Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định hiệu quả điều trị của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn, HbeAg (+) lần đầu tiếp cận điều trị. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết của tài liệu.
TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA ENTECAVIR TRONG NĂM Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN, HBeAg (+) LẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ Hoàng Tiến Tuyên*; Nguyễn Văn Trường* TÓM TẮT Mục tiêu: xác định hiệu điều trị entecavir năm bệnh nhân (BN) viêm gan virut B (VGVB) mạn, HbeAg (+) lần đầu tiếp cận điều trị Phương pháp: 38 BN VGVB mạn uống entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg, ngày uống viên có HBeAg (+) đáp ứng tiêu chuẩn điều trị theo AASLD (2009) (HBsAg (+) > tháng, ALT tăng từ - 10 ULN, HBV-ADN ≥ 10 copies/ml) Ngưng điều trị sau tháng cho BN đạt đáp ứng trì sau đạt đồng thời đáp ứng virut, đáp ứng sinh hóa chuyển đảo huyết HBeAg Đánh giá kết điều trị sau 12, 24, 48, 96 tuần 3, 4, năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị Kết quả: hầu hết triệu chứng lâm sàng cải thiện bình thường hóa sau 12 tuần điều trị ALT < ULN, HBV-ADN ngưỡng phát hiện, đáp ứng chuyển đảo huyết HBeAg sau 12 tuần, 24 tuần, 48 tuần, 96 tuần, năm, năm, năm điều trị với tỷ lệ tương ứng: 84,2%; 89,5%; 84,2%; 92,1%; 100%; 100%; 100%; 60,2%; 65,7%; 78,9%; 89,5%; 100%; 97,4%; 97,4%; 5,3%; 10,6%; 13,2%; 21,1%; 26,3%; 26,3%; 31,6% Đáp ứng virut ban đầu: 100% Sau năm: 26,3% (10/38 BN) có đáp ứng bền vững, khơng có BN HBsAg, bùng phát sinh hóa virut, tái phát gặp BN Đáp ứng chuyển đảo huyết HBeAg nhóm BN có ALT tăng từ - 10 ULN cao nhóm BN có ALT tăng từ - ULN (9/18 BN so với 3/20 BN, p < 0,05) Kết luận: entecavir có hoạt tính kháng HBV mạnh gia tăng theo thời gian điều trị BN VGVB mạn, HBeAg (+) lần đầu điều trị * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn; Entecavir; HBeAg (+) Study the Efficacy of Entecavir for up to Years in Treatment of Naïve-Patients with Hepatitis E Antigen Positive Chronic Hepatitis B Summary Objectives: To determine the efficacy of entecavir for up to years in treatment of naïvepatients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B Subjects and methods: 38 patients with E antigen positive chronic hepatitis B virus according to the 2009 AASLD practice guideline The criteria for using entecavir were as follows: HBsAg (+) > months, elevated ALT level upper limit of normal from to 10 times, HBV-DNA > 10 copies/mL All patients received entecavir, one tablet 0.5 mg/day Patients stop their treatment when HBe seroconversion with undetectable HBV-DNA and normal ALT level have been maintained for at least months Results of therapy were evaluated at the time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks and years, years, years by biochemical response, primary virologic response, virolog ical response, HBe seroconversion, maintained response, virological relapse, virological breakthrough, * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Hoàng Tiến Tuyên (hoangtien_tuyen@yahoo.com.vn) Ngày nhận bài: 10/11/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 28/12/2015 Ngày báo đăng: 28/12/2015 tạp chí y - d-ợc học quân số 1-2016 biochemical breakthrough Results: Almost clinical criteria ameliorated and disappeared after 12 