Bài Giảng Tương Tác Thuốc

TS Trần Tịnh Hiền Tương tác thuốc:  Phần giới thiệu  Dịch tể học  Cơ chế  Tương tác thuốc loại thảo dược  Kết luận Giới thiệu  Ghi nhận 100 năm  Đáp ứng BN /thuốc thay đổi do:  Thuốc khác  Đồ ăn uống  Cây cỏ  Hóa chất môi trường Giới thiệu  Tổng hợp tác dụng:  cộng hưởng / hiệp đồng  ức chế / giảm thiểu  thay đổi tác dụng loại thuốc  tạo độc tính  Adverse Drug Reaction (ADR) ARV, ACT, MIBEFRADIL Tác động lâm sàng  BS LÂM SÀNG CẦN CHÚ Ý  Khi kê thuốc cho BN  Giảm thiểu tối đa tác dụng xấu  điều chỉnh liều lượng  sử dụng phối hợp khác  theo dỏi BN chặt chẽ  Kiến thức dược học ! Dịch tể học tương tác thuốc  1972 Boston (BCDSP)  ADRs = 3,600/83,000 (4.3%)  Tương tác thuốc = 234/3,600 (6.5%)  1991 Úc  4.4% ADR tương tác thuốc  Đối tượng nguy cơ:  người già  người có bệnh mãn tính gan thận  BN ICU, điều trị dài ngày Cơ chế tương tác thuốc  Tương tác dược động học  hấp thu / phân bố / biến dưỡng / đào thải  làm thay đổi nồng độ thuốc  giảm tác dụng  sinh độc tính Cơ chế tương tác thuốc  Tương tác dược động học: hấp thu  hấp thu phụ thuộc  pKa, tính hòa tan lipid, pH  khuẩn đường ruột  tưới máu ruột Cơ chế tương tác thuốc  pH đường tiêu hóa:  thuốc có tính acit yếu (salicylate) hấp thu pH thấp  Antacid, ức chế histamine H2 receptor thay đổi hấp thu (ketonazole,itraconazole)  Tạo phức hợp đường tiêu hóa  Quinolones + Antacid (Al, Mg)  không hấp thu ( Cipro: 6hr trước hay sau hrs)  Tetracycline + Antacid Tương tác qua thay đổi biến dưỡng  Quan trọng mặt lâm sàng  Gan quan biến dưỡng chính; thận, phổi, ruột, da,  Hai giai đoạn phase I phase II  Phase 1: oxit hóa/ khử, thủy phân  Phase II: kết hợp với sulphate, glycine, glucuronic acid  Phase I có tham gia của hệ thống oxyd hóa cytochrome P450 quan trọng  Một họ nhiều protein có CYP1, CYP2, CYP3 tham gia vào biến dưỡng 90% thuốc sử dụng  Mã hóa nhóm gen; thay đổi theo di truyền Một số thuốc ảnh hưởng lên cytochrome P450 P-450 Thuốc bị tác động Thuốc kích hoạt Thuốc ức chế CYP1A2 Thephylline, imipramine Omeprazone Fluvoxamine CYP2A6 Halothane Phenytoin Tranylcypromin CYP2C9 Diazepam, diclofenac Barbiturates Suphaphenazol CYP2C19 Citalopam, omeprazol Rifampicine Tranylcypromin CYP2D6 Amitrypline, codein Quinidine CYP2E1 Enflurane, halothane Ethanol, INH CYP3A4 Amiodarone, terfenadine Carbamazepine Erythromycine CYP4A1 Testosterone Clofibrate Disulfuram Itraconazol, retonavir  Thuốc kích hoạt men biến dưỡng:  Barbiturates, carbamazepine, ethanol (nghiện), Griseofulvin, Phenytoin, rifabutin, rifampicin, Hút thuốc  WARFARIN: barbiturates  P450/CYP2C9  Khi bệnh nhân điều trị warfarine ổn định có sử dụng phetoin làm giảm tác dụng warfarin (phải tăng liều)  Khi ngừng phetoin có nguy xuất huyết (do liều warfarine cao)  Thuốc ức chế biến dưỡng thuốc khác:  Ức chế xảy nhanh so với kích hoạt  Ức