Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm xác định hiệu quả điều trị của entecavir trong 5 năm ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy entecavir có hoạt tính kháng virut sớm, mạnh và tăng theo thời gian ở bệnh nhân viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA ENTERCAVIR Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUT B MẠN, HBeAg (-) LẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ Hồng Tiến Tun* TĨM TẮT Mục tiêu: xác định hiệu điều trị entecavir năm bệnh nhân (BN) viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu tiếp cận điều trị Phương pháp: 41 BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu (HBsAg (+) > tháng, ALT tăng từ - 10 ULN, HBV-ADN ≥ 10 copies/ml) đƣợc uống entecavir (viên nén, hàm lƣợng 0,5 mg) ngày uống viên Ngƣng điều trị cho BN có đáp ứng trì năm liên tục sau đạt đồng thời đáp ứng virut đáp ứng sinh hóa Tất BN đƣợc theo dõi đánh giá kết điều trị sau 12, 24, 48, 96 tuần sau 3, 4, năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị Kết quả: hầu hết triệu chứng lâm sàng đƣợc cải thiện bình thƣờng hóa sau 12 tuần điều trị ALT < ULN; HBV-ADN dƣới ngƣỡng phát sau 12, 24, 48, 96 tuần sau 3, 4, năm tính từ thời điểm bắt đầu điều trị tƣơng ứng lần lƣợt là: 73,1%, 85,4%, 87,8%, 92,6%, 100%, 100% 100%; 73,1%, 73,1%, 82,9%, 90,2%, 100%, 90,2% 85,4% Đáp ứng virut ban đầu: 100% Sau năm, 85,4% BN điều trị đáp ứng tồn bộ; khơng có BN HBsAg, bùng phát sinh hóa, bùng phát virut Tái phát virut gặp BN Kết luận: entecavir có hoạt tính kháng virut sớm, mạnh tăng theo thời gian BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị * Từ khóa: Viêm gan virut B mạn; Entecavir Study on the Efficacy of Entecavir in Treatment of Naïve-Patients with Hepatitis E Antigen Negative Chronic Hepatitis B Summary Objectives: To determine the efficacy of entecavir up to years in treatment for naïve-patients with hepatitis E antigen negative chronic hepatitis B Subjects and methods: 41 patients with hepatitis E antigen negative chronic hepatitis B treated by the 2009 according to AASLD’s practice guideline The criteria for starting entecavir were as follows: HBsAg positive > months, elevated ALT level above normal limit from to 10 times, HBV-DNA > 10 copies/mL All patients received entecavir, one tablet 0.5 mg/day Stop treating patients who were undetectable HBV-DNA, normal ALT level had been maintained for at least 12 months Results evaluation of therapy after 12, 24, 48, 96 weeks and 3, 4, years by biochemical response, primary virologic response, virological response, HBe seroconversion, maintained response, virological relapse, virological breakthrough, biochemical breakthrough Results: Almost clinical criteria were ameliorated and disappeared after 12 weeks’ treatment The proportion of patients achieved normal ALT level, undetectable HBV-DNA after 12, 24, 48, 96 weeks and 3, 4, years was: 73.1%, 85.4%, 87.8%, 92.6% and 100%, 100%, 100%; 73,1%, 73.1%, 82.9%, 90.2% and 100%, 90.2%, 85.4%, respectively * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Hoàng Tiến Tuyên (hoangtien_tuyen@yahoo.com) Ngày nhận bài: 27/03/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 29/06/2015 Ngày báo đăng: 08/07/2015 80 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 All patients achieved primary virologic response After years’ treatment, the rate of patients achieved SVR was 85.4%, no patient at a loss of HBsAg, no virological breakthrough and no biochemical were detected in 41 patients Relapse was detected in patients Conclusion: Entecavir has an early HBV-DNA suppression and a high level HBV-DNA suppression in treatment for naïve-patients with hepatitis