dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 5:Thuốc tác dụng hệ hệ cholinergic Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày tác dụng áp dụng điều trị acetylcholin, pilocarpin atropin Phân tích chế tác dụng nicotin thuốc liệt hạc h Nói rõ tác dụng, chế áp dụng loại cura Trình bày chế, triệu chứng cách điều trị nhiễm độc chất phong toả không hồi phục cholinesterase Thuèc kÝch thÝch hÖ muscarinic (hÖ M) 1.1 Acetylcholin 1.1.1 Chuyển hóa Trong thể, acetylcholin (ACh) tổng hợp từ cholin coenzym A với xúc tác cholin acetyltransferase Acetylcholin base mạnh, tạo thành c¸c mi rÊt dƠ tan níc CH3 - CO - O - CH2 - CH2 - N CH3 OH CH3 CH3 Sau tổng hợp, acetylc holin lưu trữ nang có đường kính khoảng 300 - 600 A0 dây cholinergic thể phức hợp hoạt tính Dưới ảnh hưởng xung động thần kinh ion Ca ++, acetylcholin giải phóng dạng tự do, đóng vai trò chất trung gian hóa học, tác dụng lên receptor cholinergic màng sau xinap, bị thuỷ phân hoạt tính nhanh tác dụng cholinesterase (ChE) để thành cholin (lại tham gia tổng hợp acetylcholin) acid acetic Chol.acetyltransferase Cholin + Acetyl CoA a.acetic ChE ACh cholin Cã hai lo¹i cholinesterase: - Acetylcholinesterase hay cholinesterase thËt (cholinesterase đặc hiệu), khu trú nơron vận động vân để làm tác dụng acetylch olin receptor dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Butyryl cholinesterase, hay cholinesterse giả (cholinesterase không đặc hiệu, thấy nhiều huyết tương, gan, tế bào thần kinh đệm (nevroglia) Tác dụng sinh lý không quan trọng, chưa hoàn toàn biết rõ Khi bị phong toả, không gây biến đổi chức phận quan trọng Quá trình tổng hợp acetylcholin bị ức chÕ bëi hemicholin §éc tè cđa vi khn botulinus øc chế giải phóng acetylcholin dạng tự Hình 5.1 Chuyển vận ACh tận dây phó giao cảm Cholin nhập vào đầu tận dây phó giao c¶m b»ng chÊt vËn chun phơ thc Na + (A) Sau tổng hợp, ACh lưu giữ nang với peptid (P) ATP nhờ chất vận chuyển thứ hai (B) Dưới tác động Ca 2+, ACh bị đẩy khỏi nang dự trữ vào khe xinap 1.1.2 Tác dụng sinh lý Acetylcholin chất dẫn truyền thần kinh có nhiều nơi thể, tác dụng phức tạp: - Với liều thấp (10 g/ kg tiêm tĩnh mạch chó), chủ yếu tác dụng hậu hạch phó giao cảm (hệ muscarinic): Làm chậm nhịp tim, giÃn mạch, hạ huyết áp dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Tăng nhu động ruột Co thắt phế quản, gây hen Co thắt đồng tử Tăng tiết dịch, nước bọt mồ hôi Atropin làm hoàn toàn tác dụng - Với liều cao (1mg/ kg chó) súc vật đà tiêm trước at ropin sulfat để phong toả tác dụng hệ M, acetylcholin gây tác dụng giống nicotin: kích thích hạch thực vật, tuỷ thượng thận (hệ N), làm tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp kích thích hô hấp qua phản xạ xoang cảnh Vì có amin bậc nên acetyl cholin không qua hàng rào máu - nÃo để vào thần kinh trung ương Trong phòng thí nghiệm, muốn nghiên cứu tác dụng trung ương, phải tiêm acetylcholin trực tiếp vào nÃo, bị cholinesterase có nhiều thần kinh trung ương phá huỷ nhanh Acetylcholin mét chÊt dÉn trun thÇn kinh quan träng hƯ thống thần kinh trung ương, tổng hợp chuyển hóa chỗ, có vai trò kích thích yếu tố cảm thụ (như receptor nhận cảm hóa học), tăng