THUỐC KHÁNG VIRUS CƠ CHẾ

Ức chế enzyme DNA polymerase Aciclovir - Là một prodrug - Cơ chế tác động lên DNA polymerase theo 2 cách: + Nó giống với deoxyguanosine triphosphate nên có nó thể liên kết được với DNA P

Thuốc KHÁNG VIRUS

Thuốc tác động lên DNA của virus

20.6.1 Ức chế enzyme DNA polymerase

Aciclovir

- Là một prodrug

- Cơ chế tác động lên DNA polymerase theo 2 cách:

+ Nó giống với deoxyguanosine triphosphate nên có nó thể liên kết được với DNA

Polymerase và ức chế nó

+ Enzyme DNA polymerase tự xúc tác để gắn acilovir nucleotide vào mạch DNA, nhưng acilovir có mạch đường chưa hoàn chỉnh nên sẽ làm mạch DNA bị gián đoạn khi tổng hợp

- Vì sao Aciclovir không tác động xấu đến các tế bào bình thường (không bị nhiễm virus) trong khi cả virus và tế bào chủ đều có enzyme thymidine kinase

để phosphoryl hóa aciclovir?

 Vì enzyme thymidine kinase của virus chuyển hóa tốt hơn 100 lần so với enzyme của tế bào chủ

Sau khi được gắn 1 nhóm phosphate (tạo thành monophosphate), nó sẽ chuyển

thành triphosphate, nhờ enzyme thymidylate kinase của tế bào chủ.

(Vì vậy ở tế bào ko nhiễm virus thì khả năng enzyme thymidine kinase gắn 1 nhóm phosphate vào Aciclovir là rất hạn chế, do đó ít monophosphate ít

triphosphate nó vẫn là prodrug trong các tế bào bình thường)

- Sinh khả dụng đường uống: 15-30% (thấp)  phát triển các prodrug mới dễ hòa tan hơn

Valaciclovir

- Là prodrug, hấp thu qua ruột tốt hơn aciclovir

- Do phân cực và ion hóa nên khó đi qua màng tế bào ở ruột

- Nếu thay L-valine bằng D-Valine thì sự hấp thụ càng kém hơn

Penciclovir và famiclovir

- Famciclovir (prodrug) có nhóm ester (-OAc) giúp che gốc -OH tạo nên cấu trúc ít phân cực hơn nên dễ hấp thu hơn

- Penciclovir (active drug) sẽ được phosphoryl hóa bởi enzyme của virus Nhưng

một số virus thiếu enzyme thymidine kinase nên sự phosphoryl hóa không hoàn thành  Thiết kế Cidofovir để khắc phục

Cidofovir

Nhóm đó hoạt động như một chất tái sinh và bản thân nó có thể được thủy

phân dễ dàng hơn bởi enzyme

Không cần có enzyme thymidine kinase của virus để tạo

thành monophosphate

2 giai đoạn phosphoryl hóa sau được thực hiện bởi enzyme kinase của tế bào như bình thường  tạo thành triphosphate cidofovir (active)

Idoxuridine, trifluridine, vidarabine

- Quá trình phosphoryl hóa do enzyme thymidine kinase của virus và của tế bào chủ (50%-50%) độ chọn lọc thấp hơn đối với tế bào nhiễm bệnh, gây độc đối với những tế bào bình thường

HIV

Phiên mã ngược nhờ enzyme DNA polymerase

Thuốc ức chế men DNA polymerase

- Thuốc: quá trình phosphoryl hóa nhờ enzyme kinase của tế bào chủ vì virus HIV không có enzyme kinase

Zidovudine

Khi được gắn thêm 3 gốc P ức chế enzyme DNA Polymerase hoặc nó sẽ gắn vào mạch DNA (ở vị trí 3’) đang được tổng hợp và làm gián đoạn

Didanosine

Chuyển thành 2’,3’-dideoxyadenosine triphosphate (active drug)

NNRTIs

- Chất ức chế không cạnh tranh (theo kiểu allosteric: bám vào 1 vị trí bên cạnh

 block các tác chất khác không gắn được với enzyme)