E antigen positive chronic hepatitis B (All patients achieved primary virologic respones The proportion of patients achieved normal ALT level, undetectable HBV-DNA after 12, 48 weeks and after 3, years was: 73.1%, 87.8%, 100%, 100%; 73.1%, 82.9%, 100%, 85.4%, respectively) * Key words: Chronic viral hepatitis B; Entecavir ĐẶT VẤN ĐỀ Entecavir cyclopentyl guanosine analogue Hãng Dƣợc phẩm Bristol Mayer (BMS) nghiên cứu phát triển, đƣợc Hội đồng châu Âu, FDA cấp phép sử dụng điều trị BN viêm gan virut B mạn vào năm 2004 2005 [1] Nghiên cứu hiệu điều trị entecavir BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị, số tác giả Mỹ nhận thấy tỷ lệ BN bình thƣờng hóa ALT, khơng phát đƣợc HBV-ADN huyết sau tuần 48 lần lƣợt 78%, 90% [3] Ở Việt Nam, entecavir đƣợc sử dụng điều trị bệnh viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) từ năm 2005, từ đến có vài công bố kết nghiên cứu hiệu kháng virut năm điều trị, nhƣng chƣa có công bố đáp ứng virut theo thời gian thực Tại Bệnh viện Quân y 103, từ năm 1996 đến nay, điều trị viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) entercavir Tuy nhiên, chƣa có cơng bố khoa học Do vậy, nghiên cứu đề tài nhằm: Xác định hiệu điều trị entecavir năm BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng, địa điểm thời gian nghiên cứu 41 BN viêm gan B mạn, HBeAg (-) đƣợc điều trị ngoại trú Bệnh viện Quân y 103 từ 11 - 2006 đến 12 - 2013 * Tiêu chuẩn chọn BN: HBsAg (+) > tháng; HBV-ADN huyết ≥ 104 copies/ml; ULN ≤ ALT ≤ 10 ULN [3] * Tiêu chuẩn loại trừ: BN < 16 tuổi > 60 tuổi; phụ nữ có thai; bà mẹ cho bú; BN có tổn thƣơng gan kết hợp thuốc, hoá chất, viêm gan tự miễn ; nhiễm kết hợp HCV, HDV, HIV ; mắc bệnh kết hợp nhƣ: sốt rét, đái tháo đƣờng, viêm đƣờng mật; đƣợc điều trị thuốc kháng virut, thuốc điều hóa miễn dịch; lạm dụng rƣợu, bia; dị ứng với thành phần thuốc đƣợc công bố; không tuân thủ điều trị không hợp tác Vật liệu nghiên cứu Entecavir, viên nén, hàm lƣợng 0,5 mg, hộp 30 viên Thuốc đƣợc bảo quản nhiệt độ thƣờng 81 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 Phƣơng pháp nghiên cứu Tiến cứu, mô tả, không đối chứng * Thiết kế nghiên cứu: BN nghiên cứu đƣợc uống entecavir với liều viên/ngày, uống vào lúc đói Ngƣng điều trị cho tất BN có đáp ứng trì năm liên tục sau đạt đồng thời đáp ứng virut đáp ứng sinh hóa Tất BN nghiên cứu đƣợc đăng ký theo dõi theo mẫu thống nhất, thời điểm đánh giá: trƣớc điều trị, sau 12, 24, 48, 72, 96 tuần, sau 3, 4, năm kể từ điều trị * Các thông số kỹ thuật nghiên cứu: - Lâm sàng: khám, phát triệu chứng lâm sàng đăng ký theo dõi - ALT: thực xét nghiệm ALT máy sinh hóa tự động Olympus AU400/AU 640 (Nhật Bản) - Định lƣợng HBV-ADN kỹ thuật realtime - PCR máy Cobas Taqman versant 48 (Hãng Roche Diagnostic, Thụy Sĩ với ngƣỡng phát ≥ 116 copies/ml huyết Kỹ thuật đƣợc làm Bệnh viện Medlatec * Tiêu chí đánh giá: - Đánh giá đáp ứng lâm sàng: triệu chứng lâm sàng trở lại bình thƣờng - Đáp ứng sinh hóa: ALT trở bình thƣờng - Đáp ứng ban đầu: tải lƣợng virut giảm ≥ log10 IU/ml so với tải lƣợng virut ban đầu sau tháng điều trị 82 - Đáp ứng virut: tải lƣợng virut dƣới ngƣỡng phát thời điểm xét nghiệm - Đáp ứng toàn bộ: bao gồm đáp ứng (+) sinh hóa, virut - Đáp ứng trì: đáp ứng tồn đƣợc trì đến thời điểm ngƣng điều trị - Đáp ứng cuối điều trị: đáp ứng (+) sinh hoá, virut - Đáp ứng miễn dịch: HBsAg đồng thời xuất anti-HBs - Đáp ứng bền vững: đáp ứng virut sinh hóa đƣợc trì sau ngƣng điều trị - Thất bại điều trị: + Không đáp ứng: tải lƣợng virut giảm < log10 copies/ml so với tải lƣợng virut ban đầu sau tháng điều trị + Bùng phát virut: tải lƣợng virut tăng log10 sau đạt đƣợc đáp ứng virut trình điều trị + Bùng phát sinh hóa: ALT tăng