phản xạ tủy, làm giải phóng hormo n tuyến yên, tác dụng vùng đồi làm hạ thân nhiệt, đắp trực tiếp vào vỏ nÃo gây co giật 1.1.3 Các receptor hệ cholinergic Receptor Chất chủ vận Chất đối kháng Tổ chức (mô) Nicotinic muscle (Nm) (N- vân) Phenyltrimet hyl ammonium tubocurarin Tấm vận động thần kinh - Nicotinic nơron (Nn) (h¹ch tk) Dimethylphe nyl piperazin (DMPP) Trimethapha n H¹ch thực vật Tuỷ thượng thận Trung ương TK Hậu hạch phã Oxotremorin giao c¶m M Atropin M2 Atropin (M4) AF; DX 15 Pirenzepin Hạch thực vật Trung ương TK Tim Xoang nhĩ Nút nhĩ thất Tâm thất Đáp ứng Cơ chế phân tử Khử cực vận động, co Khử cực sợi sau hạch Tiết catecholam in Chưa xác định Khử cực chậm Chưa xác định Mở kênh cation receptor Nm Mở kênh cation receptor Nn Chậm khử cực tự phát Giảm dẫn truyền Hoạt hóa kênh K + ức chế adenylcyclas e (tác dụng protein Giảm lực Kích thích phospholipas e C để tạo IP DAG; tăng Ca2+ cytosol dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) M3 co bóp Gi) Hoạt hóa kênh K + Atropin Cơ trơn Co thắt Hexahydro Tuyến tiết tăng tiết siladifenidol ức chế adenylcyclas e (tác dụng protein Gi) 1.1.4 áp dụng lâm sàng Vì acetylcholin bị phá huỷ nhanh thể nên dùng lâm sàng Chỉ dùng để làm giÃn mạch bệnh Ray - nô (Raynaud- tím tái đầu chi) biểu hoại tử Tác dụng giÃn mạch ACh xẩy nội mô mạch nguyên vẹn Theo Furchgott cs (1984), ACh thuốc cường hệ M làm giải phóng yếu tố giÃn mạch nội mô mạch (endothelium- derived relaxing factor - EDRF) mà chất l nitric oxyd nên gây giÃn mạch Nếu nội mô mạch bị tổn thương, ACh không gây giÃn mạch Tiêm da tiêm bắp 0,05 - 0,1 g, ngày 2- lần ống mL = 0,1 g acetylcholin clorid 1.2 C¸c este cholin kh¸c NÕu thay nhóm acetyl nhóm carbamat th ì bảo vệ thuốc khỏi tác dụng cholinesterase, kéo dài thời gian tác dụng thuốc Các thuốc có amin bậc nên khó thấm vào thần kinh trung ương 1.2.1 Betanechol (Urecholin)- Dẫn xuất tổng hợp Tác dụng chọn lọc ống tiêu hóa tiết niệu Dùng điều trị chướng bụng, đầy bí đái sau mổ Chống định: hen, loét dày - tá tràng Uống 5- 30 mg Viªn 5- 10- 25- 50 mg Tiªm díi da: 2,5- mg, 3- lần ngày 1.2.2 CarbAChol Dùng chữa bệnh tăng nhÃn áp, nhỏ dung dịch 0,5 -1% dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Còn dùng làm chậm nhịp tim nhịp nhanh kịch phát, rối loạn tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bệnh Raynaul), táo bón, chướng bụng, bí đái sau mổ Uống 0,5- 2,0 mg/ ngày Tiêm da 0,5 - mg/ ngµy 1.3 Muscarin Cã nhiỊu số nấm độc lo ại Amanita muscaria, A.pantherina - Tác dụng điển hình hệ thống hậu hạch phó giao cảm, gọi hệ muscarinic Mạnh acetylcholin - lần không bị cholinesterase phá huỷ - Không dùng chữa bệnh Nhưng gặp ngộ độc muscarin ăn phải nấm độc: đồng tử co, sùi bọt mép, mồ hôi lênh láng, khó thở khí đạo co thắt, nôn ọe, ỉa chảy, đái dầm, tim đập chậm, huyết áp hạ Điều trị: atropin liều cao Có thể tiêm tĩnh mạch liều mg atropin sulfat 1.4 Pilocarpin Độc, bảng A Là alcaloid Pilocarpus jaborandi, P.microphylus - Rutaceae, mọc nhiều Nam Mỹ Đà tổng hợp Kích thích mạnh hậu hạch phó giao cảm, tác dụng lâu acetylcholin; làm tiết nhiều nước bọt, mồ hôi tăng nhu động ruột Khác với muscarin có tác dụn g kích thích hạch, làm giải