Tương tác thuốc, bài giảng tổng quan

2/24/13 CÁC NGUYÊN LÝ VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC TS Nguyễn Tuấn Dũng Khoa Dược - Đại học Y Dược TPHCM TẦM QUAN TRỌNG TƯƠNG TÁC THUỐC Theo Smith JW, 1969 40% Số lượng thuốc sử dụng nhiều nguy xảy tương tác thuốc gia tăng 7% 6-10 thuốc 16-20 thuốc Smith JW, Seidl LG and Cluff LE, Ann Intern Med, 65, 629 (1969) 2/24/13 THUỐC MÔI TRƯỜNG SINH LÝ BỆNH LÝ DƯỢC LIỆU THỰC PHẨM CHẤT NỘI SINH TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC F DRUG - DRUG INTERACTIONS F INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES 2/24/13 Dược động học (Pharmacokinetic) Dược lực học (Pharmacodynamic) TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC Hấp thu Phân bố DƯỢC LỰC HỌC Thụ thể Phi thụ thể Chuyển hóa Đào thải Receptor & non-Receptor 2/24/13 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC LỰC HỌC CẠNH TRANH (cùng nơi tiếp thu) isoprenaline – kháng β-Adrenergic Đối kháng Antagonism Hiệp lực Synergism KHÔNG CẠNH TRANH Histamin - Adrenalin BỔ SUNG (Summation / Addition) Lợi tiểu Thiazid – kháng β-Adrenergic BỘI TĂNG (potentiation) Trimethoprim – Sulfonamide Benserazid – Levodopa Laurance DR., Clinical pharmacology, 1997 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC 2/24/13 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC HẤP THU - Lý hóa : độ ion hóa, phức chelat, lớp ngăn học - Dược lý : tốc độ làm rỗng dày, nhu động ruột, vi khuẩn đường ruột PHÂN BỐ -  Dạng tư -  Dạng kết hợp (liên kết protein) CHUYỂN HÓA -  Cảm ứng enzym (inducers) -  Ức chế enzyme (Inhibitors) THẢI TRỪ -  Lọc qua cầu thận -  Bài tiết chủ động -  Tái hấp thu thụ động A HẤP THU THUỐC Thay đổi yếu tố lý hóa : q  Thay đổi độ ion hóa thuốc q  Tạo phức hay tạo chelat q  Tạo lớp ngăn học Thay đổi yếu tố dượclý : q  Tốc độ làm rỗng dày q  Nhu động ruột q  Hệ vi khuẩn đường ruột 2/24/13 Thuốc A Thuốc B Hệ tương tác Cholestyramin Digoxin (A) Tạo phức với (B) làm giảm hấp thu Tetracyclin FQ (A) Tạo phức chelate làm giảm hấp thu (B) Metoclopramid Paracetamol (A) Làm tăng tốc độ làm rỗng dày à làm tăng hấp thu (B) Propanthelin Paracetamol (A) Làm giảm tốc độ làm rỗng dày à làm giảm hấp thu (B) Erythromycin Ethinyl estradiol (A) Diệt vk đường ruột à ngăn chuyển EE thành estrogen có hoạt tính Sữa (Ca++) TƯƠNG TÁC THUỐC Tetracyclin – sữa (Phức chelate = phức cua) 2/24/13 Phức tetracyclin Ca++ / sữa Bửa ăn không sữa Nuớc Phomat Sữa Giờ NEUVONEN PJ Drugs 1976 Thí dụ : Bệnh nhân bị rung nhĩ, rối loạn lipid huyết Thuốc sử dụng : Cholestyramine, Digoxin Bệnh không cải thiện Cholesterol Muối mật Muối mật / Acid mật Cholestyramine – Muối mật Cholestyramine – DIGOXIN 2/24/13 Tetracyclin Fluoquinolon Carbidopa Levodopa Thuốc A Thuốc B Hệ tương tác Ac Valproic Diazepam (A) Đẩy (B) khỏi liên kết protein à làm tăng nồng độ tự chất (B) Quinidin Digoxin (A) Đẩy (B) khỏi liên kết protein à làm tăng nồng độ tự chất (B) Phenylbutazone Warfarin (A) Đẩy (B) khỏi liên kết protein à làm tăng nồng độ tự chất (B) 2/24/13 D PHÂN BỐ THUỐC q  Dạng tự : tác dụng dược lý q  Dạng tự : phân bố mô Thuốc A Thuốc B Hệ tương tác Erythromycin Ketoconazol Terfenadine Astemizole (A) ức chế chuyển hóa (B) làm gia tăng nồng độ chất (B) à xoắn đỉnh Nước bưởi Statin (A) ức chế chuyển hóa (B) làm gia tăng nồng độ chất (B) à tiêu vân Nước bưởi Chẹn kênh calci (A) ức chế chuyển hóa (B) làm gia tăng nồng độ chất (B) à hạ huyết áp mức 2/24/13 M CHUYỂN HÓA THUỐC Oxy hóa, khử hóa, thủy giải Œ DX PHÂN CỰC  Phản ứng liên hợp CHUYỂN HÓA CHẤT (Dễ tan nước, thải trừ khỏi thể) Phase II CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 CYP2B6 CYP…… HYDROSOLUBLES LIPOSOLUBLES 