THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT docx

vô tính Thể hoa cúc Thể phân liệt Vỡ hồng cầu Thể phân liệt... b/ Sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi: Giao tử đực kết hợp giao tử cái, phát triển thành thoa trùng ở dạ dày; Thoa t

THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

* Bệnh sốt rét

- Ký sinh trùng (KST) gây bệnh: Plasmodium (P.):

P falciparum, P vivax, P malariae và P ovale

(P ovale phổ biến ở châu Phi)

- Vật trung gian truyền bệnh: muỗi Anophens

Việt Nam, sau khoảng thời gian dài đã gần thanh toán được bệnh, sốt rét

đã tái phát Phòng và chống sốt rét vẫn là mục tiêu quốc gia

Chu kỳ gây bệnh:

Vòng đời của Plasmodium gồm 2 giai đoạn: vô tính trong cơ thể người và

hữu tính trong muỗi Anophen truyền bệnh, theo sơ đồ 26.6 :

Sơ đồ 26.1 Vòng đời của KST sốt rét

Thể ngủ

Nước bọt muỗi Máu người Gan Hồng cầu

(Thoa trùng) (Thoa trùng) (s.s vô tính) (s.s vô tính)

(Thể hoa cúc) (Thể phân liệt)

Vỡ hồng cầu

(Thể phân liệt)

* Giai đoạn tiền hồng cầu:

- P falciparum:: Không có thể ẩn/gan; không tái phát sau chữa khỏi

- P.vivax và malariae: Có thể ẩn ở gan; tái phát dai dẳng

Bảng 2-KST/dh

* Giai đoạn hồng cầu: Xảy ra trong hồng cầu

KST phát triển  thể phân liệt (vô tính) > phá vỡ hàng loạt hồng cầu;

Giải phóng KST phân liệt, gây cơn sốt

Thời gian giai đoạn hồng cầu:

48 giờ với P falciparum, vivax (sốt cách nhật);

72 giờ với P malariae (sốt cách 2 ngày)

KST phân liệt xâm nhập hồng cầu lành, phát triển thành giao bào

(giao tử đực và cái) Muỗi đốt, hút theo giao bào; KST sinh sản hữu tính

b/ Sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi:

Giao tử đực kết hợp giao tử cái, phát triển thành thoa trùng ở dạ dày;

Thoa trùng di chuyển về tuyến nước bọt của muỗi

Khi muỗi đốt, thoa trùng vào máu người và bắt đầu chu kỳ gây bệnh mới

Đó là cách lây truyền bệnh sốt rét

Triệu chứng sốt rét:

- Cơn sốt: với 3 triệu chứng điển hình: Rét run, đắp chăn không hết rét > sốt cao 40-41o > ra mồ hôi đầm đìa; thiếu máu

Mỗi cơn sốt kéo dài hàng giờ, thường về chiều, trùng với các đợt hồng cầu

bị phá vỡ hàng loạt

- Tái phát: Cơn tái phát gần (dưới 1 tháng); tái phát xa (sau 6 tháng)

- Sốt rét ác tính (thể não): thường do P falciparum, làm tắc các mao mạch

ở não Bệnh nhân khi sốt lâm vào tình trạng hôn mê, dễ tử vong

* Phòng sốt rét:

- Diệt muỗi và tránh muỗi đốt;

- Nâng cao sức đề kháng của cơ thể;

- Uống thuốc phòng: Thường áp dụng khi chuẩn bị đi vào vùng sốt rét Cần uống theo đúng chỉ định

* Thuốc điều trị sốt rét

Danh mục và phân loại:

Theo tác dụng chia ra 4 nhóm thuốc:

1 Thuốc cắt cơn: Diệt thể phân liệt

2 Thuốc chống lan truyền: Diệt giao bào và thoa trùng

3 Thuốc phòng cơn sốt: Diệt thể tiền hồng cầu

4 Thuốc ngừa tái phát:

Diệt tiểu thể hoa cúc (thể ẩn ở gan) P vivax và P malariae

Bảng 3-Sot ret/dh

Bảng 26.1 Thuốc chống sốt rét và tác dụng

Tên thuốc Thể KST sốt rét bị diệt

NH

CH CH2CH2CH2 N

H2 3PO4

Tên KH: 7-Cloro-4-[(4-diethylamino-1-methylbutyl)amino] quinolin phosphat

Điều chế: Ngưng tụ 4,7-dicloroquinolein với N,N-diethylamonopentylamin

(Xem HD II, trang 297)

Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng

Dễ tan trong nước, không tan trong ethanol

Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với cloroquin phosphat chuẩn;

Hấp thụ UV: MAX 220; 235; 256; 329 và 342nm (nước);

Dung dịch nước cho kết tủa vàng với amoni molypdat (PO43-)

Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1M; đo điện thế

Bảng 4-Sot ret/dh Cloroquin-tiếp

Tác dụng: Diệt thể phân liệt P falciparum, P vivax; giao tử P vivax

Uống, hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn t1/2 khoảng 4 tuần

Chỉ định: Liều dùng tính ra cloroquin base

- Dự phòng: Uống trước 1-2 tuần + trong vùng + 6 tuần sau ra khỏi

NL, uống 300mg/lần/tuần TE, uống 5-8 mg/kg/lần/tuần

- Cắt cơn sốt: 3 ngày: NL, uống ngày đầu 600 mg/6-8 h > 300 mg;

ngày thứ hai và thứ ba: 300 mg/lần/24 h

TE, uống 10 mg/kg/6 h; tiếp sau rút đi một nửa;

Cấp: tiêm IM 200-250 mg/6 h (d.d cloroquin hydroclorid)

Phối hợp với các thuốc trị sốt rét khác (trừ với quinin)

Tác dụng KMM: Giảm thị lực, thính lực; loạn công thức máu

Theo dõi thị lực suốt thời gian điều trị bằng cloroquin

Bảo quản: Tránh ánh sáng

QUININ

Nguồn gốc: Alcaloid của cây Cinchona, đồng phân tả tuyền

Dạng dược dụng: Quinin sulfat, Quinin hydroclorid

2

2 1

9 8 7 6 5 4 3 2 1

H H HO

N CH

H3CO

N

4 5

7 8

methanol

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng Biến màu/AS;

Tan nhẹ trong nước; tan trong ethanol 96%

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với quinin sulfat chuẩn

Dung dịch/ H2SO4 loãng (acid có O): huỳnh quang xanh lơ/UV

D.d nước + nước Br + NH3: Màu hồng  xanh lục

Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M; Đo điện thế

Bảng 5-Sot ret/dh Quinin-tiếp

Phổ tác dụng:

Diệt thể phân liệt plasmodium; giao tử P vivax và P malariae

Hấp thu nhanh khi uống t1/2 9-13 h;

Chỉ định: Uống sau ăn Phối hợp với sulfadoxine + pyrimethamine

- Cắt cơn P falciparum:

NL, uống 600 mg/lần  3 lần/ngày; đợt 7 ngày

TE, uống 10 mg/kg/8 h; đợt 7 ngày

Cấp: Tiêm bắp sâu thuốc tiêm quinin hydroclorid 0,25 g/2 ml hoặc

Tiêm IV rất chậm 0,05 g/5 ml glucose đẳng trương

Trở lại uống khi tình trạng bệnh hết trầm trọng

- Phòng chuột rút đêm: uống lúc đi ngủ 200-300 mg

Dạng bào chế: Viên 300 mg

Biệt dược Quinoserum: 0,05 g/5 ml glucose 5%

Ngộ độc quinin (Cinchonism):

- Trung bình: ù tai, giảm thị lực tạm thời, nhức đầu, rối loạn màu

- Nặng: Đau đầu, hoảng loạn (khi truyền nhanh); tăng co bóp tử cung

- Có thể thiếu máu tan huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt

Chống CĐ: Quá mẫn với alcaloid cinchona; phụ nữ mang thai

Thận trọng: Rối loạn thính giác, thị giác và máu

Theo dõi phản ứng tim khi tiêm IV hoặc truyền

7 8

Nguồn gốc: Tổng hợp cải tiến công thức quinin

Tính chất: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng;

Khó tan trong nước; tan/ethanol; dễ tan/methanol

20mg/0,2ml H2SO4: Huỳnh quang xanh lơ/UV 365 nm

Tác dụng: Diệt thể phân liệt P falciparum và P vivax

KST kháng lại nhanh nếu dùng độc lập

Bảng 6-Sot ret/dh Mefloquin-tiếp

Uống dễ hấp thu, tập trung ở hồng cầu

t1/2 15-33 ngày; thải trừ chậm qua đường mật-ruột

Chỉ định: (Liều uống tính theo mefloquin base)