phóng adrenalin từ tuỷ thượng thận, nên động vật đà tiêm trước atropin, pilocarpin làm tăng huyết áp Trong công thức, có amin bậc nên thấm vào thần kinh trung ương, liều nhẹ kích thích, liỊu cao øc chÕ LiỊu trung b×nh 0,01- 0,02g Thêng dùng nhỏ mắt dung dịch dầu pilocarpin base 0,5 - 1% dung dịch nước pilocarpin nitrat clohydrat 1- 2% để chữa tăng nhÃn áp đối lập với tác dụng giÃn đồng tử atropin Thuốc đối kháng hệ muscarinic (Hệ M) 2.1 Atropin Độc, bảng A Atropin đồng loại alcaloid Belladon (Atropa belladona), cà độc dược (Datura stramonium), thiên tiên tử (Hyoscyamus niger) 2.1.1 Tác dụng Atropin đồng loại chất đối kháng tranh chấp với acetylcholin ë r eceptor cđa hƯ muscarinic (¸i lùc > 0; hiƯu lùc néi t¹i = 0) ChØ víi liỊu rÊt cao tiêm vào động mạch thấy tác dụng đối kháng hạch vận động vân Vì vậy, tác dụng thường thấy là: - Trên mắt, làm giÃn đồng tử khả nă ng điều tiết, nhìn xa Do làm mi giÃn nên ống thông dịch nhÃn cầu bị ép lại, làm tăng nhÃn áp Vì vậy, không dùng atropin cho người tăng nhÃn áp - Làm ngừng tiết nước bọt lỏng, giảm tiết mồ hôi, dịch vị, dịch ruột dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Làm nở khí đạo, đà bị co thắt cường phó giao cảm có tác dụng khí đạo bình thường Kèm theo làm giảm tiết dịch kích thích trung tâm hô hấp, atropin thường dùng để cắt hen - tác dụng nhu động ruột bình thường, làm giảm ruột tăng nhu động co thắt - Tác dụng atropin tim phức tạp: liỊu thÊp kÝch thÝch trung t©m d©y X ë hành nÃo nên làm tim đập chậm; liều cao hơn, ức chế receptor muscarinic tim, lại làm tim đập nhanh Tim thỏ không chịu chi phối phó giao cảm nên atropin ảnh hưởng - Atropin ảnh hưởng đến huyết áp nhiều hệ mạch dây phó giao cảm Chỉ làm giÃn mạch da, môi trường nóng, thuốc không làm tiết mồ hôi được, nên mạch giÃn để chống với xu hướng tăng nhiệt - Liều độc, tác động lên nÃo gây tình trạng kích thích, thao cuồng, ảo giác, sốt, cuối hôn mê chết liệt hành nÃo Điều trị nhiễm độc thuốc kháng cholinesterase (physostignin) tiêm tĩnh mạch cách lần chống triệu chứng kích thích thần kinh trung ¬ng b»ng benzodiazepin 2.1.2 Chun hãa DƠ hÊp thu qua đường tiêu hóa đường tiêm da Có thể hấp thu qua niêm mạc dùng thuốc chỗ, trẻ gặp tai biến nhỏ mắt Khoảng 50% thuốc bị thải trừ nguyên chất qua nước tiểu 2.1.3 áp dụng lâm sàng - Nhỏ mắt dung dịch atropin sulfat 0,5 - 1% làm giÃn đồng tử tối đa sau 25 phút, dùng soi đáy mắt điều trị viêm mống mắt, viêm giác mạc Phải vài ngày sau đồng tử trở lại bình thường Có thể dùng eserin salicylat (dung dịch 0,2%) hay pilocarpin hydrat nitrat (dung dịch 1%) để rút ngắn tác dụng atropin - Tác dụng làm giÃn trơn dùng để cắt hen, đau túi mật, đau thận, đau dày - Tiêm trước gây mê để tránh tiết nhiều đờm dÃi, tránh ngừng tim phản xạ dây phế vị - Rối loạn dẫn truyền tắc nhĩ thất (Stockes - Adams) tim nhịp chậm ảnh hưởng dây X - Điều trị ngộ độc nấm loại muscarin ngộ độc thuốc phong toả cholinesterase Chống định: bệnh tăng nhÃn áp, bí đái phì đại tuyến tiền liệt 2.1.4 Chế phẩm liều lượng Dùng dạng base sulfat Tiêm tĩnh mạch 0,1 - 0,2 mg; tiêm da 0,25 - 0,50 mg (liều tối đa lần: mg; 24giờ: mg); ng - mg (liỊu tèi ®a lÇn: mg; 24 giê: mg) Atropin sulfat