dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 3: tương tác thuốc Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày tương tác dược lực học dược động học Trình bày hiệu ¸p dơng cđa t¬ng t¸c thc 1.T¬ng t¸c thc- thc NhiỊu thc cho dïng cï ng mét lóc sÏ có tác dụng qua lại lẫn nhau, gọi tương tác thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn Song thực tế, nhiều không đạt Vì vậy, kê đơn có từ thuốc trở lên, thầy thuốc cần hiểu rõ tương tác chúng 1.1 Tương tác dược lực học Là tương tác receptor, mang tính đặc hiệu 1.1.1 Tương tác receptor: tương tác cạnh tranh Thường làm giảm tác dụng chất đồng vận (a gonist), chất đối kháng (antagonist) có lực với receptor nên ngăn cản chất đồng vận gắn vào receptor: atropin kháng acetylcholin pilocarpin receptor M; nalorphin kháng morphin receptor morphin; cimetidin kháng histamin receptor H2 Thuốc nhóm có chế tác dụng, dùng chung tác dụng không tăng tăng liều thuốc mà độc tính lại tăng hơn: CVKS, aminosid với dây VIII 1.1.2 Tương tác receptor khác nhau: tương tác chức phận - Có đích tác dụng: đ ó làm tăng hiệu điều trị Thí dụ: điều trị bệnh cao huyết áp, phối hợp thuốc giÃn mạch, an thần lợi tiểu; điều trị lao, phối hợp nhiều kháng sinh (DOTS) để tiêu diệt vi khuẩn vị trí giai đoạn phát triển khác - Có đích tác dụng đối lập, gây chức phận đối lập, dùng ®Ĩ ®iỊu trÞ nhiƠm ®éc: strychnin liỊu cao, kÝch thÝch tủy sống gây co cứng cơ, cura ức chế dẫn truyền vận động, làm mềm cơ; histamin tác động receptor H gây giÃn mạch, tụt huyết áp, noradrenalin tác động lên receptor gây co mạch, tăng huyết áp 1.2 Tương tác dược động học Là tương tác ảnh hưởng lẫn thông qua trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa thải trừ không mang tính ®Ỉc hiƯu 1.2.1 Thay ®ỉi sù hÊp thu cđa thc - Do thay ®ỉi ®é ion hãa cđa thc: Nh ta đà biết, phần không ion hóa thuốc dễ dàng qua màng sinh học dễ phân tán lipid Độ phân ly thc phơ thc vµo h»ng sè pKa cđa thc vµ pH dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) môi trường Các thuốc có chất acid yÕu (nh aspirin) sÏ hÊp thu tèt m«i trêng acid (dạ dày), ta trung hòa acid dịch vị hấp thu aspirin dày giảm - Với thuốc dùng theo đường uống: dùng với thuốc làm thay đổi nhu động ruột làm thay đổi thời gian lưu giữ thuốc rt, thay ®ỉi sù hÊp thu cđa thc qua rt Mặt khác thuốc dễ tan lipid, dùng với parafin (hoặc thức ăn có mỡ) làm tăng hấp thu - Với thuốc dùng theo đường tiêm bắp, da: procain thuốc t ê, trộn với adrenalin thuốc co mạch procain chậm bị hấp thu vào máu thời gian gây tê kéo dài Insulin trộn với protamin vµ kÏm (protemin - zinc- insulin- PZI) sÏ lµm kÐo dài thời gian hấp thu insulin vào máu, kéo dài tác dụng hạ đường huyết insulin - Do tạo phức, thuốc khó hấp thu: Tetracyclin tạo phức với Ca ++ cation kim loại khác ruột, bị giảm hấp thu Cholestyramin làm tủa muối mật, ngăn cản hấp thu lipid, dùng làm thuốc hạ cholesterol máu - Do cản trở học: Sucralfat, smecta, maaloc (Al 3+) tạo màng bao niêm mạc đường tiêu hóa, làm khó hấp