dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 2: đại cương Dược lực học Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng thuốc qua receptor không qua receptor Phân biệt cách tác dụng thuốc Trình bày yếu tố thuộc thân thuốc định tác dụng thuốc (lý hóa, cấu trúc, dạng bào chế) Nêu yếu tố phía người bệnh có ảnh hưởng đến tác d ụng thuốc (tuổi, quen thuốc) Trình bày trạng thái tác dụng đặc biệt thuốc Dược lực học nghiên cứu tác dụng thuốc lên thể sống, giải thích chế tác dụng sinh hóa sinh lý thuốc Phân tích đầy đủ tác dụng, cung cấp sở cho việc dùng thuốc hợp lý điều trị Đây nhiệm vụ khó khăn lớn dược lực học Cơ chế tác dụng thuốc 1.1 Receptor - Tác dụng phần lớn thuốc kết tương tác thuốc với receptor (thể thụ cảm) Receptor thành phần đại phân tử (macromolécular) tồn với l ượng giới hạn số tế bào đích, nhận biết cách đặc hiệu phân tử "thông tin" tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), tác nhân ngoại lai (chất hóa học, thuốc) để gây tác dụng sinh học đặc hiệu, kết tác dụng tương hỗ Thành phần đại phân tử receptor thường protein có protein có cấu trúc phức tạp để nhận biết đặc hiƯu cđa mét ph©n tư cã cÊu tróc chiỊu Receptor có chức phận: 1) Nhận biết phân tử thông tin (hay gọi ligand) gắn đặc hiệu phân tử vào receptor theo liên kết hóa học: - Liên kết ion: chÊt hãa häc mang ®iƯn tÝch (nh nhãm amoni bËc cuả acetylcholin có điện tích dương), gắn vào vùng mang điện tích trái dấu receptor theo liên kết này, với lực liên kết khoảng 5- 10 kcal/ mol - Liên kết hydro: phân bố không đồng electron phân tử nên có mối liên kết nguyên tử hydro với nguyên tử có điện tích âm cao oxy, nitơ fluor Lực liên kết khoảng 2- kcal/ mol - Liên kết Van- der- Waals: lực liên kết mối tương hỗ electron với nhân phân tử sát bên Lực liên kết phụ thuộc vào khoảng cách phân tử, lực tương đối yếu, khoảng 0,5 kcal/ mol Các thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng thường có mối liên kết dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Các lực liên kết thuận nghịch - Liên kết cộng hóa trị: lực liên kết nguyên tử cặp điện tử chung Vì lực liên kết lớn 50- 150 kcal/ mol nên liên kết không thuận nghịch nhiệt độ thể, chất xúc tác Loại liên kết gặp Thí dụ liên kết chất alkyl hóa với tế bào ung thư, thuốc øc chÕ enzym mono- amin oxydase (MAOI), thuèc trõ s©u lân hữu với cholinesterase Một phân tử thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết Thí dụ: acetylcholin gắn vào receptor M- cholinergic: Hình 2.1 Phức hợp acetylcholin - receptor M Acetylcholin gắn vào receptor M theo ®êng nèi sau: - Hai O cđa chøc ester tạo liên kết hydro với receptor - Nhóm CH 2- CH2 gắn với receptor liên kết phân tử (lực Van - der- Waals) - Hai gèc CH cña amin bậc gắn vào khoang vị trí anion cịng b»ng lùc Van- der- Waals 2) Chun t¸c dụng tương hỗ ligand receptor thành tín hiệu để gây đáp ứng tế bào Các receptor nằm nhân tế bào hoạt hóa ligand gắn vị trí đặc hiệu ADN nằm vùng điều hòa gen, gây chép gen đặc hiệu (receptor hormon steroid, vitamin D ) Các receptor nằm màng tế bào xa nhân nên không tham gia trực tiếp vào chương trình biểu gen Khi ligand tác động lên receptor làm sản xuất phân tử trung gian - "người truyền tin thø 2" (AMPv, GMPv, IP 3, Ca2+, diacetyl glycerol )- Những chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào, với thay ®ỉi vỊ biĨu hiƯn gen (receptor cđa adrenalin, cđa benzodiazepin ) Như vậy, thuốc gắn vào receptor tế bào gây tác dụng sinh lý Nhưng có thuốc gắn vào tế bào mà không gây tác dụng gì, nơi gắn thuốc gọi nơi tiếp nhận (acceptor) receptor câm, (silent receptor) thuốc mê gắn vào tế bào mỡ, digitalis gắn vào gan, phổi, thận Thuốc gắn vào receptor phụ thuộc vào lực (affinity) thuốc với receptor Hai thuốc có receptor, thuốc có lực cao đẩy thuốc khác Còn tác dụng thuốc dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) hiệu lực (efficacy) thuốc receptor lực hiệu lực lúc nhau: acetylcholin chất dẫn truyền thần kinh hệ phó giao cảm, gắn vào receptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim ; atropin có lực receptor M mạnh acetylcholin nhiều nên đẩy acetylcholin khỏ i receptor M, thân lại hiệu lực lâm sàng, tác dụng atropin quan sát tác dụng thiếu vắng acetylcholin receptor M: khô miệng (giảm tiết nước bọt), giÃn đồng tử, nhịp tim nhanh 1.2 Các chế tác dụng thuốc 1.2.1 Tác dụng thuốc thông qua receptor Thuốc tác dụng trực tiếp receptor chất néi sinh (hormon, chÊt dÉn trun thÇn kinh): nhiỊu thc tác dụng receptor sinh lý thường mang tính đặc hiệu Nếu tác dụng thuốc lên receptor giống với chất nội sinh, gọi chất đồng vận hay chÊt chđ vËn (agonists), nh pilocarpin trªn receptor M - cholinergic Nếu thuốc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụn g ức chế chất đồng vận, gọi chất đối kháng (antagonists), nh d- tubocurarin tranh chÊp víi acetylcholin t¹i receptor N vân - Một số thuốc thông qua việc giải phóng chất nội sinh thể để gây tác dụng: amphetamin giải phóng adren alin thần kinh trung ương, nitrit làm giải phóng NO gây giÃn mạch Xét nhiều mặt, protein nhóm quan trọng receptor - thuốc Do đó, receptor tế bào, receptor thuốc là: - Các enzym chuyển hóa điều hòa trìn h sinh hóa bị thuốc ức chế ho¹t hãa: Thuèc øc chÕ enzym: captopril øc chÕ enzym chuyển angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính dùng chữa cao huyết áp; thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase, làm giảm tổ ng hợp prostaglandin nên có tác dụng hạ sốt, chống viêm; thuốc trợ tim digitalis ức chế Na +- K+ ATPase Thuốc hoạt hóa enzym: yếu tố vi lượng Mg 2+, Cu2+, Zn2+ hoạt hóa nhiều enzym protein kinase, phosphokinase tác dụng lên nhiều trình chuy ển hóa tế bào - Các ion: thuốc gắn vào kênh ion, làm thay đổi vận chuyển ion qua màng tế bào Novocain cản trở Na + nhập vào tế bào thần kinh, ngăn cản khử cực nên có tác dụng gây tê; benzodiazepin làm tăng nhập Cl - vào tế bào, gây an thần 1.2.2 Tác dụng thuốc không qua receptor Một số thuốc có tác dụng kết hợp với receptor - Thc cã t¸c dơng tÝnh chÊt lý hãa, không đặc hiệu: Các muối chứa ion khó hấp thu qua mµng sinh häc nh MgSO 4, uèng "gọi nước" thành ruột vào lòng ruột giữ nước lòng ruột nên có tác dụng tẩy; tiêm vào tĩnh mạch kéo nước từ gian bào vào máu nên dùng chữa phù nÃo dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Isosorbid, mannitol dùng liều tương đối cao, làm tăng áp lực thẩm thấu huyết tương Khi lọc qua cầu thận, không bị tái hấp thu ống thận, làm tăng ¸p lùc thÈm thÊu èng thËn, cã t¸c dông lợi niệu Những chất tạo chelat hay gọi chất "càng cua" có nhóm có cực -OH, -SH, NH2, dễ tạo phức với ion hóa trị 2, đẩy chúng khỏi thể Các c hÊt "cµng cua" nh EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit - dimercaprol), d- penicilamin thường dùng để chữa ngộ độc kim loại nặng Cu 2+, Pb2+, Hg2+ thải trừ Ca 2+ ngộ độc digital Than hoạt hấp phụ hơi, độc tố nên dùng chữa đầy hơi, ngộ độc Các base yếu làm trung hòa dịch vị acid dùng để chữa loét dày (kháng acid), hydroxyd nhôm, magnesi oxyd - Thuốc có cấu trúc tương tự chất sinh hóa bình thường, thâm nhập vào thành phần cấu trúc tế bào, làm thay ®ỉi chøc phËn cđa tÕ bµo Thc gièng purin, gièng pyrimidin, nhËp vµo acid nucleic, dïng chèng ung th, chèng virus Sulfamid gần giống paraamino benzoic acid (PABA), làm vi khuẩn dùng "nhầm", không phát triển Các cách tác dụng thuốc Khi vào thể, thuốc có thĨ cã c¸ch t¸c dơng sau: 2.1 T¸c dơng chỗ toàn thân: - Tác dụng chỗ tác dụng nơi thuốc tiếp xúc, thuốc chưa hấp thu vào máu: thuốc sát khuẩn da, thuốc làm săn niêm mạc (tani n), thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm) - Tác dụng toàn thân tác dụng xẩy sau thuốc đà hấp thu vào máu qua đường hô hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu Như vậy, tác dụng toàn thân nghĩa thuốc tác dụng khắp thể mà thuốc đà vào máu để "đi" khắp thể Tác dụng chỗ toàn thân gây hiệu trực tiếp gián tiếp: tiêm dtubocurarin vào tĩnh mạch, thuốc trực tiếp tác dụng lên vận động làm liệt vân gián tiếp làm ngừng thở hoành liên sườn bị liệt thuốc ức chế trung tâm hô hấp Mặt khác, tác dụng gián tiếp thông qua phản xạ: ngất, ngửi ammoniac, dây thần kinh niêm mạc đường hô hấp bị kích thích, gây phản xạ kích thích trung tâm hô hấp vận mạch hành tủy, làm người bệnh hồi tỉnh 2.2 Tác dụng tác dụng phụ - Tác dụng tác dụng để điều trị - Ngoài tác dụng điều trị, thuốc gây nhiều tác dụng khác, ý nghĩa điều trị, gọi tác dụng không mong muốn, tác dụng dụng ngoại ý (adverse drug reactions ADR) Các tác dụng ngoại ý gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn, ngủ), gọi tác dụng phụ; gây phả n ứng độc hại (ngay với liều điều trị) xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu, tụt huyết áp đứng Thí dụ: aspirin thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm (tác dụng chính), gây chảy máu tiêu hóa (tác dụng độc hại) Nifedipin, thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp (tác dụng dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) chính), gây nhức đầu, nhịp tim nhanh (tác dụng phụ), ho, phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp (tác dụng độc hại) Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng giảm tác dụng không mong muốn Thí dơ ng thc chĐn giao c¶m cïng víi nifedipin làm giảm tác dụng làm tăng nhịp tim, nhức đầu nifedipin Cũng thay đổi đường dùng thuốc dùng thuốc đặt hậu môn để tránh tác dụng khó uống, gây buồn nôn 2.3 Tác dụng hồi phục không hồi phục - Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuốc bị thải trừ, chức phận quan lại trở bình thường Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo - Tác dụng không hồi phục: thc lµm mÊt hoµn toµn chøc ph Ën cđa tÕ bào, quan Thí dụ: thuốc chống ung thư diệt tế bào ung thư, bảo vệ tế bào lành; thuốc sát khuẩn bôi da diệt vi khuẩn không ảnh hưởng đến da; kháng sinh cloramphenicol có tai biến gây suy tủy xương 2.4 Tác dụng chọn lọc Tác dụng chọn lọc tác dụng điều trị xẩy sím nhÊt, râ rƯt nhÊt ThÝ dơ aspirin ng liỊu - g/ ngày có tác dụng hạ sốt giảm đau, uống liều - g/ ngày có tác dụng chống viêm; digitalis gắn vào tim, nÃo, gan, thận