èng mL = 0,25 mg; viªn 0,25 mg Atropin sulfat ống mL = mg (Độc bảng A), dùng điều trị ngộ độc chất phong toả cholinesterase 2.2 Homatropin bromhydrat (homatropini hydrobromidum) Độc, bảng A dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Tổng hợp Làm giÃn đồng tử thời gian ngắn atropin (trung bình giờ) Dùng soi đáy mắt, dung dịch 0,5- 1% 2.3 Scopolamin (scopolaminum; hyoscinum) Độc, bảng A - Là alcaloid Scopolia carniolica Tác dụng gần giống atropin Thời gian tác dụng ngắn Trên thầ n kinh trung ương, atropin kích thích scopolamin ức chế dùng chữa bệnh Parkinson, co giËt cđa bƯnh liƯt rung, phèi hỵp víi thc kháng histamin để chống nôn say tầu, say sóng Uống tiêm da 0,25 - 0,5 mg Liều tối đa lần 0,5mg; 24 giờ: 1,5mg Viên Aeron cã scopolamin camphonat 0,1mg vµ hyoscyamin camphonat 0,4mg; dïng chèng say sóng, say tầu: uống viên 30 phút trước lúc khởi hành 2.4 Thuốc bán tổng hợp mang amoni bậc 4: Ipratropium Do gắn thêm nhóm isopropyl vào ngu yªn tư N cđa atropin, ipratropium mang amoni bËc 4, không hấp thu qua đường uống không vào thần kinh trung ương Thường dùng dạng khí dung để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để cắt hen Chỉ 1% hấp thu vào máu khoảng 90% liều khí dung nuốt vào đường tiêu hóa thải trừ theo phân Tác dụng tối đa sau 30- 90 phút t/2 > giê ChÕ phÈm: Ipratropium bromid (Atrovent, Berodual) d¹ng khÝ dung định liều, 20 g/ nhát bóp 200 liều Người lớn lần bóp nhát, ngày - lÇn Thc kÝch thÝch hƯ nicotinic (HƯ N) Các thuốc dùng điều trị, lại quan trọng mặt dược lý dùng để nghiên cứu thuốc tác dụng hạch Hiện thuốc kích thích hạch chia thành hai nhóm: nhóm đầu gồm nicotin thuốc tương tự, tác dụng kích thích receptor nicotinic hạch, bÞ hexametoni øc chÕ; nhãm sau gåm muscarin, pilocarpin, oxotremorin, thuốc phong toả cholinesterase tác dụng kích thích receptor muscarinic (hệ M 1) hạch, không bị hexametoni, mà bị atropin ức chế Serotonin, histamin đa peptid kích thích hạch receptor đặc hiệu riêng Trong phần nói tới chất thuộc loại nicotin 3.1 Nicotin (- pyridyl- metyl pyrrolidin) Độc, bảng A dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Có thuốc lá, thuốc lào hình thức acid hữu (0,5 8,0%) Khi hút thuốc, nicotin giải phóng dạng base tự Trung bình, hút điếu thuốc lá, hấp thu kho¶ng - mg nicotin LiỊu chÕt kho¶ng 60mg Trên hạch thực vật, liều nhẹ (0,02- 1,0mg/ kg chó, tiêm tĩnh mạch) kích thích; liều cao (10 - 30 mg/ kg chó) làm liệt hạch gây biến cực sau tranh chấp với acetylcholin Tác dụng: - Trên tim mạch, gây tác dụng ba pha: hạ huyết áp tạm thời, tăng huyết áp mạnh cuối hạ huyết áp kéo dài - Trên hô hấp, kích thích làm tăng biên độ tần số - GiÃn đồng tử, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột Nguyên nhân tác dụng do: - Lúc đầu nicotin kích thích hạch phó giao cảm trung tâm ức chế tim hành nÃo nên làm ti m đập chậm, hạ huyết áp - Nhưng sau đó, nicotin kích thích hạch giao cảm, trung tâm vận mạch trơn, làm tim đập nhanh, tăng huyết áp, giÃn đồng tử tăng nhu động ruột Đồng thời kích thích tuỷ thượng thận (coi hạch giao cảm khổng lồ) l àm tiết adrenalin, qua receptor nhận cảm hóa học xoang cảnh kích thích phản xạ lên trung tâm hô hấp - Cuối giai