạt được đáp ứng sinh hóa trong quá trình điều trị
* Đạo đức nghiên cứu:
Thuốc đã được thương mại hóa và có giấy phép lưu hành điều trị
Phác đồ điều trị đã được chuẩn hóa Tất cả BN đều được tư vấn và đồng ý trước khi quyết định điều trị
* Xử lý số liệu: bằng phần mềm Spss
20.0
Trang 4KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+), trong đó nam: 68,4% (26/38 BN), nữ: 31,6% (12/38 BN), trung bình: 31,5 ± 11,5 tuổi
Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng theo thời gian điều trị
Thời điểm
Triệu chứng
Trước điều trị
Bảng 2: Đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết thanh HBe theo thời gian điều trị
Thời điểm
Chỉ tiêu
Trước điều trị
ALT < 40 IU/ml 0 32 (84,2) 34 (89,5) 32 (84,2) 35 (92,1) 38 (100,0) 38 (100,0) 38 (100,0) Chuyển đảo HBe 0 2 (5,3) 4 (10,6) 5 (13,2) 8 (21,1) 10 (26,3) 10 (26,3) 12 (31,6) HBV-ADN ≤ 116
copies/ml 0 23 (60,2) 25 (65,7) 30 (78,9) 34 (89,5) 38 (100,0) 37 (97,4) 37 (97,4)
Bảng 3: Đáp ứng virut ban đầu, đáp ứng toàn bộ, đáp ứng cuối điều trị theo thời gian
điều trị
Thời điểm Chỉ tiêu
PVR (HBV-ADN↓> 1 log10
Trang 5B ảng 4: Bùng phát sinh hóa, bùng phát virut, tái phát virut, đáp ứng virut bền vững,
đáp ứng miễn dịch học
sinh hóa
Bùng phát virut
Tái phát virut
Đáp ứng virut bền vững
Mất HBsAg
Bảng 5: Mối liên quan giữa chuyển đảo HBeAg và mức độ tăng ALT
Thời điểm
Nhóm
Trước điều trị
ALT (ULN)
< 0,05
BÀN LUẬN
Cho đến nay, các nhà khoa học đều cho rằng không thể loại bỏ được HBV ra khỏi
cơ thể Các thuốc kháng virut, nhất là các analogue nucleot(s)ide chỉ có thể ức chế một cách sâu sắc sự sao chép của HBV, từ đó giúp người bệnh kiểm soát tăng sinh HBV Kết quả là làm chậm quá trình tiến triển của bệnh, hạn chế dẫn tới xơ gan, ung thư tế bào gan và bệnh lý gan mất bù Với BN VGVB mạn, HBeAg (+), mục tiêu
cụ thể là: HBV-ADN dưới ngưỡng phát hiện, chuyển đảo huyết thanh HBeAg, bình thường hóa ALT tiến tới đáp ứng bền vững và lâu dài [4, 5] Hiện nay, 7 analogue nucleot(s)ide được chấp thuận cho điều trị VGVB mạn, trong đó entecavir và tenofovir
là các thuốc được ưu tiên điều trị đầu tiên Trên thế giới cũng như ở Việt Nam có nhiều công bố về hiệu quả điều trị các analogue nucleot(s)ide
Bảng 6: Hiệu quả điều trị của analogue nucleot(s)ide ở BN VGVB mạn, HBeAg (+)
lần đầu điều trị (48 - 52 tuần)
Thuốc Chỉ tiêu
Lamivudin
100 mg
Tenofovir
600 mg
Entecavir 0,5 mg
Adefovir
10 mg
Tebivudine
245 mg
(Nguồn: EASL 2012)
Trang 6Entecavir là cyclopentyl guanosine analogue có tác dụng ức chế ADN polymerase
và enzym sao chép ngược Với liều 0,5 mg hàng ngày, entecavir cho thấy hiệu lực điều trị vượt trội so với lamivudin và adefovir, tebivudine và tương đương tenofovir Nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của entecavir theo thời gian thực ở BN VGVB mạn, một số tác giả trong nước và cùng khu vực có kết quả như sau [1, 4, 6]:
Bảng 7: Hiệu quả điều trị của entecavir ở BN VGVB mạn, HBeAg(+) theo thời
gian thực
Tác giả
Bảng 8: Hiệu quả điều trị của entecavir ở BN VGVB mạn, HBeAg (+) theo thời gian
thực của Luo Jie và APASL
Kết quả
Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL HBV - ADN < ngưỡng 60,2 76,7 85,2 71 89,9 83 92,9 89 92,3 91 100 94
Đánh giá hiệu quả của entecavir theo
thời gian thực, các nghiên cứu đều cho
kết quả với triệu chứng lâm sàng cải thiện
và mất, tỷ lệ ALT giảm về dưới ngưỡng
sau 12 tuần (68,1%) và gia tăng theo thời
gian điều trị, tương quan với mức giảm
HBV-ADN [1, 3, 4]
Nghiên cứu của chúng tôi trong 5 năm
ở 38 BN cũng cho kết quả như trên Hầu
hết BN đều bình thường hóa triệu chứng
lâm sàng sau 12 tuần, bình thường hóa
ALT sau 12 - 24 tuần 100% BN có đáp ứng