thu thuốc khác Để tránh tạo phức cản trở hấp thu, thuốc nên uống cách 1.2.2 Thay đổi phân bố thuốc Đó tương tác trình gắ n thuốc vào protein huyết tương Nhiều thuốc, thuốc loại acid yếu, gắn thuận nghịch với protein (albumin, globulin) sÏ cã sù tranh chÊp, phô thuéc vào lực nồng độ thuốc huyết tương Chỉ có thuốc dạng tự có tác dụng dược lý Vì vậy, tương tác đặc biƯt cã ý nghÜa víi thc cã tû lƯ g¾n vào protein huyết tương cao (trên 90%) có phạm vi điều trị hẹp như: Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K: dicumarol, warfarin Sulfamid hạ đường huyết: tolbutamid, clopropamil Thuốc chống ung thư, đặc biệt methotrexat Tất bị thuốc chống viêm phi steroid dễ dàng đẩy khỏi protein huyết tương, gây nhiễm độc 1.2.3 Thay đổi chuyển hóa Nhiều thuốc bị chuyển hóa gan enzym chuyển hóa thuốc microsom ga n (xin xem phần dược động học) Những enzym lại tăng hoạt tính (gây cảm ứng) bị ức chế thuốc khác Do làm giảm t/2, giảm hiệu lực (nếu thuốc gây cảm ứng enzym) làm tăng t/2, tăng hiệu lực (nếu thuốc ức chế enzy m) thuốcdùng - Các thuốc gây c¶m øng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin - C¸c thuèc øc chÕ (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cimetidin, MAOI, erythromycin, isoniazid, dicuma rol C¸c thuèc hay phối hợp với loại thường gặp hormon (thyroid, corticoid, estrogen), thuốc chống động kinh, thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Phụ nữ dùng thuốc tránh thai uống, bị lao dùng thêm rifampicin, bị động kinh dùng phenytoin, bị "vỡ kế hoạch" estrogen thuốc tránh thai bị giảm hiệu bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp 1.2.4 Thay đổi thải trừ thuốc Thải trừ (elimination) thuốc gồm trình chuyển hóa thuốc gan (đà nói phần ) xuÊt (excretion) thuèc qua thËn NÕu thuèc bµi xuÊt qua thận dạng hoạt tính tăng/ giảm xuất có ảnh hưởng đến tác dụng thc - Thay ®ỉi pH cđa níc tiĨu: mét thuốc làm thay đổi pH nước tiểu, làm thay đổi độ ion hóa thuốc dùng kèm, làm thay đổi độ xuất thuốc Thí dụ barbital cã pKa = 7,5; ë pH = 7,5 th× 50% thuốc bị ion hóa; pH = 6,5 có 9% bị ion hóa pH = 9,5 91% barbital bị ion hóa Vì vậy, ngộ độc thuốc barbiturat, truyền dịch NaHCO3 để base hóa nước tiểu tăng xuất barbiturat Các thuốc acid u (vitamin C, amoni clorid) dïng liỊu cao, lµm acid hóa nước tiểu làm tăng thải trừ thuốc loại alcaloid (quinin, morphin) - Bài xuất tranh chấp ống thận: chất có chế xuất chung ống thận nên tranh chấp nhau, chất làm giảm xuất chất khác Dùng probenecid làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên gây bệnh gut 1.3 Kết ý nghĩa tương tác thuốc 1.3.1 Tác dụng hiệp đồng Thuốc A có tác dụng a, thuốc B có tác dụng b Khi kết hợp thuốc A víi thc B cã t¸c dơng c NÕu c = a + b, ta cã hiƯp ®ång céng (additive effect) c > a + b, ta cã hiƯp ®ång tăng mức (synergysm) Hiệp đồng cộng thường không dùng lâm sà ng cần tăng liều thuốc không phối hợp thuốc Hiệp đồng tăng mức thường dùng điều trị để làm tăng tác dụng điều trị làm giảm tác dụng phụ, tác dụng độc hại Hai