đoạn liệt sau bị kích thích mức nên làm hạ huyết áp kéo dài Nicotin không dùng điều trị, dùng phòng thí nghiệm để giết sâu bọ Nicotin gây nghiện, cai thuốc không gây biến chứng cai thuốc phiện Hút thuốc có hại đến tim, mạch, niêm mạc đường hô hấp khói thuốc có oxyd carbon (gây carboxyhemoglobin máu người nghiện), có c ác base nitơ, acid bay hơi, phenol chất kích thích mạnh niêm mạc Ngoài có hắc ín (có hoạt chất 3,4 - benzpyren, nguyên nhân gây ung thư phổi) 3.2 Các thuốc khác - Lobelin: Là alcaloid lobelia inflata Tác dụng nicotin nhiều Hầu không dùng lâm sàng - Tetramethylamoni (TMA) dimethyl - phenyl- piperazin (DMPP) Tác dụng giống nicotin, kích thích hạch giao cảm phó giao cảm nên tác dụng phức tạp, không dùng điều trị Hay dùng thực nghiệm DMPP kích thích thượng thận tiÕt nhiỊu adrenalin Thc phong bÕ hƯ nicotinic (hƯ N) Được chia làm loại: loại phong bế hạch thực vật, ảnh hưởng đến hoạt động trơn, loại phong bế vận động vân 4.1 Loại phong bế hệ nicotinic hạch dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Còn gọi thuốc liệt hạch, làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh từ sợi tiền hạch tới sợi hậu hạch Cơ chế chung tranh chấp với acetylcholin receptor màng sau xinap hạch Như ta đà biết, hạch thần kinh thực vật có hai loại receptor cholinergic N M Khi nói tới thuốc liệt hạch có nghĩa bao hàm thuốc ức chế receptor N hạch mà Tuy quan thêng nhËn sù chi phèi cđa c¶ hai hƯ giao cảm phó giao cảm, song có hệ chiếm ưu Vì vậy, tác dụng thuốc liệt hạch quan thuộc vào tính ưu hệ (xem bảng dưới): Cơ quan Động mạch nhỏ Tĩnh mạch Tim Đồng tử Ruột Bàng quang Tuyến nước bọt Hệ thần kinh chiếm Tác dụng thuốc liệt hạch ưu Giao cảm GiÃn mạch, hạ huyết áp Giao cảm GiÃn: ứ trệ tuần hoàn , giảm cung lượng tim Đập nhanh Phó giao cảm GiÃn Phó giao cảm Giảm trương lực nhu động, táo bó n Phó giao cảm Bí tiểu tiện Giảm tiết, khô miệng Phó giao cảm Phó giao cảm Trong lâm sàng, thuốc liệt hạch thường dùng để làm hạ huyết áp tăng huyết áp, hạ huyết áp điều khiển mổ xẻ, để điều trị phù phổi cấp, chúng có đặc điểm sau: - Cường độ ức chế giao cảm gây giÃn mạch tỉ lệ với liều dùng - Tác dụng nhanh sau ngừng thuốc, dễ kiểm tra hiệu lực thuốc - Các receptor adrenergic ngoại biên đáp ứng bình thường nên cho phép dễ dàng điều trị có tai biến Những tai biến tác dụng phụ thường gặp là: - Do phong bế hạch giao cảm, nên: Dễ gây hạ huyết áp đứng (phải ®Ĩ ngêi bƯnh n»m 10 - 15 sau tiêm) Điều trị tai biến adrenalin ephedrin Rối loạn tuần hoàn mạch nÃo, mạch vành Giảm tiết niệu - Do phong bế hạch phó giao cảm nên: Giảm tiết dịch, giảm nhu động ruột, làm khô miệng táo bón GiÃn đồng tử, nhìn xa Bí đái giảm trương lực bàng quang dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) C¸c thc cị (tetra ethyl amoni - TEA hexametoni) mang amoni bậc 4, khó h ấp thu Hiện thuốc sử dụng 4.1.1 Trimethaphan (Arfonad) Phong bế hạch thời gian ngắn Truyền tĩnh mạch dung dịch mg mL, huyết ¸p h¹ nhanh Khi ngõng trun, sau hut áp đà trở bình thường Dùng gây hạ huyết áp điều khiển phẫu thuật điều trị phù phæi cÊp èng 10 mL cã 500 mg Arfonad, dùng pha thành 500 mL dung dịch mặn đẳng trương để có mg mL 4.1.2 Mecamylamin (Inversin) Mang