chế qua hệ thống Cytochrome P450  ERYTHROMYCINE: ức chế CYP1A2 (biến dưỡng theophylline, warfarine) CYP3A4 (astemizol, triazolame, terfenadine, ciaspride)  CIMETIDINE: ức chế oxit hóa thuốc phenytoin, nitrazepam, diazepam, warfarine, theophylline Có thể gây độc BN (tăng nồng độ 30%)  Thuốc ức chế biến dưỡng thuốc khác:  Protease inhibitor (thuốc ARV – HIV) / Sildefanyl   Sildefanyl:  biến dưỡng CYP3A4, CYP2C9;  ức chế CYP2D6 Sử dụng sildefanyl / BN HIV/ARV: gây ngộ độc Thuốc kích hoạt men biến dưỡng thuốc khác & lâm sàng Thuốc bị tác động Thuốc tác động Ảnh hưởng lâm sàng Carbamezapine Lamotrigine Tăng nồng độ hoạt chất -> độc tính Thuốc ngừa thai Rifampicine Làm tác dụng Cyclosporine Phenytoin Giảm tác dụng; thải mô ghép Carbamazepine Paracetamol Nghiện rượu Gây độc tính gan liều thấp Corticosteroid Phenytoin Tăng biến dưỡng giảm tác dụng Rifampicin Tương tác qua trình đào thải thuốc  Thuốc thay đổi pH ống thận, hệ thống chuyên chở, lưu lượng máu tới thận  thuốc khác  pH nước tiểu:  Tái hấp thu ống thận: probenecid/PNC; methotrexate/aspirin NSAID  Thay đổi lưu lương máu: chất vận mạch Tương tác qua protein vận chuyển  Các protein vận chuyển chủ động: P- glycoprotein: đưa thuốc qua màng sinh học  Rifampicin   P- glycoprotein   nồng độ digoxin  Verapamil   P-glycoprotein   nồng độ digoxin Tương tác dược lực học  Agonist antagonist:  Agonist: Thuốc  thụ thể  tác dụng dược học  Hoàn toàn / phần  Antagonist: Thuốc  thụ thể  không tác dụng  Tranh chấp / không hồi phục Tương tác dược lực học  Tác dụng ức chế ─ β -2-adrenoceptor (salbutamol) bị ức chế thuốc ức chế thụ thể (β -2-adrenoceptor antagonist) ─ Naloxone ức chế thụ thể morphine (opioid antagonist) ● Tác dụng cộng hưởng / hiệp đồng ─ thuốc tác dụng tương tự tác dụng tăng lên ─ Kháng sinh / kháng virus Tương tác số thuốc Thuốc tương tác Tác dụng dược lực học NSAID warfarine Tăng nguy chảy máu Ức chế ACE lợi tiểu không giảm K Tăng nguy tăng kali - máu Verapamil b-adrenergic antagonist Chậm nhịp tim, ngừng tim Ức chế dẩn truyền thần kinh aminoglycosides Tăng ức chế dẫn truyền Rượu diazepam Tăng tác dụng làm ngủ Halofantrine Thioridazine Tăng tác dụng làm dãn QT Clozapine co-trimoxazol Tăng ức chế tủy xương Phối hợp kháng sinh  Nhiều bệnh cần phối hợp thuốc: Nhiễm trùng huyết, Thương Hàn, Viêm phổi, AIDS, Sốt Rét…  Cần biết rõ tương tác kháng sinh:  Sulphamide + trimethoprime: dược lực học  Artemisinin combined therapy: dược động học Tương tác thuốc - thảo dược  Không biết rõ tác động thảo dược  St John wort (hypericum perforatum):  CYP3A4, P-Glycoprotein  Giảm nồng độ digoxin, indinavir… Kết luận  Tuy nhiều tác động lâm sàng quan trọng  Không thể nhớ hết! Nhưng phải biết có tương tác thuốc  Biết thuốc ức chế / kích hoạt nhóm men cytochrome P450  Nhóm BN dễ có nguy tương tác: già, bệnh mãn tính, bệnh nặng