weeks’ treatment The proportion of patients achieved normal ALT level, undetectable HBV-DNA, HBe seroconversion at time after 12 weeks, 24 weeks, 48 weeks, 96 weeks, years, years, years were: 84.2%, 89.5%, 84.2%, 92.1%, 100%, 100%, 100%; 60.2%; 65.7%, 78.9%, 89.5%, 100%, 97.4%, 97.4%; 5.3%, 10.6%, 13.2%, 21.1%, 26.3%, 26.3%, 31.6% respectively All patients achieved primary virologic response After years’ treatment, 26.3% of patients achieved SVR, no patients lost HBsAg, no virological breakthrough and no biochemical were detected in 38 patients Relapse was dectected in patient No patients achieved HBsAg seroclearance The rate of HBe seroconversion was significantly higher in the group of pre-treatment ALT level upper limit of normal from - 10 times than the group with ALT level upper limit of normal from - times (p < 0.05) Conclusion: Entecavir has an early HBV-DNA suppression and high level HBV-DNA supression in treatment of naïve-patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B * Key words: Chronic hepatitis B virus; Entecavir; HBsAg (+) ĐẶT VẤN ĐỀ Entecavir cyclopentyl guanosine analogue Hãng Dược phẩm Bristol Mayer Squibb (BMS) nghiên cứu phát triển Hội đồng châu Âu, FDA cấp phép sử dụng để điều trị BN VGVB mạn vào năm 2004 2005 Nghiên cứu lâm sàng pha BN điều trị thuốc kháng virut lần cho kết quả: 86,5% đáp ứng sinh hóa; 100% BN đáp ứng virut ban đầu; 86,1% có đáp ứng virut; 21% có đáp ứng chuyển đảo huyết HBe; tác dụng không mong muốn gặp < 1% [1] Ở Việt Nam, entecavir sử dụng điều trị VGVB mạn từ năm 2005, từ đến nay, có vài công bố kết nghiên cứu hiệu kháng virut năm điều trị, chưa có cơng bố đáp ứng virut theo thời gian thực Tại Bệnh viện Quân y 103, từ năm 1996 nay, điều trị VGVB mạn entercavir Tuy nhiên, chưa có cơng bố khoa học Do vậy, nghiên cứu đề tài nhằm: Xác định hiệu điều trị entecavir năm BN VGVB mạn, HBeAg (+), lần đầu điều trị theo thời gian thực ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng, địa điểm thời gian nghiên cứu 38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+) điều trị ngoại trú Bệnh viện Quân y 103 từ 11 - 2006 đến 12 - 2013 * Tiêu chuẩn chọn BN: HBsAg (+) > tháng; HBeAg (+); HBVADN huyết ≥ 105 copies/ml; ULN ≤ ALT ≤ 10 ULN [4] * Tiêu chuẩn loại trừ: BN < 16 tuổi > 60 tuổi; phụ nữ có thai; bà mẹ cho bú; BN có tổn thương gan kết hợp thuốc, hoá chất, viêm gan tự miễn ; nhiễm kết hợp HCV, HDV, HIV ; mắc bệnh kết hợp như: sốt rét, đái tháo đường, viêm đường mật; điều trị thuốc kháng virut, thuốc điều hóa miễn dịch; lạm dụng rượu, bia; dị ứng với thành phần thuốc công bố; không tuân thủ điều trị không hợp tác * Vật liệu nghiên cứu: TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 Entecavir viên nén, hàm lượng 0,5 mg, hộp 30 viên Bảo quản thuốc nhiệt độ thường Phƣơng pháp nghiên cứu Tiến cứu, mô tả, không đối chứng * Thiết kế nghiên cứu: BN nghiên cứu uống entecavir với liều viên/ngày, uống lúc đói Ngưng điều trị sau tháng cho BN đạt đáp ứng trì sau đạt đồng thời đáp ứng virut, đáp ứng sinh hóa chuyển đảo huyết HBeAg Tất BN nghiên cứu đăng ký theo dõi theo mẫu thống nhất, thời điểm đánh giá: trước điều trị, sau 12 tuần, 24 tuần, 48 tuần, 72 tuần, 96 tuần, năm, năm, năm kể từ điều trị * Các thông số kỹ thuật nghiên cứu: - Lâm sàng: triệu chứng lâm sàng khám, phát đăng ký theo dõi - ALT: thực xét nghiệm