Bài Giảng Tương Tác Thuốc

Cơ chế của tương tác thuốc Tương tác dược động học  hấp thu / phân bố / biến dưỡng / đào thải  làm thay đổi nồng độ thuốc  giảm tác dụng  sinh độc tính... Cơ chế của tương tác thuố

TS Trần Tịnh Hiền

Giới thiệu

Ghi nhận trên 100 năm

Đáp ứng của BN /thuốc thay đổi do:

 Adverse Drug Reaction (ADR)

ARV, ACT, MIBEFRADIL

Tác động trên lâm sàng

 Khi kê thuốc cho BN

Giảm thiểu tối đa tác dụng xấu

 điều chỉnh liều lượng

 sử dụng phối hợp khác

 theo dỏi BN chặt chẽ

 Kiến thức về dược học !

Dịch tể học của tương tác thuốc

1972 Boston (BCDSP)

ADRs = 3,600/83,000 (4.3%)

Tương tác thuốc = 234/3,600 (6.5%)

 1991 Úc

4.4% ADR do tương tác thuốc

Đối tượng nguy cơ:

 người già

 người có bệnh mãn tính gan thận

 BN trong ICU, điều trị dài ngày

Cơ chế của tương tác thuốc

 Tương tác dược động học

 hấp thu / phân bố / biến dưỡng / đào thải

 làm thay đổi nồng độ thuốc

 giảm tác dụng

 sinh độc tính

Cơ chế của tương tác thuốc

Tương tác dược động học: hấp thu

 hấp thu phụ thuộc

 pKa, tính hòa tan trong lipid, pH

 khuẩn đường ruột

 tưới máu ruột

Cơ chế của tương tác thuốc

pH đường tiêu hóa:

 thuốc có tính acit yếu (salicylate) hấp thu ở pH thấp

 Antacid, ức chế histamine H2 receptor thay đổi hấp thu (ketonazole,itraconazole)

Tạo phức hợp trong đường tiêu hóa

Quinolones + Antacid (Al, Mg)  không hấp thu ( Cipro: 6hr trước hay sau 2 hrs)

Tetracycline + Antacid

Chuyển động của ruột

Thuốc hấp ở ruột > ở dạ dày

Thuốc thay đổi sự chuyển động dạ dày thay đổi hấp thu thuốc

Thay đổi khuẩn ruột

 Vi khuẩn ruột nhiều ở ruột già, ít hơn ở ruột non

 Ampicilline giảm vi khuẩn ruột  hấp thu Sulfasalazine

Kháng sinh  thủy phân các thuốc tiết ra theo mật nên giảm tái hấp thu

Tương tác qua thay đổi sự phân bố

Thuốc /chất biến dưỡng gắn vào protein trong huyết tương

Thuốc có tính acid gắn vào albumin

Thuốc có tính kiềm gắn vào protein phản ứng cấp

(acute phase reactant protein α-1-acid glycoprotein)

và albumin

Thuốc 1 tranh chấp vi trí gắn của thuốc 2

Tương tác qua thay đổi biến dưỡng

Quan trọng về mặt lâm sàng

Gan là cơ quan biến dưỡng chính; còn thận, phổi, ruột, da, lá nhau

Hai giai đoạn chính phase I và phase II

Phase 1: oxit hóa/ khử, thủy phân

Phase II: kết hợp với sulphate, glycine, glucuronic acid

Phase I có tham gia của của hệ thống oxyd hóa

Một số thuốc ảnh hưởng lên cytochrome P450

P-450 Thuốc bị tác động kích hoạt Thuốc Thuốc ức chế

CYP1A2 Thephylline, imipramine Omeprazone Fluvoxamine

CYP2A6 Halothane Phenytoin Tranylcypromin

CYP2C9 Diazepam, diclofenac Barbiturates Suphaphenazol

CYP2C19 Citalopam, omeprazol Rifampicine Tranylcypromin

CYP2D6 Amitrypline, codein Quinidine

CYP2E1 Enflurane, halothane Ethanol, INH Disulfuram

CYP3A4 Amiodarone, terfenadine Carbamazepine Erythromycine

CYP4A1 Testosterone Clofibrate Itraconazol, retonavir

 Thuốc kích hoạt men biến dưỡng:

Barbiturates, carbamazepine, ethanol (nghiện),

Griseofulvin, Phenytoin, rifabutin, rifampicin, Hút thuốc

WARFARIN: barbiturates  P450/CYP2C9

 Khi bệnh nhân điều trị warfarine ổn định có sử dụng

phetoin làm giảm tác dụng warfarin (phải tăng liều)

 Khi ngừng phetoin có nguy cơ xuất huyết (do liều warfarine cao)

 Thuốc ức chế biến dưỡng thuốc khác:

Ức chế xảy ra nhanh hơn so với kích hoạt

Ức chế qua hệ thống Cytochrome P450

ERYTHROMYCINE: ức chế CYP1A2 (biến dưỡng

theophylline, warfarine) và CYP3A4 (astemizol,

triazolame, terfenadine, ciaspride)

CIMETIDINE: ức chế oxit hóa thuốc phenytoin,

nitrazepam, diazepam, warfarine, theophylline Có thể gây độc ở BN (tăng nồng độ 30%)

 Thuốc ức chế biến dưỡng thuốc khác:

Protease inhibitor (thuốc ARV – HIV) /

Thuốc kích hoạt men biến dưỡng thuốc khác & lâm sàng

hơn Corticosteroid Phenytoin Tăng biến dưỡng giảm tác

dụng Rifampicin

Tương tác qua quá trình đào thải thuốc

Thuốc thay đổi pH ở ống thận, hệ thống chuyên

chở, lưu lượng máu tới thận  thuốc khác

Tương tác qua protein vận chuyển

Các protein trong vận chuyển chủ động:

P- glycoprotein: đưa thuốc qua các màng sinh

học.

Rifampicin   P- glycoprotein   nồng độ digoxin

Verapamil   P-glycoprotein   nồng độ digoxin

Tương tác dược lực học

 Agonist và antagonist:

Agonist: Thuốc  thụ thể  tác dụng dược học

 Hoàn toàn / một phần

Antagonist: Thuốc  thụ thể  không tác dụng

 Tranh chấp / không hồi phục

Tương tác dược lực học

 Tác dụng ức chế

ức chế thụ thể này (β -2-adrenoceptor antagonist)

● Tác dụng cộng hưởng / hiệp đồng

Tương tác của một số thuốc

Thuốc tương tác Tác dụng dược lực học

NSAID và warfarine Tăng nguy cơ chảy máu

Ức chế ACE và lợi tiểu không giảm K Tăng nguy cơ tăng kali - máu Verapamil và b-adrenergic antagonist Chậm nhịp tim, ngừng tim

Ức chế dẩn truyền thần kinh

aminoglycosides Tăng ức chế dẫn truyền

Rượu và diazepam Tăng tác dụng làm ngủ

Halofantrine và Thioridazine Tăng tác dụng làm dãn QT Clozapine và co-trimoxazol Tăng ức chế tủy xương

Phối hợp kháng sinh

Nhiều bệnh cần phối hợp thuốc: Nhiễm trùng huyết, Thương Hàn, Viêm phổi, AIDS, Sốt Rét…

Cần biết rõ tương tác kháng sinh:

Sulphamide + trimethoprime: dược lực học

Artemisinin combined therapy: dược động học

Tương tác thuốc - thảo dược

Không biết rõ tác động của thảo dược

St John wort (hypericum perforatum):

CYP3A4, P-Glycoprotein

Giảm nồng độ digoxin, indinavir…

Kết luận

 Tuy không có nhiều tác động lâm sàng nhưng quan trọng

Không thể nhớ hết! Nhưng phải biết là có tương tác thuốc

Biết thuốc ức chế / kích hoạt nhóm men cytochrome P450

Nhóm BN dễ có nguy cơ tương tác: già, bệnh mãn tính, bệnh nặng