Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1).
Bài dịch CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD (Emerging anti - inflammatory strategies for COPD) MarioCazzola,CliveP.Page, LuiginoCalzetta, M.GabriellaMatera (Nguồn: Tạp chí Hơ hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003) Người dịch: BS Lê Đình Hồng Tóm tắt Dấu hiệu phân biệt bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) phản ứng miễn dịch viêm phổi tăng lên bất thường hít phải phân tử nhỏ khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào hoạt hóa tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 tế bào Th1) Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Mặc dù chất COPD viêm, phương pháp điều trị kháng viêm có mang lại lợi ích khơng có lợi cho bệnh nhân COPD có tác dụng bất lợi Vì lý này, có nhu cầu cấp bách nhằm khám phá phương pháp điều trị kháng viêm hiệu an tồn ngăn chặn tiến triển không ngừng bệnh Trong năm gần đây, ý phần lớn tập trung vào việc ức chế tập trung hoạt hóa tế bào viêm, chất đối vận với sản phẩm tế bào viêm tạo Trong tổng quan này, chúng tơi tóm tắt phát triển tốt chiến lược dùng thuốc kháng viêm rõ ràng và/hoặc có khả hữu ích điều trị COPD Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, can thiệp điều trị, điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Các khái niệm liên quan đến chế đưa vào bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) (1) Dấu hiệu phân biệt COPD phản ứng miễn dịch viêm phổi tăng lên bất thường hít phải phân tử nhỏ khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào hoạt hóa tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 tế bào Th1) Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) cải thiện triệu chứng ho tiết dịch nhầy, cải thiện tình trạng sức khỏe giảm kịch phát Về lâu dài, phương pháp điều trị làm giảm tiến triển bệnh Tuy nhiên, nay, chưa có biện pháp điều trị kháng viêm hiệu tình trạng viêm bệnh nhân COPD đề Hơ hấp số 17/2018 kháng phần với thuốc glucocorticoid, có khả hút thuốc stress oxy hóa làm suy giảm chức histone deacetylase (HDAC2) (2) Trong trường hợp, có số lượng hạn chế loại thuốc chứng minh ảnh hưởng đến số lượng tế bào viêm quan trọng, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính tế bào lympho T, phổi bệnh nhân COPD Rõ ràng có nhu cầu lớn y học chưa đáp ứng loại thuốc kháng viêm hiệu để điều trị bệnh nhân COPD Vì lý này, ý phần lớn tập trung vào việc ức chế tập trung hoạt hóa tế bào này, chất đối vận với sản phẩm tế bào viêm tạo ra, khơng có nhiều loại thuốc lúc thực hai hoạt động Ngồi ra, có loại thuốc có tác dụng kháng viêm gián tiếp 65 Dịch CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ BÀO CỦA TÌNH TRẠNG VIÊM adenosine A2a loại thuốc cản trở phân tử bám dính (bảng 1) Hiện nay, số loại thuốc ức chế trực tiếp thành phần tế bào tình trạng viêm, có quan ngại việc sử dụng loại thuốc phản ứng tăng bạch cầu đa nhân trung tính bị suy giảm làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng bệnh nhân COPD, người thường gặp nguy (3) Các liệu pháp nghiên cứu bao gồm chất ức chế phosphodiesterase (PDE4), chất chủ vận thụ thể Các đồng enzyme PDE4 mục tiêu điều trị đồng enzyme chiếm ưu phần lớn tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học COPD Sự ức chế tế bào viêm ảnh hưởng đến số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn sản xuất và/hoặc phóng thích chất trung gian tiền viêm, bao gồm cytokine nhóm ơxy hoạt hóa tính(4), với tác động ghi nhận đầy đủ mơ hình động vật COPD (5) Các thuốc ức chế PDE4: Bảng Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến thành phần tế bào tình trạng viêm Thuốc Ưu điểm Các thuốc ức chế Các chất nghiên cứu PDE4 tích cực Giảm tế bào viêm mô đường hô hấp đặc trưng COPD Ít xảy kịch phát Ổn định FEV1 theo thời gian Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Kết mâu thuẫn với hợp Chất ức chế PDE4 dùng đường uống chất khác Roflumilast Tác dụng phụ đường tiêu hóa ELB353 Một số tác động kháng viêm báo cáo phịng thí nghiệm (in-vitro) khơng thể nồng độ huyết tương đạt người Revamilast MEM1414 Oglemilast OX914 BLX-028914 Trì hỗn q trình chết theo chương trình bạch cầu đa ASP3258 nhân trung tính TAS-203 Zl-n-91 NIS-62949 NCS 613 Tetomilast Chất ức chế PDE4 dùng đường hít GSK256066 SCH900182 Compound Tofimilast AWD12-281 UK500001 Các thuốc ức chế PDE3/4 RPL554 Các thuốc ức chế PDE4/ TPI 1100 66 Hô hấp số 17/2018 Dịch Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các chất chủ vận Hoạt hóa thụ thể adenosine Tác dụng phụ tim mạch thụ thể adenosine A2a gián tiếp tác động kháng viêm đáng kể, inA2a vitro in-vivo Các thuốc nghiên cứu CGS21680 ATL146e UK371,104 GW328267X Regadenoson 2-(cyclohexylethylthio)-AMP Các loại thuốc Các phân tử ức chế Các thử nghiệm lâm sàng sớm Các chất ức chế có cấu trúc cản trở phân tích tụ bạch cầu đa nhân trung sử dụng chất đối vận selectin Carbohydrate tử bám dính tính mơ hình viêm integrin có thành cơng Các chất đối vận sLex phổi động vật Bimosiamose Heparins heparinoids PGX-100 PGX-200 Các chất ức chế mAb EL246 Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV1: (forced expiratory volume in 1s) thể tích thở gắng sức giây; mAb: (monoclonal antibodies) kháng thể đơn dòng PDE4 có trơn đường thở, chất ức chế PDE4 chọn lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp tính người (6,7) Hầu hết nghiên cứu (dài hạn) COPD thực với thuốc ức chế PDE4 hệ thứ hai, cilomilast roflumilast (8) Việc triển khai cilomilast bị chấm dứt thử nghiệm pha III đa trung tâm lớn không đáp ứng kết cục hiệu xác định trước chúng thường liên quan đến tác dụng phụ đường tiêu hóa Ngược lại, roflumilast đăng ký số nước châu Âu chấp thuận Mỹ Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) từ đến 12 tháng roflumilast mang lại hiệu lâm sàng bền vững, chủ yếu giảm kịch phát, nhóm nhỏ bệnh nhân COPD có đặc tính bao gồm viêm phế quản mạn tính có/khơng có dùng glucocorticoid hít đồng thời (9) Quan trọng hơn, làm giảm tỷ lệ kịch phát COPD cải thiện chức phổi (FEV1 trước sau thuốc giãn phế quản) điều trị đồng thời với chất chủ vận β2-tác dụng kéo dài (10) Phân tích liệu gộp cho Hơ hấp số 17/2018 thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn nôn, đau đầu, tiêu chảy giảm cân) thường không nặng tự khỏi, kết tăng số bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu (8) Một số thuốc ức chế PDE4 khác giai đoạn phát triển (bảng 1), nay, hiệu điều trị chất ức chế PDE4 dùng đường uống bị hạn chế tác dụng phụ chúng, đặc biệt ói buồn nơn (bảng 1) (6,8) Đã có gợi ý tác dụng phụ ức chế phân nhóm riêng biệt PDE4, PDE4D (11), PDE4B quan trọng PDE4D tế bào viêm (12) Về mặt lý thuyết, chất ức chế chọn lọc PDE4B có tỷ lệ điều trị lớn (8) Tuy nhiên, quan điểm không chia sẻ phổ biến khám phá gần chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn lọc không gây nôn (13) tăng cân sau việc tránh nhắm đến mục tiêu PDE4D, đặc biệt phân nhóm enzyme diện tế bào liên quan tới COPD (8) Như lựa chọn thay thế, chất ức chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp đưa vào đường hít để tối đa hóa 67 Dịch hiệu chúng điều trị bệnh viêm giảm thiểu tác dụng phụ chúng Một số thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066, phát triển, thất bại thử nghiệm lâm sàng báo cáo cho ba chất ức chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15) UK500001 (16) Một cách tiếp cận khác phát triển chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu có thuốc giãn phế quản tác động kháng viêm phân tử đơn lẻ (hình 1) Sự phát triển thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian tác dụng kéo dài với tác động kháng viêm có tiện ích lớn COPD kết hợp hai thuốc giãn phế quản (PDE3 qua trung gian) tác động kháng viêm (gián tiếp qua PDE3 PDE4) dẫn đến tăng hiệu tổng thể so với thuốc ức chế PDE4 chọn lọc RPL 554 chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến phát triển (17) Hình Sự ức chế kết hợp chất ức chế phosphodiesterase (PDE) PDE4 có tác động kháng viêm giãn phế quản hiệp đồng cộng hiệu ứng đồng vận so với ức chế PDE3 PDE4 riêng lẻ (Các) chế hiệu ứng đồng vận rõ ràng ức chế kép PDE3/4 chưa rõ Tuy nhiên, người ta gợi ý PDE3 (chủ yếu tác dụng chỗ thành phần tế bào hạt) PDE4 (chủ yếu tác dụng đến nguyên sinh chất) điều chỉnh nhóm khác cAMP ASM: trơn đường hô hấp; PMN: bạch cầu đa nhân trung tính; iNANC: ức chế khơng adrenergic khơng cholinergic Ngồi ra, chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp phát triển Sự kết hợp ức chế PDE7 với ức chế PDE4 có thể, mặt lý thuyết, có tính hiệp đồng việc giảm hoạt hóa tế bào viêm 68 chemokine cytokine phóng thích phổi TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA đồng phân PDE4B/4D PDE 7A (18) Nó hiệu việc giảm dịng bạch cầu đa nhân trung tính vào cytokine quan trọng mơ hình gây COPD cho chuột hít khói thuốc xác lập (18) (8) Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a: Có chứng cho thấy tham gia thụ thể adenosine q trình viêm Cho đến nay, bốn loại phân nhóm (A1, A2a, A2b A3) thụ thể adenosine nhân Các tác dụng kháng viêm adenosine thường quy cho chiếm dụng thụ thể A2a kết hợp với protein Gs tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate/ cAMP) (19) Một chế phân tử ngăn chặn đường yếu tố hạt nhân (NF)-kB kích hoạt cytokine yếu tố hoại tử khối u (TNF)-a interleukin (IL)-1b Sự kích thích thụ thể A2a giới hạn sản xuất cytokine tiền viêm đại thực bào, làm giảm độ bám dính phân tử diện tế bào nội mô ngăn chặn phát sinh ion âm superoxide bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp leukotriene (20-22) Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A2a báo cáo có hiệu mơ hình COPD (bảng 1), vấn đề tiềm tàng tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu hạ huyết áp nhịp tim nhanh phản xạ (20,22) Regadenoson (CVT-3146), chất chủ vận thụ thể adenosine A2a chọn lọc, an toàn bệnh nhân ngoại trú có COPD ổn định lâm sàng mức trung bình đến nặng, khơng thể thay đổi nhiều thông số chức phổi, bao gồm FEV1 dung tích sống gắng sức (FVC) lặp lại so với giả dược (23) Tuy nhiên, UK432,097, có lợi phổi lợn thực nghiệm gây mê mà khơng có tác dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, giống GW328267X, chất chủ vận thụ thể A2a mạnh, giai đoạn II thử nghiệm COPD Các báo cáo tác động hợp chất COPD mong đợi với quan tâm Hô hấp số 17/2018 Dịch Gần đây, người ta đề xuất để phát triển chất chủ vận thụ thể A2a tiền chất cách tổng hợp dạng phosphoryl hóa, khơng hoạt hóa chất chủ vận thụ thể A2a(24,25) Cách tiếp cận giúp đạt tác động kháng viêm mong muốn giảm tác dụng phụ không mong muốn, chẳng hạn hạ huyết áp Các loại thuốc cản trở phân tử bám dính: Các q trình viêm COPD đặc trưng di chuyển liên tục tế bào viêm, chủ yếu tế bào đa nhân trung tính, từ khoang mạch máu đến