ALT máy sinh hóa tự động Olympus AU 400/AU 640 (Nhật Bản) - Định lượng HBV - ADN kỹ thuật real time PCR máy Cobas Taqman versant 48 (Hãng Roche Diagnostic, Thụy Sỹ) với ngưỡng phát ≥ 116 copies/ml huyết Kỹ thuật làm Bệnh viện Medlatec * Tiêu chí đánh giá: - Đáp ứng sinh hóa: ALT trở bình thường - Đáp ứng ban đầu (PVR): tải lượng virut giảm ≥ log10 IU/ml so với tải lượng virut ban đầu sau tháng điều trị - Đáp ứng virut (VR): tải lượng virut ngưỡng phát thời điểm xét nghiệm - Đáp ứng chuyển đảo huyết HBeAg (HBe seroconversion): HBeAg (+) chuyển thành HBeAg (-) đồng thời HBeAb (-) chuyển thành HBeAb (+) - Đáp ứng toàn bộ: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết HBe có thời điểm xác định - Đáp ứng trì: đáp ứng tồn trì ngưng điều trị - Đáp ứng cuối điều trị: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết HBeAg (eAg(+)) thời điểm ngưng điều trị - Đáp ứng bền vững: đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết trì sau ngưng điều trị - Đáp ứng miễn dịch (HBsAg seroconversion): HBsAg đồng thời xuất anti-HBs - Thất bại điều trị + Không đáp ứng: tải lượng virut giảm < log10 copies/ml so với tải lượng virut ban đầu sau tháng điều trị + Bùng phát virut: tải lượng virut tăng log10 copies/ml sau đạt đáp ứng virut trình điều trị + Tái phát virut (relapse): tải lượng virut > 104 copies/ml sau ngưng điều trị + Bùng phát sinh hóa: ALT tăng ngưỡng cao bình thường sau đạt đáp ứng sinh hóa q trình điều trị * Đạo đức nghiên cứu: Thuốc thương mại hóa có giấy phép lưu hành điều trị Phác đồ điều trị chuẩn hóa Tất BN tư vấn đồng ý trước định điều trị * Xử lý số liệu: phần mềm Spss 20.0 tạp chí y - d-ợc học quân sè 1-2016 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+), nam: 68,4% (26/38 BN), nữ: 31,6% (12/38 BN), trung bình: 31,5 ± 11,5 tuổi Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng theo thời gian điều trị Thời điểm Sau điều trị (tuần) Trƣớc Sau điều trị (năm) điều trị 12 24 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Mệt mỏi 32 (84,2) (10,5) (5,3) (2,6) (2,6) 0 Đau cơ, khớp (21,1) 0 0 0 Rối loạn giắc ngủ 15 (39,5) 0 0 0 Chán ăn, đầy bụng 11 (28,9) (5,3) (2,6) 0 0 Ỉa lỏng (18,4) 0 0 0 Đau hạ sườn phải 10 (27,3) 0 0 0 Sốt (18,4) 0 0 0 Vàng da (15,7) 0 0 0 Phù (5,3) 0 0 0 Xuất huyết (5,3) 0 0 0 Triệu chứng Bảng 2: Đáp ứng sinh hóa, virut, chuyển đảo huyết HBe theo thời gian điều trị Thời điểm Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) Trƣớc điều trị 12 24 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Chỉ tiêu ALT < 40 IU/ml Chuyển đảo HBe HBV-ADN ≤ 116 copies/ml 32 (84,2) 34 (89,5) 32 (84,2) 35 (92,1) 38 (100,0) 38 (100,0) 38 (100,0) (5,3) (10,6) (13,2) (21,1) 10 (26,3) 10 (26,3) 12 (31,6) 23 (60,2) 25 (65,7) 30 (78,9) 34 (89,5) 38 (100,0) 37 (97,4) 37 (97,4) Bảng 3: Đáp ứng virut ban đầu, đáp ứng toàn bộ, đáp ứng cuối điều trị theo thời gian điều trị Thời điểm Chỉ tiêu PVR (HBV-ADN↓> log10 copies/ml) Đáp ứng toàn Đáp ứng cuối điều trị 10 Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) 12 24 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) (5,3) (13,2) (18,4) 10 (6,3) (23,6) 10 (26,3) (5,3) (18,4) 10 (26,3) (23,6) 10 (26,3) 38 (100,0) TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 Bảng 4: Bùng phát sinh hóa, bùng phát virut, tái phát virut, đáp ứng virut bền vững, đáp ứng miễn dịch học Tiêu