với liều điều trị, có tác dụng tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kích thích chän läc receptor 2 adrenergic Thc cã t¸c dơng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu hơn, tránh nhiều tác dụng không mong muốn Những yếu tố ảnh huởng đến tác dụng thuốc: 3.1 Về thuốc 3.1.1 Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học thuốc Như ta đà biết, thuốc muốn có tác dụng, phải gắn vào receptor (ái lực với receptor) sau hoạt hóa receptor (có hiệu lực hay tác dụng dược lý) Receptor mang tính đặ c hiệu thuốc phải có cấu trúc đặc hiệu Receptor ví ổ khóa thuốc chìa khóa Một thay đổi nhỏ cấu trúc hóa học (hình dáng phân tử thuốc) gây thay đổi lớn tác dụng Như việc tổng hợp thuốc thường nhằm: - Làm tăng tác dụng điều trị giảm tác dụng không mong muốn Khi thêm F vào vị trí CH vào vị trí 16 corticoid (hormon vỏ thượng thận), ta betametason có tác dụng chống viêm gấp 25 lần tác dụng giữ Na + corticoid, tránh phải ăn nhạt - Làm thay đổi tác dụng dược lý: thay đổi cấu trúc isoniazid (thuốc chống lao), ta iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm, gắn vào receptor hoàn toàn khác dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) Sulfanilamid PABA (para amino benzoic acid) Kh¸ng histamin H1 có công thức gần giống với histamin, tranh chấp với histamin receptor H - Các đồng phân quang học đồng phân hình học thuốc làm thay đổi cường độ tác dụng, làm thay đổi hoàn toàn tác dụng thuốc l isoprenalin có tác dụng kích thích receptor adrenergic 500 lần mạnh d isoprenalin l quinin thuốc chữa sốt rét, d quinin (quinidin) thuốc chữa loạn nhịp tim - Càng ngày người ta hiểu rõ siêu cấu trúc receptor sản xuất thuốc đặc hiệu, gắn vào typ receptor: receptor adrenergic 1, 2, 1, 2, 3, receptor cholinergic M 1, M2, M3, receptor dopaminergic D 1, D2, D7 3.1.2 Thay đổi cấu trúc thuốc, làm thay đổi dược động học thuốc Khi cấu trúc thuốc thay đổi, làm tính chất lý hóa thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến hòa tan thuốc nước lipid, ảnh hưởng đến gắn thuốc vào protein, độ ion hóa thuốc tính vững bền thuốc Một số ví dụ: - Dopamin không qua hàng rào máu nÃo, l dopamin (Levo dopa), chất tiền thân dopamin qua - Estradiol thiên nhiên không uống bị chuyển hóa mạnh gan dẫn xuất ethinyl estradiol (-C CH gắn vị trí 17) bị chuyển hóa nên uống - Tolbutamid bÞ microsom gan oxy hãa gèc CH ë vị trí para, có t/2 huyết tương - h Thay gèc CH3 b»ng Cl (Clorpropamid) sÏ rÊt khó bị chuyển hóa, làm t/2 thuốc kéo dài tới 35 h - Các thiobarbituric bị phân ly barbituric pH ống thận nên bị thải trừ chậm dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Qua ta nhận th rằng, thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, toàn phân tử thuốc mà có nhóm chức phận gắn vào receptor Khi thay đổi cấu trúc nhóm vùng chức phận, dược lực học thuốc thay đổi Còn thay ®ỉi cÊu tróc ë ngoµi vïng chøc phËn, cã thĨ thay đổi dược động học thuốc 3.2 Dạng thuốc Dạng thuốc hình thức trình bày đặc biệt dược chất để đưa dược chất vào thể Dạng thuốc phải bào chế cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh thuốc Có thể tóm tắt trình hình thành phát huy tác dụng dạng thuốc thể sau: Dược chất Kỹ thuật bào chế Dạng thuốc Đường dùng thuốc Tá dược Dạng thuốc thể Giải phóng dược chất hấp thu Dược chất vào máu (sinh khả dụng) tới nơi Hiệu điều trị tác dụng Qua