N hóa trị 2, dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, uống Tá c dụng kéo dài 412 Dùng lâu tác dụng giảm dần Uống lần 2,5 mg, ngày lần Tăng dần đạt hiệu điều trị, uống tới 30 mg ngày Viên 2,5 mg 10 mg Liều cao kích thích thần kinh trung ương phong toả vận động vân 4.2 Loại phong bế hệ nicotinic vân Cura chế phẩm Độc, bảng B 4.2.1 Tác dụng Cura tác dụng ưu tiên hệ nicotinic xương (cơ vân), làm ngăn cản luồng xung tác thần kinh tới vận động (Claude Bernard, 1856 ) nên làm giÃn Khi kích thích trực tiếp, đáp ứng Dưới tác dụng cura, không bị liệt lúc, mà mi (gây sụp mi), mặt, cổ, chi trên, chi dưới, bụng, liên sườn cuối hoành, làm bệnh nhân ngừng hô hấp chết Vì tác dụng ngắn nên hô hấp nhân tạo, chức phận hồi phục theo thứ tự ngược lại Ngoài ra, cura có tác dụng ức chế trực tiếp lên trung tâm hô hấp hành nÃo làm giÃn mạch hạ huyết áp co thắt khí quản giải phóng histamin Hầu hết mang amin bậc nên khó thấm vào thần kinh trung ương, không hấp thu qua thành ruột 4.2.2 Các loại cura chế tác dụng Theo chế tác dụng, chia làm hai lo¹i: 4.2.2.1 Lo¹i tranh chÊp víi acetylc holin ë vận động, làm cho vận động không khử cực được, gọi loại cura chống khử cực (antidépolarisant), loại giống cura (curarimimetic) hay pakicura (Bovet) Giải độc thuốc phong toả cholinesterase (physostigmin, prostigmin tiêm tĩnh mạch 0,5 mg, không vượt mg Có thể tiêm thêm atropin mg để ngăn cản tác dụng cường hệ muscarinic thuốc) Loại có tác dụng hiệp đồng với thuốc mê, thuốc ngủ loại barbiturat, thuốc an thần loại benzodiazepin dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - d- Tubocurarin: alcaloid lấy từ loại Chondodendron tementosum Strychnos mà thổ dân Nam Mỹ đà dùng để tẩm tên độc Tác dụng kéo dài vài Không dùng lâm sàng - Galamin (flaxedil): tổng hợp Có thêm tác dụng giống atropin nên làm tim đập chậm, không làm giải phóng histamin độc d - tubocurarin 10- 20 lần Tác dụng phát triển chậm nhóm khác nhau, thời gian làm giÃn bụng đến liệt hoành dài nên giới hạn an toàn réng h¬n ChÕ phÈm: Remiolan èng mL = 0,1g galamin triethyl iodid LiÒu 0,5 mg/ kg - Pancuronium (Pavulon): steroid mang amoni bậc Tác dụng khởi phát sau - phút kéo dài 120- 180 phút Ưu điểm tác dụng tuần hoàn không làm giải phóng histamin - Pipecuronium (Arduan): khëi ph¸t t¸c dơng sau - vµ kÐo dµi 80- 100 Lä chøa bét pha tiêm mg + mL dung môi Tiêm tĩnh mạch 0,06 - 0,08 mg/ kg 4.2.2.2 Loại tác động acetylcholin, làm vận động khử cực mạnh, (depolarisant) gọi loại giống acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho ặc leptocura (Bovet) Các thuốc phong bế cholinesterase làm tăng độc tính Không có thuốc giải độc, d - tubocurarin có tác dụng đối kháng Trước làm liệt cơ, gây giật vài giây -Decametoni bromid: gây giật đau cơ, gây tai biến ngừng thở kéo dài nên có xu hướng dùng succinylcholin thay Succinylcholin: lµ thc nhÊt cđa nhãm cura khư cùc dùng lâm sàng Có cấu trúc hóa học phân tử ACh gắn vào nhau: Succinylcholin Khởi phát tác dụng sau - 1,5 phút kéo dài khoảng 6- phút, bị cholinesterase huyết tương thuỷ phân Succinylcholin đẩy K + từ tế bào nên làm tăng K + máu 3050%, gây loạn nhịp tim Chế phẩm: Myo- relaxin ống 0,25g succinylcholin