ngƣỡng cao bình thƣờng sau đạt đƣợc đáp ứng sinh hóa trình điều trị + Tái phát: tải lƣợng virut > 104 copies/ml sau BN ngƣng điều trị * Đạo đức nghiên cứu: Thuốc đƣợc thƣơng mại hóa có giấy phép lƣu hành điều trị Phác đồ điều trị đƣợc chuẩn hóa Tất BN đƣợc tƣ vấn đồng ý trƣớc định điều trị * Xử lý số liệu: phần mềm SPSS 20.0 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41 BN viêm gan B mạn, nam 68,3% (26/38 BN), tuổi trung bình 47,1 ± 10,9 Bảng 1: Đáp ứng lâm sàng theo thời gian điều trị THỜI ĐIỂM SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (tuần) TRƢỚC ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG 12 24 SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (năm) 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 30 (73,1) (12,9) (2,4) 0 0 (7,3) 0 0 0 Rối loạn giÊc ngủ 17 (41,4) (2,4) 0 0 0 Chán ăn, đầy bụng (21,9) 0 0 0 Ỉa lỏng (9,8) (2,4) (2,4) (2,4) 0 Đau hạ sƣờn phải 12 (29,2) 0 0 0 Sốt (14,6) 0 0 0 Vàng da (12,2) 0 0 0 Phù (9,7) 0 0 0 Xuất huyết (7,3) 0 0 0 0 0 (2,4) Mệt mỏi Đau cơ, khớp Ban da Bảng 2: Đáp ứng sinh hóa, đáp ứng virut theo thời gian điều trị TRƢỚC ĐIỀU TRỊ 12 24 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) ALT < 40 IU/L 30 35 36 38 41 41 41 (73,1) (85,4) (87,8) (92,6) (100,0) (100,0) (100,0) HBV-ADN ≤ 116 copies/ml 30 30 34 37 41 37 35 (73,1) (73,1) (82,9) (90,2) (100,0) (90,2) (85,4) THỜI ĐIỂM CHỈ TIÊU SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (tuần) SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (năm) Bảng 3: Đáp ứng virut ban đầu, đáp ứng toàn bộ, đáp ứng cuối điều trị THỜI ĐIỂM CHỈ TIÊU PVR CR EOT SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (tuần) SAU THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ (năm) 12 24 48 96 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 30 30 34 36 41 37 35 (73,1) (73,1) (89,5) (87,8) (100,0) (90,2) (85,4) 0 30 34 37 35 (73,1) (82,9) (90,2) (85,4) 41 (100,0) 83 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 Bảng 4: Bùng phát sinh hóa, virut, tái phát, đáp ứng virut bền vững, HBsAg TIÊU CHÍ BÙNG PHÁT SINH HĨA BÙNG PHÁT VIRUT TÁI PHÁT ĐÁP ỨNG BỀN VỮNG MẤT HBsAg 0 35 (85,4) n (%) BÀN LUẬN BN sử dụng analogue nucleot(s)ide kiểm soát tăng sinh HBV thông qua việc ức chế ADN polymerase enzym mã ngƣợc, từ làm chậm q trình tiến triển bệnh, q trình xơ hố gan, xơ gan, ung thƣ tế bào gan bệnh lý gan bù Do vậy, để đánh giá hiệu lực điều trị analog nucleot(s)ide, điều cốt lõi đánh giá trực tiếp mức giảm HBV-ADN huyết trình điều trị đánh giá gián tiếp thông qua đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chuyển đảo huyết HBeAg nhóm eAg (+) Đối với ngƣời bệnh viêm gan virut B mạn, HBeAg (-), mục tiêu cụ thể phải đạt đƣợc là: HBV-ADN dƣới ngƣỡng phát kỹ thuật, bình thƣờng hóa ALT cách bền vững, tiến tới đáp ứng lâu dài sau ngƣng điều trị Cho đến nay, có analogue nucleot(s)ide đƣợc chấp thuận cho điều trị viêm gan virut B mạn Entecavir cyclopentyl guanosine analogue có tác dụng ức chế chọn lọc primer ADN polymerase enzym chép ngƣợc Với liều 0,5 mg hàng ngày cho ngƣời bệnh viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu tiếp cận điều trị, entecavir cho thấy hiệu lực điều trị vƣợt trội so với lamivudin adefovir, tebivudine tƣơng đƣơng tenofovir Do vậy, entecavir tenofovir thuốc đƣợc ƣu tiên điều trị hµng đầu [3] * So sánh đáp ứng virut ETV analogue nucleot(s)ides BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-): Bảng 5: THỜI ĐIỂM LAMIVUDIN (%) ADEFOVIR (%) TEBIVUDINE (%) TENEFOVIR (%) ENTECAVIR (%) Năm thứ 71 - 72 63 - 71 88 93 88 - 90 57 71 82 40 73 83 62 53 96 87 98 (Nguồn: Liaw JF vµ CS 2012), Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update, Hepatol, 