ban đầu, trong đó 60,2% có HBV-ADN
dưới ngưỡng phát hiện ở thời điểm sau
12 tuần, 78,9% sau 48 tuần, 89,5% sau
96 tuần và 100% sau 3 năm điều trị Chỉ
có 2,6% BN tái phát virut, không có hiện tượng bùng phát virut và sinh hóa Không
có BN nào mất HBsAg
Đối chiếu với kết quả nghiên cứu của các tác giả Long; Luo Jie và thông báo của AASLD, APASL chúng tôi nhận thấy: entecavir là thuốc kháng HBV có hiệu lực mạnh, sau 3 tháng điều trị, 100% BN có đáp ứng ban đầu, trong đó 18,4 - 60,2%
có HBV-ADN dưới ngưỡng Đáp ứng virut
Trang 7gia tăng theo thời gian điều trị: tại thời
điểm 48 tuần điều trị, tỷ lệ này là 75,5%
(nghiên cứu Long) [5], 78,9% (Luo Jie)
[6], 67% (AALD) [5], 71% (APASL) [4]; tại
thời điểm sau 2, 3, 4, 5 năm; tỷ lệ lần lượt
là: 89,9%, 92,9%, 92,3%, 100% (Luo Jie)
[6], 83%, 89%, 91%, 94% (Chang TT)
[3] Chuyển đảo huyết thanh HBeAg là
hình thức kiểm sốt quan trọng sự sao
chép của HBV BN cĩ chuyển đảo huyết
thanh HBeAg sẽ chuyển thành người
mang mầm bệnh khơng hoạt động Bệnh
được kiểm sốt tự nhiên BN cĩ thể
ngưng điều trị Tìm hiệu tỷ lệ chuyển đảo
huyết thanh HBeAg theo thời gian thực,
hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ
chuyển đảo huyết thanh tăng theo thời
gian điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp và
khơng vượt quá 45% ở mọi thời điểm và
khơng tương xứng với tỷ lệ HBV-ADN
dưới ngưỡng Chính vì vậy, số lượng BN
cĩ đáp ứng cuối điều trị thường thấp
Tỷ lệ BN phải tiếp cận trị liệu với thời gian
dài, khĩ tiên lượng được thời điểm ngưng
điều trị Theo Keffe, kiểm sốt tải lượng
virut là khâu quan trọng kiểm sốt mức độ
tổn thương gan và kiểm sốt các biểu
hiện lâm sàng
KẾT LUẬN
Từ những kết quả thu được khi nghiên
cứu hiệu quả điều trị của entecavir ở BN
VGVB mạn, lần đầu tiếp cập điều trị,
chúng tơi rút ra một số kết luận sau:
- Đáp ứng virut: entecavir là analogue
nucleotid cĩ hoạt tính kháng virut sớm
và mạnh Sau 12 tuần điều trị, 100% BN
đều giảm HBV-ADN > 1 log10 copies/ml,
trong đĩ tải lượng virut dưới ngưỡng
phát hiện là 60,2%; sau 48 tuần: 78,9%;
sau 96 tuần: 89,5%, sau 3 năm: 100%
Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đảo huyết thanh HBeAg khơng cao: 5,3% sau 12 tuần; 13,2% sau 1 năm; sau 2, 3, 4, 5 năm lần lượt là 21,1%; 26,3%; 26,3% và 31,6% Chuyển đảo huyết thanh HBeAg ở nhĩm
BN cĩ ALT tăng từ 5 - 10 ULN cao hơn nhĩm cĩ ALT tăng từ 2 - 5 ULN tại các thời điểm và khác biệt cĩ ý nghĩa thống
kê (p > 0,05)
- Đáp ứng lâm sàng: entecavir cĩ tác dụng cải thiện và bình thường hĩa các triệu chứng lâm sàng sớm sau 12 tuần điều trị
- Đáp ứng sinh hĩa: entecavir cĩ hiệu lực cao trong đáp ứng sinh hĩa: 84,2% BN
cĩ ALT ≤ 1 ULN sau 12, 48 tuần; 100% sau
3 năm điều trị
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Nguyễn Cơng Long Đánh giá đáp ứng
điều trị viêm gan B mạn tính cĩ HBeAg (+) và HBeAg (-) bằng entecavir Luận án Tiến sỹ
Y học 2012
2 BMS Entecavir (BMS -200475), antiviral
drug advisory committee (AVDAC) briefing document NAD 21-797; 21-798 www.fda.gov/ /2005-4094B1_01_BristolMyersSquibb 2005
3 Chang T.T et al Entecavir treatment for
up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen - positive chronic hepatitis B Hepatology
2010, 51 (2), pp.422-430
4 Liaw JF et al Asian-Pacific consensus
statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update Hepatol 2012, 6, pp.531-561
5 Lok ASF, Mc Mahon BJ Chronic
hepatitis B: update 2009 AASLD practice guidelines Journal of Hepatol 2009, 50 (3), pp.1-36
6 Luo Jie et al Efficacy of entecavir
treatment for up to 5 years in nucleos(t)ide-nạve chronic hepatitis B patients in real life Int J Med Sci 2013, 10 (4), pp.427-433