bromid Tiêm tĩnh mạch từ 4.2.3 Chỉ định liều lượng - Làm mềm phẫu thuật, chỉnh hình, đặt ống nội khí quản - Trong tai mũi họng, dùng soi thực quản, gắp dị vật - Chống co giật choáng điện, uốn ván, ngộ độc strychnin mg/ kg dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Khi dùng phải đặt ống nội khí quản Không hấp thụ qua niêm mạc tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh mạch Liều lượng tuỳ theo trường hợp, tiêm lần truyền nhỏ giọt vào tĩnh mạch Liều mềm thường là: d- Tubocurarin 15 mg Methyl d- tubocurarin mg Galamin (flaxedyl) 20- 100 mg Decametoni mg Succinylcholin diiodua 30- 60 mg Chó ý: mét sè thc dïng cïng víi cura lo¹i curarimimetic (d - tubocurarin) có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng liệt cura, nên cần giảm liều: - Các thuốc mê ether, halothan, cyclopropan - C¸c kh¸ng sinh nh neomycin, streptomycin, polimycin B, kanamycin - Quinin, quinidin Thuốc kháng cholinesterase Cholinesterase enzym thuỷ phân làm tác dụng acetylcholin Một phân tử acetylcholin gắn vào hai vị trí hoạt động enzym; vị trí anion (anionic site) gắn với cation N + acetylcholin, vị trí gắn este (esteratic site) gåm mét nhãm base vµ mét nhãm acid proton ( -H) tạo nên liên kết hai hóa trị với nguyên tử C nhóm carboxyl este: dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Physostigmin 5.1.1 Physostigmin (physotigminum; eserin) Độc, bảng A Là alcaloid hạt Physostigma venenosum Vì có amin bậc 3, nên dễ hấp thụ thấm vào thần kinh trung ương Dùng chữa tăng nhÃn áp (nhỏ mắt dung dịch eserin sulfat salicylat 0,25 - 0,5%) , kích thích nhu động ruột (tiêm da, ống 0,1% - mL, ngày 1- ống) Khi ngộ ®éc, dïng atropin liÒu cao 5.1.2 Prostigmin (neostigmin, pros erin) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Độc, bảng A Vì mang amin bậc nên khác physostigmin có lực mạnh với cholinesterase, không thấm vào thần kinh trung ương Tác dụng nhanh, tác dụng mắt, tim huyết áp Ngoài tác dụng phong toả cholinesterase, prostigmin kích thích trực tiếp vân, tác dụng không bị atropin đối kháng Prostigmin áp dụng: - Chỉ định tốt bệnh nhược bẩm sinh (myasthenia gravis) thiếu hụt acetylcholin vận động vân Còn dùng trường hợp teo cơ, liệt c - Liệt ruột, bí đái sau mổ - Nhỏ mắt chữa tăng nhÃn áp - Chữa ngộ độc cura loại tranh chấp với acetylcholin Liều lượng, chế phẩm: - Tiêm da ngày 0,5 - 2,0 mg - Uống ngày 30-90 mg thuốc khó thấm qua dày dễ bị phá huỷ ống mL = 0,5 mg prostigmin methyl sulfat 5.1.3 Edrophonium clorid (Tensilon) ChÊt tổng hợp Tác dụng mạnh vận động vân, thuốc giải độc cura loại tranh chấp với acetylcholin Tác dụng ngắn prostigmin Trong bệnh nhược cơ, tiêm tĩnh mạch - mg; giải độc cura: 5- 20 mg èng mL = 10 mg edrophonium clorid 5.2 Tensilon Loại ức chế không hồi phục khó hồi phục 5.2.1 Các hợp chất phospho hữu cơ: chất kết hợp với cholinesterase vị trí gắn este Enzym bị phosphoryl hóa vững bền, khó thuỷ phân để hồi phục trở lại, đòi hỏi thể phải tổng hợp lại cholinesterase Vì làm tích luỹ nhiều acetylcholin toàn hệ cholinergic từ vài ngày tới hàng tháng ức chế mạnh cholinesterase thật giả Trong lâm sàng, đánh giá tình trạng nhiễm độc định lượng cholinesterase giả huyết