thuốc có hiệp đồng tăng mức qua tương tác dược động học (tăng hấp thu, giảm thải trừ) tương tác dược lực học (trực tiếp gián tiếp qua receptor) 1.3.2 Tác dụng đối kháng Như định nghĩa trên, tác dụng c thuốc A + B lại nhỏ tác dơng céng cđa tõng thc (c < a + b) ta gọi tác dụng đối kháng Đối kháng có thĨ chØ mét phÇn (partial antagonism) c < a + b, đối kháng hoàn toàn a làm hoàn toàn tác dụng b Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc - Đối kháng xẩy thể, gọi tươ ng kỵ (incompatibility), loại tương tác túy lý hóa: + Acid gặp base: tạo muối không tan Không tiêm kháng sinh loại acid (nhóm lactam) vào ống dẫn dịch truyền có tính base dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ ®a khoa) + Thuèc oxy hãa (vitamin C, B 1, penicilin) kh«ng trén víi thc oxy kh (vitamin B 2) + Thuốc có chất protein (insulin, heparin) gặp muối kim loại dễ kết tủa + Than hoạt, tanin hấp phụ làm kết tủa nhiều alcaloid (quinin, atropin) muối kim loại (Zn, Pb, Hg ) - Đối kháng xẩy thể: Khi thuốc A làm giảm nồng độ thuốc B máu (qua dược động học) làm giảm tác dụng (qua dược lực học), ta gọi đối kháng (antagonism) Về dược lực học, chế tác dụng đối kháng là: + Tranh chấp trực tiếp receptor: phụ thuộc vào lực nồng độ thuốc receptor Thí dụ: acetylcholin atropin receptor M - cholinergic; histamin cimetidin receptor H dầy + Đối kháng chức phận: hai chất đồng vận (agonist) tác dụng receptor khác chức phận lại đối kháng quan Strychnin kích thích tuỷ sống, g©y co giËt; cura øc chÕ dÉn trun ë tÊm vận động, gây mềm cơ, chống co giật Histamin kích thích receptor H1 làm co trơn khí quản, g©y hen; albuterol (Ventolin), kÝch thÝch rec eptor 2 adrenergic làm giÃn trơn khí quản, dùng điều trị hen 1.3.3 Đảo ngược tác dụng Adrenalin vừa có tác dụng kích tích receptor adrenergic (co mạch, tăng huyết ¸p), võa cã t¸c dông kÝch thÝch receptor adrenergic (giÃn mạch, hạ huyết áp) Khi dùng mình, tác dụng mạnh nên adrenelin gây tăng huyết áp Khi dùng phentolamin (Regitin) thuốc ức chế chọn lọc receptor tiêm adrenalin kích thích receptor nên adrenelin gây hạ huyết áp, tác dụng bị đảo ngược ý nghĩa tương tác thuốc Trong lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích: - Làm tăng tác dụng thuốc (hiệp đồng tăng mức) - Làm giảm tác dụng không mong muốn thuốc điều trị - Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa ) - Làm giảm quen thuốc kháng thuốc Tuy nhiên, không hiểu rõ tác dụng phối hợp, thầy thuốc làm giảm tác dụng điều trị tăng tác dụng độc cđa thc Trong c¸c s¸ch híng dÉn dïng thc, thêng có mục tương tác thuốc 2.1 Tương tác thuốc- thức ăn- đồ uống Tương tác thuốc- thức ăn: Thường hay gặp thức ăn làm thay đổi dược động học thuốc 2.1.1 Thức ăn làm thay đổi hấp thu thuốc: dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Sự hấp thu phụ thuộc vào thời gian rỗng dày Dạ dày nơi có ch ức hấp thu máy tiêu hóa Tuy nhiên, pH acid (khi ®ãi, pH 1; no pH 3) cần lưu ý: + Uống thuốc lúc đói, thuốc giữ lại dày khoảng 10 - 30 phút + Uống thuốc vào