Bài giảng Thuốc kháng retrovirus III Dược động học và tương tác thuốc

Thuốc kháng retrovirus III: Dược động học tương tác thuốc HAIVN Chương trình AIDS trường Y khoa Harvard Việt Nam Mục tiêu học tập Kết thúc trình bày này, học viên có khả năng:       Kể tên thành phần dược động học Trình bày tầm quan trọng hệ thống P450 gan chuyển hóa thuốc Kể tên chất gây cảm ứng thuốc P450 hai chất ức chế thuốc P450 Trình bày ảnh hưởng Rifampin nồng độ thuốc NVP EFV máu Trình bày ảnh hưởng Rifampin nồng độ thuốc ức chế Protease (PI) máu Nêu tên cặp NRTI khác không nên kê đơn tương tác thuốc Đại cương trình bày    Tổng quan dược động học yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ thuốc Xem xét ý nghĩa hệ thống enzyme cytochrom P450 Nhấn mạnh tương tác thuốc quan trọng chăm sóc HIV Dược động học – Định nghĩa  Nghiên cứu cách thuốc vào, tương tác với rời khỏi thể, bao gồm:  Hấp thu  Phân bố  Chuyển hóa  Bài tiết  Hay, “Cơ thể tác động đến thuốc” Hấp thu thuốc Định nghĩa Sự di chuyển thuốc từ vị trí cho dùng (dạ dày, tĩnh mạch, da) vào đến dòng máu Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc  Thay đổi pH dày – Một số thuốc hấp thu tốt môi trường acid (Itraconazole, Ketoconazole, Indinavir, Atazanavir) – – –  BN AIDS sản sinh acid dịch vị Tránh thuốc kháng acid Những thuốc khác hấp thu tốt môi trường pH cao (DDI) Có diện thuốc khác – DDI làm giảm hấp thu itraconazole, ketoconazole, indinivir (nên uống cách giờ) Phân bố thuốc Định nghĩa – Sau hấp thu dùng đường toàn thân đưa thuốc vào máu, thuốc phân bố đến dịch kẽ dịch nội bào cuối vào mô thể Yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc    Cung lượng tim lưu lượng máu đến quan mô thể Độ thấm tích tụ thuốc mô Gắn kết protein – Hầu hết thuốc HIV gắn với glycoprotein acid alpha-1 albumin – Mức gắn kết protein thay đổi ARV – – – – Các NRTI (ngoại trừ ABC): < 25% ABC, NVP, IDV: 50-60% EFV, PI khác: > 98% Nồng độ protein khác bệnh nhân bệnh nhân Chuyển hóa thuốc Định nghĩa –  Quá trình chuyển đổi thuốc từ dạng có hoạt tính thành chất chuyển hóa hoạt tính để tiết khỏi thể dễ dàng Các enzyme Cytochrome P450    Họ enzyme cytochrome P450 (CYP) hệ enzyme chủ yếu liên quan đến chuyển hóa thuốc Chuyển hóa qua trung gian CYP chủ yếu diễn gan CYP3A enzyme quan trọng chịu trách nhiệm giáng hóa thải nhiều thuốc nhất, có phần lớn PI NNRTI 10 Rifampin nồng độ ARV máu SQV Rifampin IDV NFV LPV NVP EFV       84% 89% 82% 75% 37% 25% Không dùng PI với Rifampin Finch et al Arch Intern Med 2002;162:985-92 20 Rifampin Nevirapine  RIF làm giảm nồng độ NVP xuống 37%  Ý nghĩa lâm sàng tương tác tranh cãi  Một số nghiên cứu chứng minh có giảm kết cục virus học với việc sử dụng điều trị ARV có NVP với điều trị lao có RIF nghiên cứu khác lại không chứng tỏ điều  Có thể có nguy ngộ độc gan cao với NVP điều trị lao quan ngại 21 Rifampin Efavirenz  RIF làm giảm nồng độ EFV xuống 25%  Sự giảm không thấy có ảnh hưởng đáng kể kết cục lâm sàng  Hướng dẫn BYT khuyến cáo EFV liều chuẩn (600 