tương Các chất ức chế cholinesterase loại phospho hữu có công thức chung là: R1 O dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) P R2 X Trong ®ã X cã thĨ lµ halogen, cyanid (CN), thiocyanat, alkoxy, thiol, pyrophosphat Chỉ có DFP (di- isopropyl- fluo- phosphat) dùng nhỏ mắt chữa bệnh tăng nhÃn áp (dung dịch 0,01- 0,05%) Các dẫn xuất khác dùng làm thuốc trừ sâu (TEPP, parathion, ), sử dụng làm độc chiến tranh (tabun, sarin, soman ) 5.2.2 DÊu hiƯu nhiƠm ®éc cấp: dấu hiệu nhiễm độc cấp phản ánh trµn ngËp acetylcholin ë toµn bé hƯ cholinergic - DÊu hiƯu kÝch thÝch hƯ M: co ®ång tư, sung hut giác mạc, chảy nước mũi, nước bọt , dịch khí quản, co khí quản, nôn, đau bụng, tiêu chảy, tim đập chậm, hạ huyết áp - Dấu hiệu kích thích hệ N: mệt mỏi, giật cơ, cứng cơ, liệt nguy hiểm liệt hô hấp - Dấu hiệu kích thích thần kinh trung ương: lú lẫn, đồng tác, phản xạ , nhịp thở CheyneStokes, co giật toàn thân, hôn mê, liệt hô hấp, hạ huyết áp trung tâm hành tuỷ bị ức chế Nguyên nhân dẫn tới tử vong suy hô hấp tim mạch chế kích thích hệ M, N trung ương 5.2.3 Điều trị nhiễm ®éc 5.2.3.1 Thc hủ hƯ M: atropin sulfat liỊu rÊt cao Tiêm tĩnh mạch liều 1- mg, cách 5- 10 phút lần hết triệu chứng kích thích hệ M, bắt đầu có dấu hiệu nhiễm độc atropin (giÃn đồng tử) Ngày đầu tiêm tới 200 mg 5.2.3.2 Dùng thuốc hoạt hóa cholinesterase: mét sè chÊt a nh©n (nucleophylic agents) nh hydroxylamin (NH 2OH), acid hydroxamic (R - CO- NHOH) vµ oxim (R- CH = NOH) có khả giải phóng enzym bị phospho hữu phong tỏa hoạt hóa trở lại Chất thường dùng pralidoxim (2- PAM) tác dụng lên ChE phosphoryl hóa, tạo oximphosphonat bị thải trừ gi¶i phãng cholinesterase Pralidoxim (2- PAM): lä 1g kÌm èng nước 20 mL Mới đầu, tiêm tĩnh mạch - 2g, sau truyền nhỏ giọt tĩnh mạch 0,5g 5.2.3.3 Điều trị hỗ trợ Thay quần áo, rửa vùng da có tiếp xúc với chất độc, rửa dày ngộ độc đường uống Hô hấp hỗ trợ, thở oxy Chống co giật diazepam (5 - 10 mg tiêm tĩnh mạch) natri thiopental (2,5% tiêm tĩnh mạch) Điều trị sốc Câu hỏi tự lượng giá Trình bày sinh chuyển hóa, chế tác dụng áp dụng điều trị acetylcholin Trình bày tác dụng muscarin điều trị ngộ độc muscarin So sánh acetylcholin pilocarpin Trình bày chế tác dụng áp dụng điều trị atropin dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Phân tích chế tác dụng nicotin Phân tích chế tác dụng thuốc liệt hạch (ngừng hÃm hệ N hạch) áp dụng lâm sàng Phân biệt loại cura chế tác dụng, tác dụng áp dụng lâm sàng Phân tích chế tác dụng, tác dụng cách điều trị ngộ độc th uốc phong tỏa không håi phôc cholinnesterase ... ương Thường dùng dạng khí dung để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính để cắt hen Chỉ 1% hấp thu vào máu khoảng 90% liều khí dung nuốt vào đường tiêu hóa thải trừ theo phân Tác dụng tối đa sau... thường Cã thĨ dïng eserin salicylat (dung dÞch 0,2%) hay pilocarpin hydrat nitrat (dung dịch 1%) để rút ngắn tác dụng atropin - Tác dụng làm giÃn trơn dùng để cắt hen, đau túi mật, đau thận, đau dày... đái sau mổ Chống định: hen, loét dày - tá tràng Uống 5- 30 mg Viên 5- 10- 25- 50 mg Tiªm díi da: 2,5- mg, 3- lần ngày 1.2.2 CarbAChol Dùng chữa bệnh tăng nhÃn áp, nhỏ dung dịch 0,5 -1% dược