6, pp.531-561 Theo Keffe, kiểm soát đƣợc tải lƣợng virut kiểm soát mức độ tổn thƣơng gan biểu lâm sàng Xác định hiệu lực entecavir theo thời gian thực, nghiên cứu cho thấy entecavir có 84 hoạt tính kháng virut sớm mạnh, gia tăng theo thời gian điều trị Đánh giá hiệu entecavir phƣơng diện đáp ứng lâm sàng, hầu hết nghiên cứu cho thấy triệu chứng lâm sàng cải thiện TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 6-2015 mất, ALT giảm bình thƣờng hóa sau 12 tuần Đáp ứng lâm sàng gia tăng theo thời gian điều trị tƣơng quan với mức giảm HBV-ADN Nghiên cứu Nguyễn Công Long cho thấy sau 12 tuần điều trị, triệu chứng nhƣ: mệt mỏi giảm 90,1%, chán ăn giảm 92%, đau hạ sƣờn phải giảm 80%, vàng da giảm 79% so với trƣớc điều trị [1] Nghiên cứu Luo Jie năm cho thấy tỷ lệ BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) có đáp ứng virut bình thƣờng hóa ALT thời điểm cuối tuần 12, 24 thời điểm cuối năm thứ nhất, 2, 3, 4, lần lƣợt là: 73,5%, 92,8% 93,5%, 98,6%, 97,8%, 100%; 75,9%, 85,6%, 87%, 90,4%, 89,1%, 86,2%, 100% [5] Chúng điều trị cho 41 BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-), 30 BN sử dụng entecavir năm, BN sử dụng năm, BN sử dụng năm Đánh giá kết điều trị tuần 12, thấy hầu hết triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị trở bình thƣờng, 100% BN có đáp ứng ban đầu, 73,1% có virut đáp ứng sinh hóa Kết cho phép chúng tơi nhận định ban đầu: entecavir có hoạt tính kháng virut sớm mạnh Đánh giá kết tuần 48, 96 sau năm, năm, năm kết lần lƣợt là: đáp ứng sinh hóa: 87,8%, 92,6%, 100%, 100%, 100%; đáp ứng virut: 82,9%, 90,2%, 100%, 90,2%, 85,3% cho phép khẳng định hiệu lực kéo dài gia tăng theo thời gian điều trị entecavir Tuy nhiên, nhận thấy năm thứ có BN táí phát, năm thứ có thêm BN Rất tiếc, chúng tơi khơng có điều kiện giải trình tự để xem xét có vấn đề đột biến kháng thuốc hay không KẾT LUẬN Trên sở số liệu thu đƣợc 41 BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) chƣa điều trị thuốc kháng virut đƣợc điều trị entecavir, thời gian theo dõi năm, rút số kết luận: - Entecavir có hoạt tính kháng virut sớm, mạnh tăng theo thời gian điều trị (100% có PVR, đáp ứng sinh hóa, đáp ứng virut sau 12 tuần, 48 tuần, sau năm, sau năm lần lƣợt là: 73,1%, 87,8%, 100%, 100%; 73,1%, 90,2%, 100%, 85,4%) - Có thể ngƣng điều trị BN đạt đáp ứng trì năm liên tục sau đạt đồng thời đáp ứng virut đáp ứng sinh hóa TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Cơng Long Đánh giá đáp ứng điều trị viêm gan B mạn tính có HBeAg (+) HBeAg (-) entecavir Luận án Tiến sỹ Y học 2012 BMS Entecavir (BMS -200475), antiviral drug advisory committe (AVDAC) briefing document NAD 21-797; 21-798 www.fda.gov/ /2005-4094B1_01_BristolMyersSquibb 2005 Liaw JF et al Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update Hepatol 2012, 6, pp.531-561 Lok ASF, Mc Mahon BJ Chronic hepatitis B: update 2009 AASLD practice guidelines Journal of Hepatol 2009, 50 (3), pp.1-36 Luo Jie et al Efficacy of entecavir treatment for up to years in nucleos(t)idenaïve chronic hepatitis B patients in real life Int J Med Sci 2013, 10 (4), pp.427-433 85 ... định hiệu điều trị entecavir năm BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng, địa điểm thời gian nghiên cứu 41 BN viêm gan B mạn, HBeAg (-). .. virut B mạn vào năm 2004 2005 [1] Nghiên cứu hiệu điều trị entecavir BN viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) lần đầu điều trị, số tác giả Mỹ nhận thấy tỷ lệ BN b nh thƣờng hóa ALT, không phát đƣợc HBV-ADN... tuần 48 lần lƣợt 78%, 90% [3] Ở Việt Nam, entecavir đƣợc sử dụng điều trị b nh viêm gan virut B mạn, HBeAg (-) từ năm 2005, từ đến có vài cơng b kết nghiên cứu hiệu kháng virut năm điều trị, nhƣng