mg/ngày) dùng với RIF 22 Rifampin NNRTI: Kết luận  Ở bệnh nhân điều trị lao, EFV NNRTI ưu tiên  Những bệnh nhân dùng NVP lúc có chẩn đoán lao nên chuyển sang EFV  Nếu EFV, chống định (mang thai ba tháng đầu), không dung nạp EFV dùng NVP liều chuẩn 23 Rifampin Lopinavir/Ritonavir  RIF giảm nồng độ LPV xuống > 75%  Nên tránh kết hợp  Những bệnh nhân cần điều trị lao có RIF điều trị ARV có PI điều trị LPV/r “siêu tăng cường”     Liều LPV = Liều RTV LPV 400mg/RTV 400mg hai lần ngày Aluvia viên + Ritonavir viên hai lần ngày Có sẵn giới thiệu chuyển lên PKNT tuyến tỉnh 24 Các thuốc chống nấm + ARV: Fluconazole (FLUC)  FLUC + NVP = ↑ nồng độ NPV  Có thể tăng ngộ độc gan  Theo dõi sát 25 Các thuốc chống nấm + ARV: Itraconazole (ITRA)  ITRA + NVP: ↓ nồng độ ITRA  (↓ AUC xuống 61%)  Theo dõi sát; xem xét ↑ liều ITRA  ITRA + EFV: ↓ nồng độ ITRA  (↓   AUC xuống 39%) Theo dõi sát; xem xét ↑ liều ITRA ITRA + LPV/r (Aluvia) = ↑ nồng độ ITRA  Giới hạn ITRA 200 mg/ngày 26 Methadone + ARV ARV Ảnh hưởng Nhận xét EFV Giảm nồng độ methadone tới 60% Có thể dễ có triệu chứng cai NVP Giảm nồng độ methadone tới 50% LPV/r Giảm nồng độ methadone tới 50% AZT Tăng nồng độ AZT lên tới 40% Theo dõi tác dụng phụ AZT (như thiếu máu) ddI Giảm nồng độ ddI tới 50% Thận trọng sử dụng Ưu tiên dạng chế phẩm đệm (ddI-EC) Có thể cần phải tăng liều methadone 27 Thuốc tránh thai hormon + ARV ARV Ảnh hưởng thuốc tránh thai hormon EFV ↑ ethinyl estradiol NVP LPV/r Nhận xét Dùng biện pháp ↓ ethinyl estradiol 20% thay bổ sung ↓ ethinyl estradiol 42% 28 Tương tác NRTI  DDI + D4T – Tránh kết hợp   D4T + AZT – Tránh kết hợp   Tăng độc tính Tác dụng đối kháng; cần hệ enzyme để phosphoryl hóa nội bào TDF + DDI – Tránh kết hợp    Tăng độc tính DDI Mất đáp ứng CD4 theo thời gian Đáp ứng kháng virus mức tối ưu phác đồ có EFV 29 Nhận biết tránh tương tác thuốc  Xem xét toàn thuốc bệnh nhân dùng lần khám  Nhận biết thuốc hay có tương tác (tức thuốc ức chế protease, ketoconazole, rifampin, v.v)  Nhận biết thuốc có độc tính trùng  Phải biết hạn chế ăn uống thuốc định  Lựa chọn thuốc tương tác thấy thích hợp mặt lâm sàng  Đơn giản hóa phác đồ thuốc Tra cứu thuốc! Khi kê cho bệnh nhân loại thuốc mới, luôn tra cứu thuốc để đảm bảo tương tác thuốc xảy Tham khảo: Hướng dẫn chẩn đoán điều trị HIV/AIDS Bộ Y tế www.HIV-druginteractions.org www.AIDSinfo.nih.gov Những điểm  Bốn thành phần dược động học là: Hấp thu, phân bố, chuyển hóa tiết  Các enzyme P450 gan thành phần chuyển hóa nhiều loại thuốc Chuyển hóa thuốc quan trọng để có chất chuyển hóa không hoạt tính tiết  Một thuốc gây cảm ứng hệ thống P450 Rifampin Hai thuốc ức chế hệ thống P450 Ketoconazole Ritonavir 32 Những điểm  Không dùng PI với Rifampin  Ở bệnh nhân điều trị lao, NNRTI ưu tiên EFV Có thể dùng NVP dùng EFV  Các thuốc chống nấm có nhiều nguy tương tác Phải kiểm tra trước kê đơn  Điều trị ARV làm giảm nồng độ Methadone thúc đẩy xuất tình trạng cai  Tránh kết hợp NRTI định (DDI + D4T, D4T + AZT, DDI + TDF) 33 Cảm ơn! Câu hỏi?