lúc no, thuốc bị giữ lại dày khoảng - giờ, đó: Những thuốc tan có thời gian để tan, xuống ruột hấp thu nhanh (penicilin V) Tuy nhiên, thuốc dễ tạo phức với thành phần thức ăn bị giảm hấp thu (tetracyclin tạo phức với Ca ++ số cation hoá trị khác) Các thuốc bền môi trường acid (ampicilin, erythromycin) bị giữ lâu dày bị phá huỷ nhiều Viên bao tan ruột bị vỡ (cần uống trước bữa ăn 0,5 - 1h sau bữa ¨n 1- giê) Nh÷ng thc dƠ kÝch øng đường tiêu hóa, n ên uống vào lúc no - Sự hấp thu phụ thuộc vào dạng bào chế: aspirin viên nén uống sau ăn giảm hấp thu 50%, viên sủi bọt lại hấp thu hoàn toàn 2.1.2 Thức ăn làm thay đổi chuyển hóa thải trừ thuốc Thức ăn ảnh hưởng đến enzym c huyển hóa thuốc gan, ảnh hưởng đến pH nước tiểu, qua ảnh hưởng đến chuyển hóa xuất thuốc Tuy nhiên, ảnh hưởng không lớn Ngược lại, thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa số chất thức ăn Thuèc øc chÕ enzym mono- amin- oxydase (MAOI) nh iproniazid - lµ enzym khư amin- oxy hãa cđa nhiỊu amin nội, ngoại sinh- gây tăng huyết áp kịch phát ăn thức ăn có nhiều tyramin (như không chuyển hóa kịp, làm giải phóng nhiều noradrenalin hệ giao cảm thời gian ngắn 2.2 Tương tác thức ăn đồ uống 2.2.1 Nước - Nước đồ uống (dung môi) thích hợp cho loại thuốc không xẩy tương kỵ hòa tan thuốc - Nước phương tiện để dẫn thuốc (dạng viên) vào dày - ruột, làm tăng tan rà hòa tan hoạt chất, giúp hấp thu dễ dàng Vì cần uống đủ nước (100 - 200 mL cho lần uống thuốc) để tránh đọng viên thuốc thực quản, gây kích ứng, loét - Đặc biệt cần ý: + Uống nhiều nước trình dùng thuốc (1,5 - l/ ngày) để làm tăng tác dụng thuố c (các loại thuốc tẩy), để làm tăng thải trừ làm tan c¸c dÉn xt chun hãa cđa thc (sulfamid, cyclophosphamid) + Uống nước bình thường để trì nồng ®é thuèc cao ruét uèng thuèc tÈy s¸n, tẩy giun (niclosamid, mebendazol) + Tránh dùng nước quả, nước khoáng base loại nước đóng hộp có gas loại nước làm hỏng thuốc gây hấp thu nhanh 2.2.2 Sữa dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Sữa chøa calci caseinat NhiỊu thc t¹o phøc víi calci cđa sữa không hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe ) Nh÷ng thc dƠ tan lipid sÏ tan lipid sữa chậm hấp thu Protein sữa gắn thuốc, làm cản trở hấp thu Sữa có pH cao nên làm giảm kích ứng dày thuốc acid 2.2.3 Cà phê, chè - Hoạt chất cafein cà phê, nước chè làm tăng tác dụng thuốc hạ sốt giảm đau aspirin, paracetamol; lại làm tăng tác dụng phụ nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp bệnh nhân dùng thuốc loại MAOI - Tanin chè gây tủa thuốc có Fe al caloid - Cafein gây tủa aminazin, haloperidol, làm giảm hấp thu; lại làm tăng hòa tan ergotamin, làm dễ hấp thu 2.2.4 Rượu ethylic Rượu có nhiều ảnh hưởng đến thần kinh trung ương, hệ tim mạch, hấp thu đường tiêu hóa Người nghiện rượu bị giảm protein huyết tương, suy giảm chức gan, lại gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc gan (xin xem bào "rượu"), rượu có tương tác với nhiều thuốc tương tác bất lợi Do đà dùng thuốc không uống rượu Với người nghiện rượu cần phải dùng thuốc, thầy thuốc cần kiểm tra chức gan, tình trạng tâm thần để chọn thuốc dùng liều lượng thích hợp, thời gian dùng thuốc phải ngừng uống rượu Thời điểm uống thuốc Sau nhận rõ tương tác g iữa thuốc- thức ăn- đồ uống, việc chọn thời điểm uống thuốc hợp lý để đạt nồng độ cao máu, đạt hiệu mong muốn cao giảm tác dụng phụ cần thiết Nên nhớ rằng: uống thuốc vào lúc đói, thuốc bị giữ lại dày 10 - 30 phót, víi pH 1; ng lóc no (sau ăn), thuốc bị giữ lại - giê víi pH 3,5 Nh vËy, tuú theo tÝnh chất thuốc, mục đích điều trị, có số gợi ý để chọn thời điểm uống thuốc sau: 3.1.Thuốc nên uống vào lúc đói (trước bữa ăn 1/2 - giờ) - Thuốc "bọc" dày để chữa loét trước thức ăn có mặt, sucralfat - Các thuốc không nên giữ lại lâu dày như: thuốc bền vững môi trường acid (ampicilin, erythromycin), loại viên bao tan ruột thuốc giải phóng chậ m 3.2 Thuốc nên uống vào lúc no (trong sau bữa ăn) - Thuốc kích thích tiết dịch vị (rượu khai vị), enzym tiêu hóa (pancreatin) chống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 - 15 phút - Thuốc kích thích dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: thuốc chống viêm phi steroid, mi kali, quinin dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Những thuốc thức ăn làm tăng hấp thu, thức ăn làm chậm di chuyển thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu: vitamin, viên nang amoxicilin, cephalexin, viên nén digoxin, sulfamid - Những thuốc hấp thu nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ: levodopa, thuốc kháng histamin H 3.3 Thuốc bị ảnh hưởng thức ăn, uống lúc được: prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin 3.4 Thuốc nên uống vào buổi sáng, ban ngày - Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ - Các corticoid: thường uống liều vào sáng để trì nồng độ ổn định máu 3.5 Thuốc nên uống vào buổi tối, trước ngủ - Các thuốc an thần, thuốc ngủ - Các thuốc kháng acid, chống loét dày Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đêm, việc dùng thuốc theo bữa ăn, thuốc kháng acid dùng chữa loét dày nên uống liều vào trước ngủ Cần nhớ không nên nằm sau uống thuốc, mà cần ngồi 15 - 20 phút uống đủ nước (100- 200 mL nước) để thuốc xuống dày Dược lý thời khắc (chronopharmacology) đà cho thấy có nhiều thuốc có hiệu lực độc tính thay đổi theo nhịp ngày đêm Tuy nhiên, điều trị, việc cho thuốc tuỳ thuộc vào thời gian xuất triệu chứng câu hỏi tự lượng giá Trình bày tương tác dược động học thuốc Trình bày tương tác dược lực học Trình bày ý nghĩa áp dụng lâm sàng tương tác th uốc Trình bày tương tác thuốc với thức ăn đồ uống ... Trong lâm sàng, thường dùng tác dụng đối kháng để giải độc - Đối kháng xẩy thể, gọi tươ ng kỵ (incompatibility), loại tương tác túy lý hóa: + Acid gặp base: tạo muối không tan Không tiêm kháng... khoa) Sữa chứa calci caseinat Nhiều thuốc tạo phức với calci sữa không hấp thu (tetracyclin, lincomycin, muối Fe ) Nh÷ng thc dƠ tan lipid sÏ tan lipid sữa chậm hấp thu Protein sữa gắn thuốc, làm