chí Bùng phát sinh hóa Bùng phát virut Tái phát virut Đáp ứng virut bền vững Mất HBsAg (5,3) 1(2,6) 9/10 (90) n (%) Bảng 5: Mối liên quan chuyển đảo HBeAg mức độ tăng ALT Thời điểm Trƣớc Sau điều trị (tuần) Sau điều trị (năm) điều trị 48 96 n n n n n n 2-5 20 2 3 (15) - 10 18 8 9 (50) 38 10 10 10 12 Nhóm n% p < 0,05 ALT (ULN) Tổng BÀN LUẬN Cho đến nay, nhà khoa học cho loại bỏ HBV khỏi thể Các thuốc kháng virut, analogue nucleot(s)ide ức chế cách sâu sắc chép HBV, từ giúp người bệnh kiểm sốt tăng sinh HBV Kết làm chậm trình tiến triển bệnh, hạn chế dẫn tới xơ gan, ung thư tế bào gan bệnh lý gan bù Với BN VGVB mạn, HBeAg (+), mục tiêu cụ thể là: HBV-ADN ngưỡng phát hiện, chuyển đảo huyết HBeAg, bình thường hóa ALT tiến tới đáp ứng bền vững lâu dài [4, 5] Hiện nay, analogue nucleot(s)ide chấp thuận cho điều trị VGVB mạn, entecavir tenofovir thuốc ưu tiên điều trị Trên giới Việt Nam có nhiều cơng bố hiệu điều trị analogue nucleot(s)ide Bảng 6: Hiệu điều trị analogue nucleot(s)ide BN VGVB mạn, HBeAg (+) lần đầu điều trị (48 - 52 tuần) Thuốc Lamivudin 100 mg Tenofovir 600 mg Entecavir 0,5 mg Adefovir 10 mg Tebivudine 245 mg HBV-AND < 60 IU/ml (%) 36 - 44 60 67 13 - 21 76 Chuyển đảo HBe 16 - 18 22 21 12 - 18 21 ALT ≤ 1,25 - 1,3 ULN 41 - 72 77 68 48 - 54 68 0-1 0,5 Chỉ tiêu Mất HBsAg (Nguồn: EASL 2012) 11 t¹p chÝ y - d-ợc học quân số 1-2016 Entecavir l cyclopentyl guanosine analogue có tác dụng ức chế ADN polymerase enzym chép ngược Với liều 0,5 mg hàng ngày, entecavir cho thấy hiệu lực điều trị vượt trội so với lamivudin adefovir, tebivudine tương đương tenofovir Nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị entecavir theo thời gian thực BN VGVB mạn, số tác giả nước khu vực có kết sau [1, 4, 6]: Bảng 7: Hiệu điều trị entecavir BN VGVB mạn, HBeAg(+) theo thời gian thực Thời gian Sau 12 tuần Tác giả Long Luo Jie HBV > log10 copies/ml 100 100 HBV-ADN < ngưỡng 18,4 Chuyển đảo HBe ALT bình thường Chỉ tiêu Sau 24 tuần Sau 48 tuần Long Luo Jie Long EASL AASLD 60,2 53,1 65,7 75,5 67 67,0 6,1 5,5 20,4 7,8 46,9 21 21,0 47,0 68,1 61,2 85,4 75,5 68 68,0 Bảng 8: Hiệu điều trị entecavir BN VGVB mạn, HBeAg (+) theo thời gian thực Luo Jie APASL Sau điều trị (tuần) Kết 12 48 24 Sau điều trị (năm) 96 Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL Luo APASL HBV - ADN < ngưỡng 60,2 76,7 85,2 71 89,9 83 92,9 89 92,3 91 100 94 Chuyển đảo HBe 5,5 21 21,7 31 21,4 44 15,4 NA NA NA ALT bình thường 68,1 85,4 78,4 7,8 15,9 88,4 Đánh giá hiệu entecavir theo thời gian thực, nghiên cứu cho kết với triệu chứng lâm sàng cải thiện mất, tỷ lệ ALT giảm ngưỡng sau 12 tuần (68,1%) gia tăng theo thời gian điều trị, tương quan với mức giảm HBV-ADN [1, 3, 4] Nghiên cứu năm 38 BN cho kết Hầu hết BN bình thường hóa triệu chứng lâm sàng sau 12 tuần, bình thường hóa ALT sau 12 - 24 tuần 100% BN có đáp ứng ban đầu, 60,2% có HBV-ADN 12 71,4 84,6 100 ngưỡng phát thời điểm sau 12 tuần, 78,9% sau 48 tuần, 89,5% sau 96 tuần 100% sau năm điều trị Chỉ có 2,6% BN tái phát virut, khơng có tượng bùng phát virut sinh hóa Khơng có BN HBsAg Đối chiếu với kết nghiên cứu tác giả Long; Luo Jie thông báo AASLD, APASL chúng tơi nhận thấy: entecavir thuốc kháng HBV có hiệu lực mạnh, sau tháng điều trị, 100% BN có đáp ứng ban đầu, 18,4 - 60,2% có HBV-ADN ngưỡng Đáp ứng virut TẠP CHÍ Y DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ - 2016 gia tăng theo thời gian điều trị: thời điểm 48 tuần điều trị, tỷ lệ 75,5% (nghiên cứu Long) [5], 78,9% (Luo Jie) [6], 67% (AALD) [5], 71% (APASL) [4]; thời điểm sau 2, 3, 4, năm; tỷ lệ là: 89,9%, 92,9%, 92,3%, 100% (Luo Jie) [6], 83%, 89%, 91%, 94% (Chang TT) [3] Chuyển đảo huyết HBeAg hình thức kiểm sốt quan trọng chép HBV BN có chuyển đảo huyết HBeAg chuyển thành người mang mầm bệnh khơng hoạt động Bệnh kiểm sốt tự nhiên BN ngưng điều trị Tìm hiệu tỷ lệ chuyển đảo huyết HBeAg theo thời gian thực, hầu hết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ chuyển đảo huyết tăng theo thời gian điều trị Tuy nhiên, tỷ lệ thấp không vượt 45% thời điểm không tương xứng với tỷ lệ HBV-ADN ngưỡng Chính vậy, số lượng BN có đáp ứng cuối điều trị thường thấp Tỷ lệ BN phải tiếp cận trị liệu với thời gian dài, khó tiên lượng thời điểm ngưng điều trị Theo Keffe, kiểm soát tải lượng virut khâu quan trọng kiểm soát mức độ tổn thương gan kiểm soát biểu lâm sàng KẾT LUẬN Từ kết thu nghiên cứu hiệu điều trị entecavir BN VGVB mạn, lần đầu tiếp cập điều trị, rút số kết luận sau: - Đáp ứng virut: entecavir analogue nucleotid có hoạt tính kháng virut sớm mạnh Sau 12 tuần điều trị, 100% BN giảm HBV-ADN > log10 copies/ml, tải lượng virut ngưỡng phát 60,2%; sau 48 tuần: 78,9%; sau 96 tuần: 89,5%, sau năm: 100% Tuy nhiên, tỷ lệ chuyển đảo huyết HBeAg không cao: 5,3% sau 12 tuần; 13,2% sau năm; sau 2, 3, 4, năm 21,1%; 26,3%; 26,3% 31,6% Chuyển đảo huyết HBeAg nhóm BN có ALT tăng từ - 10 ULN cao nhóm có ALT tăng từ - ULN thời điểm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Đáp ứng lâm sàng: entecavir có tác dụng cải thiện bình thường hóa triệu chứng lâm sàng sớm sau 12 tuần điều trị - Đáp ứng sinh hóa: entecavir có hiệu lực cao đáp ứng sinh hóa: 84,2% BN có ALT ≤ ULN sau 12, 48 tuần; 100% sau năm điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Công Long Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg (+) HBeAg (-) entecavir Luận án Tiến sỹ Y học 2012 BMS Entecavir (BMS -200475), antiviral drug advisory committee (AVDAC) briefing document NAD 21-797; 21-798 www.fda.gov/ /20054094B1_01_BristolMyersSquibb 2005 Chang T.T et al Entecavir treatment for up to years in patients with hepatitis B e antigen - positive chronic hepatitis B Hepatology 2010, 51 (2), pp.422-430 Liaw JF et al Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update Hepatol 2012, 6, pp.531-561 Lok ASF, Mc Mahon BJ Chronic hepatitis B: update 2009 AASLD practice guidelines Journal of Hepatol 2009, 50 (3), pp.1-36 Luo Jie et al Efficacy of entecavir treatment for up to years in nucleos(t)idenaïve chronic hepatitis B patients in real life Int J Med Sci 2013, 10 (4), pp.427-433 13 ... entecavir năm BN VGVB mạn, HBeAg (+), lần đầu điều trị theo thời gian thực ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng, địa điểm thời gian nghiên cứu 38 BN viêm gan B mạn, HBeAg (+) điều trị ngoại... để điều trị BN VGVB mạn vào năm 2004 20 05 Nghiên cứu lâm sàng pha BN điều trị thuốc kháng virut lần cho kết quả: 86 ,5% đáp ứng sinh hóa; 100% BN đáp ứng virut ban đầu; 86,1% có đáp ứng virut; ... thư tế b o gan b nh lý gan b Với BN VGVB mạn, HBeAg (+), mục tiêu cụ thể là: HBV-ADN ngưỡng phát hiện, chuyển đảo huyết HBeAg, b nh thường hóa ALT tiến tới đáp ứng b n vững lâu dài [4, 5] Hiện