sơ đồ, ta thấy từ dược chất, nhà bào chế đưa thị trường nhiều loại biệt dược (dạng thuốc) khác nhau, có sinh khả dụng khác có ảnh hưởng khác tới hiệu điều trị 3.2.1 Trạng thái dược chất - Độ tán nhỏ: thuốc mịn, diện tiếp xúc tăng, hấp thu thuốc nhanh - Dạng vô định hình dạng tinh thể: thuốc rắn dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu 3.2.2 Tá dược Tá dược "chất độn" để bao gói thuốc mà ảnh hưởng đến độ hòa tan, khuếch tán thuốc Khi thay calci sulfat (thạch cao, tá dược cổ điển) lactose để dập viên diphenylhydantoin, đà gây hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin lượng thuốc hấp thu nhiều (úc, 1968) Nguyên nhân tá dược calci sulfat đóng vai trò khung mang, không tiêu xốp, làm dược chất giải phóng từ từ ống tiêu hóa Còn lactose lại làm dược chất dễ tan, nên hấp thu nhanh thời gian ngắn 3.2.3 Kỹ thuật bào chế dạng thuốc Kỹ thuật bào chế yếu tố không phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng thuốc, kiểm soát giải phóng dược chất vị trí để thuốc giải phóng ( giải phóng đích) Vì thường nhà sản xuất giữ bí mật Hiện có nhiều dạng thuốc khác sản xuất theo kỹ thuật khác để cho: - Hoạt tính thuốc vững bền - Dược chất giải phóng với tốc độ ổn định - Dược chất giải phóng nơi cần tác động (giải phóng đích, targetting medication) dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Thuốc có sinh khả dụng cao 3.3 Về người dùng thuốc 3.3.1 Đặc điểm tuổi (xin xem phần "dược động học") 3.3.1.1 Trẻ em: "Trẻ em người lớn thu nhỏ lại", nghĩa giảm liều thuốc người lớn thành liều trẻ em, mà trẻ em có đặc điểm riêng phát triển, là: - Sự gắn thuốc vào protein huyết tương ít, mặt khác, phần protein huyết tương gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ ®éc bilirubin - HƯ enzym chun hãa thc cha ph¸t triển - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển - Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin ít, hàng rào máu - nÃo chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua tế bào thần kinh dễ nhạy cảm (như với morphin) - Tế bào chứa nhiều nước, không chịu thuốc gây nước - Mọi mô quan phát triển, thận trọng dùng loại hormon Một số tác giả đà đưa công thức để tính liều lượng cho trẻ em: Công thức Young: dùng cho trỴ tõ 2- 12 ti Ti TE LiỊu ngêi lín Ti TE + 12 C«ng thøc cđa Cowling: Dïng cho trỴ em tõ - 12 ti Ti TE + 24 LiỊu ngêi lín ThÝ dơ: liều cho người lớn 2,0 Liều cho trẻ ti lµ 4+1 2,0 g = 0,41 g 24 C«ng thøc cđa Fried: dïng cho nhị nhi Ti TE (tháng) 150 (Trọng lượng trung bình người lớn) Công thức Clark Trọng lượng TE (pounds) Liều người lớn dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Liều người lớn 150 Tuy nhiên tính liều theo diện tích thể tốt Khi dùng công thức: BSA (m 2) trẻ em LiỊu ngêi lín 1.7 BSA: Body Surface Area -Diện tích thể (tra monogram) 1.7: BSA trung bình cđa ngêi lín 3.3.1.2 Ngêi cao ti Ngêi cao ti có đặc điểm riêng cần lưu ý: - Các hệ enzym hoạt động đà "lÃo hóa" - Các tế bào giữ nước nên không chịu thuốc gây n ước - Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, tiểu đường ) nên phải dùng nhiều thuốc lức Cần ý tương tác thuốc kê đơn (xin xem phần "tương tác thuốc") 3.3.2 Đặc điểm giới Nhìn chung, kh ác biệt tác dụng liều lượng thuốc nam nữ Tuy nhiên, với nữ giới, cần ý đến thời kỳ: 3.3.2.1 Thời kỳ có kinh nguyệt Không cấm hẳn thuốc Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có