- Phòng P falciparum và P vivax : NL, uống 250 mg/lần/tuần;

- Cắt cơn sốt P falciparum và P.vivax, kể cả đã kháng cloroquin:

NL, uống 250 mg/lần/24 h; đợt 7 ngày

Trong 6 tháng tiếp theo uống liều phòng bệnh

Trẻ em, uống 4-6 mg/kg cho phòng và điều trị

Phối hợp với pyrimethamin và sulfadoxin, ví dụ viên phối hợp:

Dạng bào chế: Viên nén 274 mg mefloquin hydroclorid

Viên phối hợp (xem trên)

Tác dụng KMM:

- Chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà, mất ngủ; rối loạn thăng bằng

(thận trọng khi dùng cho người lái xe, vận hành máy móc)

- Uống có thể buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa

- Có thể suy chức năng gan, thị giác

Thận trọng: Không dùng thuốc quá 1 năm

Chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi thật cần thiết

Chống CĐ: Tâm thần, động kinh; suy gan, thận; bệnh tim

Tương tác thuốc:

Nguy cơ gây ngừng tim và hô hấp khi dùng cùng propranolol

Mefloquin có thể phối hợp với artemisinin; nhưng với quinin sẽ làm tăng độc tính trên tim; nên dùng cách nhau 12 giờ

Bảo quản: Để ở nhiệt độ phòng; tránh ẩm và tránh ánh sáng

Đọc thêm:

PRIMAQUINE PHOSPHAT

Tên khác: Primachin phosphate

Công thức:

Bảng 7-Sot ret/dh Primaquin-tiếp

Tên KH: 8-(4-Amino-1-methylbutylamin)-6-methoxyquinolin diphosphat

Tính chất:

Bột kết tinh màu đỏ cam, không mùi, vị đắng Rất tan trong nước; không tan trong ethanol

Tác dụng: Diệt thể ngoại hồng cầu của P vivax và P ovale;

thể giao tử của P falciparum

Thuốc hấp thu tốt ở đường tiêu hoá t1/2 3-6 h; thải trừ dạng chuyển hóa

N

Me NH

CH CH2CH2CH2

H2 3PO4

1 2

4 5

7 8

OMe

NH2

Chỉ định, cách dùng và liều lượng: Liều dùng tính ra primaquin base

13,2 mg primaquin phosphat tương ứng 7,5 mg primaquin base

- Dự phòng và cắt cơn sốt rét do P.vivax và P.ovale:

Người lớn, uống 15 mg/lần/24 h; đợt 14-21 ngày

Trẻ em , uống 0,25 mg/kg/24 h; đợt 2 tuần

Thường kết hợp với cloroquin để diệt cả KST trong hồng cầu

- Chống lan truyền P falciparum : Người lớn uống liều đơn 30-45 mg

Dạng bào chế: Viên bao 13,2 và 26,3 mg primaquin phosphat

(13,2mg primaquin phosphat tương ứng 7,5mg primaquin base)

Tác dụng không mong muốn:

Độc tính của thuốc thấp; tác dụng phụ có thể gặp: buồn nôn, đau bụng; thiếu máu nhẹ, methemoglobin, giảm hoặc mất bạch cầu hạt

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi Biến màu/AS

Không tan/nước; tan nhẹ/ethanol; dễ tan/ether

Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với pyrimethamin chuẩn

Bảng 8-Sot ret/dh pyrimethamin-tiếp

Hấp thụ UV: MAX 272 nm; MIN 261 nm (HCl 0,1 M)

Định lượng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1M; đo thế

Tác dụng: Nhạy cảm: P falciparum > P vivax

Thể hoa cúc + thể phân liệt Plasmodium

Tác dụng nhất định với thể giao tử KST

Cơ chế t/d: Ức chế dihydrofolate reductase (enzym cần thiết cho sinh tổng hợp

acid nucleic), diệt KST sốt rét

Hấp thu khi uống; tập trung ở gan, phổi, lá lách;