10 2/24/13 CYP P450 CHẤT NỀN (Substrates) CHẤT CẢM ỨNG (Inducers) CHẤT ỨC CHẾ (Inhibitors) CYP1A2 Caffein Clozapin Imipramin Olanzapin Theophyllin R-warfarin Chống trầm cảm vòng Omeprazol Lansoprazol Phenytoin Khói thuốc Amiodaron Cimetidin Fluoroquinolon Ruvoxamin CYP2C9 Diazepam Diclofenac S-warfarin Barbiturates Rifampicin Amiodaron Isoniazid Kháng nấm “azol” SSRls CYP2C19 Cilostazol Diazepam Lansoprazol Omeprazol Carbamazepin Rifampicin Cimetidin Fluoxetin Lansoprazol Omeprazol CYP2D6 Amitriptyline Codeine Holaperidol Imipramin Nortriptylin Dexamethason Rifampicin Tranylcypromin Amiodaron Duloxetin Bupropion Fluoxetin Celecoxib CYP2E1 Enfluran Halothan Rượu (mạn tính) Isoniazid Disulfiram CYP3A4 Amiodarone Terfenadine Corticosteroids Ciclosporin Tacrolimus Thuốc ngừa thai (uống) R-warfarin Benzodiazepin Chẹn kênh calci Carbamazepine Phenytoin Barbiturates Dexamethasone Primidone Rifampicin Cimetidine Clarifhromycin Erythromycin Itraconazole Ketoconazole Nước bưởi Diltiazem Verapamil Ức chế protease Losartan Statins Opioid Ondansetron Olcnzapin Paroxetin TƯƠNG TÁC DO CẢM ỨNG ENZYME RIFAMPICIN - CYCLOSPORIN Van Buren D Rifampicin với liều 600 mg/ ngày làm tăng chuyển hóa Cyclosporin làm giảm nồng độ chất nầy huyết tương bệnh nhân ghép tim Hậu bệnh nhân bị chết thải tim ghép thể [Van Buren D et al., Transplant Proc., 16, 1984] 11 2/24/13 TƯƠNG TÁC DO ỨC CHẾ ENZYME DIHYDROERGOTAMIN - TRIACETYLOLEANDOMYCIN (T.A.O) [Azria M et al J Pharmacol, 1979] So sánh nồng độ huyết tương Dihydroergotamin DHE (2,5 mg) dùng riêng lẻ kết hợp với TAO (2 g) “ Ergotism ” 12 2/24/13 Thuốc A Thuốc B Hệ tương tác Kiềm hóa nước Barbiturat tiểu (A) Làm cho chất (B) dịch chuyển thành dạng ion, tan nước dễ dàng đảo thải qua đường tiểu Probenecid (A) Cạnh tranh với (B) chế tiết chủ động qua màng tái hấp thu thụ động trở lại máu à gia tăng thời gian bán hũy chất (B) Penicillin E ĐÀO THẢI THUỐC Cơ chế trình thải trừ thuốc qua thận Aminoglycosid & Digoxin Lọc qua cầu thận Bài tiết chủ động Tái hấp thu thụ động Probenecid & Penicilline Antacid & Barbiturat Thải trừ qua nước tiểu 13 2/24/13 Tương tác ức chế tiết thận Gibaldi M., Int J Clin Phar macol., 3, 1970 TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG MINH HỌA 14 2/24/13 Tình Bệnh nhân nữ 48 tuổi Tiền sử bệnh: - Đái tháo đường type (chẩn đoán cách năm) - Cao huyết áp (chẩn đoán cách năm) Các thuốc sử dụng: - Glyburide - Atenolol - Ranitidine - Gabapentin - Lisinopril - HCTZ 10 mg 100 mg 150 mg 300 mg 10 mg 25 mg uống lần/ ngày uống lần/ ngày uống lần/ ngày uống lần/ ngày uống lần/ ngày uống lần/ ngày 15 2/24/13 Tình Bệnh nhân nữ 61 tuổi Tiền sử bệnh: -  Đái tháo đường type -  Tăng huyết áp -  Rối loạn lipid huyết Các thuốc sử dụng: - Lisinopril 40 mg uống lần/ ngày - Atenolol 100 mg uống lần/ ngày - Amlodipine 10 mg uống lần/ ngày - ASA 325 mg uống lần/ ngày - Lansoprazole 15 mg uống lần/ ngày - Atorvastatin 80 mg uống lần/ ngày - Insulin regular 15-25 đơn vị trước bữa ăn -  Isophane insulin NPH 66 đơn vị sáng, 34 đơn vị vào buổi tối 16 2/24/13 Cảm ơn ý quý vị 17 ... tuổi Tiền sử bệnh: - Đái tháo đường type (chẩn đoán cách năm) - Cao huyết áp (chẩn đoán cách năm) Các thuốc sử dụng: - Glyburide - Atenolol - Ranitidine - Gabapentin - Lisinopril - HCTZ 10 mg 100... bệnh: - Đái tháo đường type - Tăng huyết áp - Rối loạn lipid huyết Các thuốc sử dụng: - Lisinopril 40 mg uống lần/ ngày - Atenolol 100 mg uống lần/ ngày - Amlodipine 10 mg uống lần/ ngày - ASA... THU - Lý hóa : độ ion hóa, phức chelat, lớp ngăn học - Dược lý : tốc độ làm rỗng dày, nhu động ruột, vi khuẩn đường ruột PHÂN BỐ - Dạng tư - Dạng kết hợp (liên kết protein) CHUYỂN HÓA - Cảm