đợt ngừng thuốc nên xếp vào lúc có kinh 3.3.2.2 Thời kỳ có thai Trong tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo quái thai Trong tháng thuốc ảnh hưởng xấu đến phát triển bào thai, đến chức phận phát triển quan Trong tháng cuối, thuốc gây xảy thai, đẻ n on Vì vậy, cần định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ lợi ích cho người mẹ mức nguy hại cho bào thai Nói chung, tháng đầu, tuyệt đối tránh dùng loại thuốc Đối với người mẹ, có thai, lượng nước giữ lại c thể tăng, thể tích máu tăng, hàm lượng protein huyết tương giảm, lượng lipid tăng làm ảnh hưởng đến động học thuốc 3.3.2.3 Thêi kú cho bó dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Rất nhiều thuốc dùng cho người mẹ thải trừ qua sữa gây độc hại c ho Các nghiên cứu loại thuốc nói chung chưa đầy đủ, tốt nên dùng loại thuốc thật cần thiết cho mẹ Tuyệt đối không dùng thuốc có chứa thuốc phiƯn vµ dÉn xt cđa thc phiƯn (thc ho, codein, viên rửa ) thuốc thải trừ qua sữa trung tâm hô hấp trẻ nhạy cảm, bị ngừng thở Không dùng loại corticoid (làm suy thượng thận trẻ), kháng giáp trạng tổng hợp iod (gây rối loạn tuyến giáp), cloramphenicol thuốc phối hợp sulfametoxa zol + trimethoprim (Co- trimoxazol) gây suy tuỷ xương Cần thận trọng dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương (meprobamat, diazepam), thuốc chống động kinh, gây mơ màng li bì cho trẻ Những trạng thái tác dụng đặc biệt th uốc Trong trình sử dụng thuốc, tác dụng điều trị, gặp tác dụng "không mong muốn" phản ứng khác cá thể với thuốc 4.1 Phản øng cã h¹i cđa thc (Adverse drug reactions - ADR) "Một phản ứng có hại thuốc p hản ứng độc hại, không định trước xuất liều lượng thường dùng cho người " (Định nghĩa Chương trình giám sát thuốc quốc tế - WHO) ADR tên gọi chung cho triệu chứng bÊt thêng xÈy dïng thc ®óng liỊu Cã thể triệu chứng nhẹ nhức đầu, buồn nôn triệu chứng nặng dẫn đến tử vong sốc, phản vệ, suy tuỷ xương Tuỳ theo nước tuỳ theo tác giả, ADR cã thĨ xÈy kho¶ng 8- 30% sè ngêi dùng thuốc 4.2 Phản ứng dị ứng Dị ứng thuốc cịng lµ AD R Do thc lµ protein lạ (insulin, thyroxin lấy từ súc vật), đa peptid, polysaccharid có phân tử lượng cao, mang tính kháng nguyên Tuy nhiên, thuốc có phân tử lượng thấp chÝnh s¶n phÈm chun hãa cđa nã cịng cã thĨ gây dị ứng, chúng gọi bán kháng nguyên hay "hapten" Vào thể, hapten có khả gắn víi mét protein néi sinh theo ®êng nèi céng hãa trị tạo thành phức hợp kháng nguyên Những thuốc cã mang nhãm NH ë vÞ trÝ para, nh benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea thuốc dễ gây mẫn cảm nhóm NH dễ bị oxy hóa sản phẩm oxy hóa dễ gắn với nhóm SH protein nội sinh để thành kháng nguyên Phản ứng miễn dịch dị ứng chia thành typ dựa sở chế miễn dịch: - Typ I hay ph¶n øng ph¶n vƯ (anaphylactic reactions) kết hợp kháng nguyên với kháng thể IgE, gắn bạch cầu ưa base tuần hoàn dưỡng bào Phản ứng làm giải phóng nhiều chất hãa häc trung gian nh histamin, leucotrien, prostaglandin, g©y gi·n mạch, phù vi êm Các quan đích phản ứng đường tiêu hóa (dị ứng thức ăn), da (mày đay, viêm da dị ứng), đường hô hấp (viêm mũi, hen) hệ tim - mạch (sốc phản vệ) Các phản ứng thường xẩy sau dùng thuốc Các thuốc dễ gây phản ứng typ I: thuố c tê procain, lidocain, kháng sinh nhóm lactam, aminoglycosid, huyÕt thanh, globulin, vaccin, vitamin B tiêm tĩnh mạch - Typ II hay phản ứng hủ tÕ bµo (cytolytic reactions) xÈy cã sù kết hợp kháng nguyên với kháng thể IgG IgM đồng thời có hoạt hóa hệ bổ thể Mô đích phản ứng tế dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) bào hệ tuần hoàn Thí dụ: thiếu máu tan máu penicilin, thiÕu m¸u tan m¸u tù miƠn methyl dopa, ban xuất huyết giảm tiểu cầu quinidin, giảm bạch cầu hạt sulfamid, luput ban đỏ hệ thống procainamid - Typ III hay ph¶n øng Arthus, trung gian chđ u qua IgG cã sù tham gia cđa bỉ thể Phản ứng kháng nguyên kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch Phức hợp lắng đọng vào nội mạc mạch, gây tổn thương viêm huỷ hoại, gọi bệnh huyết Biểu lâm sàng thường là: mày đay, ban đỏ, đau, viêm khớp, hạch, sốt Thường xẩy sau - 12 ngày Các thuốc gặp sulfonamid, penicilin, số thuèc chèng co giËt, iod, muèi Hg, huyÕt Héi chứng Stevens- Johnson biểu nặng typ - Typ IV hay phản ứng nhạy cảm muộn, trung gian qua tế bào lympho T đà mẫn cảm đại thực bào Khi tế bào mẫn cảm tiếp xúc với kháng nguyên, giải phóng lymphokin gây phản ứng viêm Viêm da tiếp xúc biểu thường gặp typ Các phản ứng dị ứng thuốc không liên quan đến liều lượng thuốc dùng, số lần dùng thường có dị ứng chéo Vì cần hỏi tiền sử dị ứng bệnh nhân trước dùng thuốc Với thuốc hay gây dị ứng (penicilin, lidocain, ) dùng, phải có sẵn thuốc phương tiện cấp cứu (adrenalin) Sốc phản vệ xẩy đường dùng thuốc khác nhau: vitamin B dạng tiêm tĩnh mạch gây sốc chết người, dạng uống không gây phản ứng 4.3 Tai biến thuốc rối loạn di trun Thêng lµ thiÕu enzym bÈm sinh, mang tÝnh di truyền gia đình hay chủng tộc Người thiếu enzym glucose - 6- phosphat deshydrogenase (G -6-PD) hc glutathion reductase dễ bị thiếu máu tan máu dùng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem bµi " Thuèc chèng sèt rÐt"), sulfamid, nitrofuran Gen kiĨm tra viƯc t¹o G- 6-PD nằm chromosom X, vậy, tai biến thường xảy nam Người ta ước lượng có khoảng 100 - 200 triệu người mang gen thường gặp người da đen Người thiếu enzym methe moglobin reductase người dị hợp tử (khoảng 1% dân số) Khi dïng thuèc sèt rÐt (pamaquin, primaquin), thuèc kh¸ng sinh, sát khuẩn (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin), thuốc hạ sốt (phenazol, paracetamol) rÊt dƠ bÞ methemoglobin Ngêi thiÕu acetyl transferase sÏ chËm acetyl hãa mét sè thuèc nh hydralazin, isoniazid, phenelzin nên dễ bị nhiễm độc thuốc Hiện tượng đặc ứng (idiosyncrasy) độ nhạy cảm cá nhân bẩm sinh víi thc chÝnh lµ sù thiÕu hơt di trun enzym 4.4 Quen thuốc Quen thuốc đáp ứng với thuốc yếu hẳn so với người bình thường dùng liều Liều điều trị trở thành tác dụng, đòi hỏi ngày phải tăng liều cao Quen thuốc xảy tự nhiên từ lần đầu dùng thuốc thuốc hấp thu, bị chuyển hóa nhanh, thể mẫn cảm với thuốc Thường nguyên nhân di truyền Thường gặp quen thuốc mắc phải sau thời gian dùng thuốc, đòi hỏi phải tăng dần liều dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) 4.4.1 Quen thuèc nhanh (tAChyphylaxis) Thùc nghiÖm dïng liều ephedrin nhau, tiêm tĩnh mạch cách 15 phút, sau 4- lần, tác dụng gây tăng huyết áp giảm dần hẳn Một số thuốc khác có tượng quen thuốc nhanh amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin Nguyên nhân là: - Thuốc tác dụng gián tiếp qua giải phóng chất nội sinh thể, làm cạn kiệt chất nội sinh Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin dự trữ hệ giao cảm - Kích thích gần làm