Thuốc vào được bào thai và sữa mẹ t1/2  4 ngày

Chỉ định:

- Cắt cơn sốt do P falciparum đã kháng cloroquin:

Phối hợp với quinin / mefloquin và sulfadoxin; đợt 3-7 ngày:

NL, uống: Pyrimethamin 25 mg/lần  2 lần/24 h;

Sulfadoxin 1 g/24 h + Mefloquin hoặc Quinin

Trẻ em, liều tham khảo: 1,25 mg/kg/24 h (hạn chế dùng cho trẻ em)

- Phòng P falciparum: Uống viên Fansidar : 1 viên/lần/tuần

FANSIDAR: pyrimethamine 25 mg + sulfadoxine 500 mg /viên

Tác dụng KMM:

Tác dụng trên folat  gây thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu…

FANSIDAR có thể gây dị ứng do sulfamid tác dụng kéo dài

Chống chỉ định: Thiếu máu folat, suy gan

FANSIDAR: không dùng cho người suy thận, bệnh gan nặng, rối loạn tạo máu, trẻ dưới 2 tháng tuổi, phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú

Bột kết tinh màu trắng; vị đắng nhẹ; biến màu/không khí

Không tan/ nước; tan/NaOH và acid loãng; tan/dm hữu cơ

OMe

N

N MeO

Định tính, định lượng: Chung như các sulfamid khác.

Tác dụng: Sulfamid tác dụng kéo dài, nhạy cảm với P falciparum

Bảng 9-Sot ret/dh Sulfadoxin-tiếp

H3C

CH3

CH3H H

H O O

Tên KH: Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-

-benzodioxepin-10(3H)-on

Tính chất: Bột tinh thể hình kim không màu, vị hơi đắng

Dễ bị phân hủy (mất liên kết peroxid), mất hoạt tính

Không tan/nước; tan/ethanol, dầu hỏa và dung môi hữu cơ

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với artemisinin chuẩn;

- Với KI, giải phóng I2, làm xanh tinh bột (peroxid)

Định lượng: Quang phổ UV; đo ở 292nm (Et-OH + NaOH 0,05M)

Tác dụng:

Thể phân liệt P falciparum và P vivax kháng và chưa kháng;

Dễ vào TKTW, hiệu qủa với sốt rét ác tính (thể não)

Cắt cơn nhanh và tái phát nhanh Thời hạn tác dụng ngắn

Thường phối hợp với thuốc chống sốt rét khác để tránh tái phát

Hấp thu khi uống hoặc đặt trực tràng

Chỉ định:

- Cắt cơn P falciparum và P vivax, kể cả thể não: Đợt 4-5 ngày

NL, uống ngày đầu 1 g/lần  2 lần /24 h; ngày sau 500 mg/lần;

Thuốc đạn: ngày đầu 1,25 g; tiếp sau 0,75 g/ngày; đợt 2-3 ngày

Phối hợp với mefloquin, pyrimethamin và sulfadoxin để làm sạch nhanh KST

và tránh tái phát

Bảng 10-Sot ret/dh Artemisinin-tiếp

Dạng bào chế: Viên nang 250 mg; thuốc đạn 0,75 g

Artesunat: Tạo muối tan/nước với NaHCO3; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch

Artemether, arteether: Tan trong dầu; chỉ dùng tiêm bắp

ARTESUNAT

Là ester của artemissinin với acid succinic

Công thức: O

O O

H3C

CH 3

CH 3

H H

H

O O

CO CH CH COOH

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ Khó tan/nước;

tan/aceton, cloroform, ethanol; Dễ tan/ kiềm, dicloromethan

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

- Trộn với cloroform, cách thủy tới gần cạn; để nguội, thêm vanilin 2%/H2SO4: Màu đỏ

Định lượng:

Quang phổ UV; đo ở 289 nm; so với chuẩn (Et-OH + NaOH 0,1M)

Liều dùng (WHO): Ngày đầu: 4 mg/kg/24 h > 2 mg/kg/24h; đợt 6 ngày

Phối hợp với mefloquine: 4 mg/kg/24 h; đợt 3 ngày

Dạng bào chế: Viên 200 mg

Lọ bột pha tiêm, kèm NaHCO3 ; pha khi dùng

Bảo quản: Tránh ánh sáng và nhiệt độ cao