receptor "mệt mỏi" - Tạo chất chuyển hóa có tác dụng ®èi kh¸ng víi ch Êt mĐ: isoprenalin (cêng giao cảm) qua chuyển hóa gan, tạo - orthomethylisoprenalin cã t¸c dơng hủ 4.4.2 Quen thc chËm Sau thời gian dùng thuốc liên tục, tác dụng thuốc giảm dần, đòi hỏi phải tăng liều đổi thuốc khác Có nhiều nguyên nhân: - Do gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm liều thuốc sau bị chuyển hóa nhanh, tác dụng nhanh Barbiturat, diazepam, tolbutamid, rượu ethylic thuốc gây c¶m øng enzym chun hãa cđa chÝnh nã - Do giảm số lượng receptor m ứng với thuốc màng tế bào (điều hòa giảm - down regulation): dùng thuốc cường giao cảm, phó giao cảm kéo dài Trái lại, dùng thuốc phong toả kéo dài làm tăng số lượng receptor (điều hòa tăng - up regulation) nh dïng thc hủ giao c¶m, thc an thÇn øc chÕ hƯ dopaminergic Khi ngõng thc dễ gây tượng hồi ứng (rebound) - Do thể phản ứng chế ngược lại dùng thuốc lợi niệu thải Na + lâu, thể nhiều Na + tăng tiết aldosteron để giữ lại Na +, làm giảm tác dụng lợi niệu Để tránh tượng quen thuốc, lâm sàng thường dùng thuốc ngắt quÃng luân phiên thay đổi nhóm thuốc (sẽ trình bày phần thuốc cụ thể) 4.5 Nghiện thuốc Nghiện thuốc trạng thái đặc biệt làm cho người nghiện phụ thuộc tâ m lý thể chất vào thuốc với đặc điểm sau: - Thèm thuồng mÃnh liệt nên xoay sở cách để có thuốc dùng, kể hành vi phạm pháp - Có khuynh hướng tăng liều - Thuốc làm thay đổi tâm lý thể chất theo hướng xấu: nói điêu, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức gây hại cho thân xà hội - Khi cai thuốc bị thuốc " vật" hay lên "đói thuốc" : vật vÃ, lăn lộn, dị cảm, và mồ hôi, tiêu chảy Nếu lại dùng thuốc "vật" hết Những thuốc gây nghiện có tác dụng lên thần kinh tr ung ương gây sảng khoái lâng lâng, ảo ảnh, ảo giác ("phê" thuốc) trạng thái hưng phấn mạnh (thuốc lắc), gọi chung "ma túy": morphin chất loại thuốc phiện (heroin, pethidin, methadon), cocain, cÇn sa (cannabis, marijuana), metamphetamin, ectasy Rượu thuốc coi ma túy "hợp pháp" dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Cơ chế nghiện chưa hoàn toàn biết rõ, có nhiều giả thuyết giải thích: thể không sản xuất morphin nội sinh; làm rối loạn chức phận nơron, gây phản ứng bù trừ thể; tạo chất đối kháng với ma túy nên đòi hỏi phải tăng liều Hiện phương pháp cai nghiện có hiệu quả, ngoại trừ ý chí người nghiện Vì vậy, nghiện ma tuý tệ nạn xà hội phải loại trừ Câu hỏi tự lượng giá Trình bày chế tác dụng thuốc Trình bày cách tác dụng thuốc Phân tích yếu tố thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Phân tích yếu tố người dùng thuốc có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Trình bày tai biến dùng thuố c: phản ứng có hại, phản ứng dị ứng, rối lo¹n di trun, nghiƯn thc ... gây nhiều tác dụng khác, ý nghĩa điều trị, gọi tác dụng không mong muốn, tác dụng dụng ngoại ý (adverse drug reactions ADR) Các tác dụng ngoại ý gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn,... digitalis gắn vào tim, nÃo, gan, thận với liều điều trị, có tác dụng trªn tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kÝch thÝch chän läc receptor adrenergic Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều... trị, gặp tác dụng "không mong muốn" phản ứng khác cá thể với thuốc 4.1 Phản ứng có hại cđa thc (Adverse drug reactions - ADR) "Mét ph¶n øng có hại thuốc p hản ứng độc hại, không định trước xuất