phổi, phần điều chỉnh phân tử bám dính selectin (26) Selectins dàn xếp thống qua tương tác bám dính thích hợp với tình trạng viêm thông qua nhận định kháng nguyên (epitope) carbohydrate, sialyl Lewisx (sLex), biểu phối tử proteinlipid đa dạng cấu trúc bạch cầu lưu hành Tốc độ luân chuyển nhanh liên kết phối tử- selectin, tốc độ mở đóng nhanh chúng với mức độ kéo căng cao đáng kể chúng, cho phép chúng làm trung gian kết nối tế bào cuộn lại dòng chảy cắt hạn (27) Ba lựa chọn xác định: L-, P- E-selectin Các phần tử hướng đến mục tiêu công nhận làm giảm tình trạng viêm COPD (28) Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến ức chế chức selectin ức chế trực tiếp nhiều selectins Carbohydrates, phối tử hòa tan tái tổ hợp, kháng thể chất ức chế phân tử nhỏ đưa vào phát triển lâm sàng thuốc trị liệu có tiềm hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1) Bimosiamose (TBC1269, 1) chất đối vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-, P- L-selectin In vitro, bimosiamose ngăn chặn bám dính bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu toan lympho bào điều kiện dòng chảy tĩnh động (29) In vivo, cho thấy hiệu kháng viêm nhiều mơ hình động vật khác nhau, bao gồm mơ hình viêm phổi (30) Trong thử nghiệm thí điểm, bimosiamose dạng hít cho thấy an tồn dung nạp tốt Hô hấp số 17/2018 bệnh nhân COPD nhẹ trung bình ổn định cho thấy có tác động kháng viêm ảnh hưởng đến thông số đàm, giảm nồng độ IL-8 lympho bào(31) Một thử nghiệm khác gần ghi nhận việc hít bimosiamose 28 ngày thuốc giãn phế quản tiêu chuẩn an toàn dung nạp tốt 77 bệnh nhân COPD từ trung bình đến nặng (GOLD giai đoạn II-III) (32) Nó dẫn đến suy giảm rộng đáng kể tình trạng viêm đường hô hấp xu hướng cải thiện chức phổi Rõ ràng, nghiên cứu sâu yêu cầu để chứng minh lợi ích lâm sàng thực bimosiamose bệnh nhân COPD Heparin biết đến chất ức chế tương tác qua trung gian selectin PGX-100 (2O, 3-O desulfated heparin) PGX-200, dạng bào chế hít PGX-100, phát triển để tối đa hóa hoạt tính kháng selectin heparin, giảm thiểu tối đa tác dụng chống đông máu, thử nghiệm pha IIb PGX-100 bệnh nhân với đợt kịch phát cấp COPD bị chấm dứt kết từ phân tích tạm thời cho thấy chứng an tồn khơng có hiệu (33) EL246, kháng thể đơn dòng (mAb) kháng selectin liên kết với yếu tố định kháng nguyên chuyên biệt hai loại selectin E L ức chế chức bám dính tế bào chúng, giai đoạn chuẩn bị phát triển để điều trị đợt kịch phát cấp COPD (33) THUỐC ỨC CHẾ CÁC CHẤT TRUNG GIAN GÂY VIÊM Cytokine chemokines điều chỉnh di chuyển hoạt hóa loạt tế bào viêm COPD có nghiên cứu chuyên sâu tìm hợp chất tương tác với chất trung gian gây viêm Việc đưa vào kích thích sản xuất chất trung gian kháng viêm coi làkhả điều trị hấp dẫn cân chất tiền viêm chất trung gian kháng viêm làm giảm viêm phổi mạn tính(3) Các liệu pháp điều trị ảnh hưởng đến chất trung gian gây viêm nghiên cứu là: 69 Dịch chất ức chế TNF-α, chất ức chế chemokine, chất ức chế NFkB, chất ức chế protein kinase hoạt hóa p38 mitogen (MAPK), chất ức chế phospho-inositide 3-kinase (PI3K), chất ức chế leukotriene (LT) B4, chất chủ vận thụ thể hoạt hóa peroxisome proliferator (PPAR), macrolide statin (bảng 2) Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm Thuốc ức chế Thuốc TNF-α ức Ưu điểm chế Chúng làm giảm tác động toàn thân TNF-α cảm ứng IL-8 chemokine khác tế bào đường hô hấp Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Các thuốc ức chế hiệu có Các kháng thể đơn dịng TNF-α thể gây ức chế miễn dịch nhân hóa: làm suy giảm sức đề kháng Infliximab bệnh nhân Adalimumab Các kết bước đầu âm tính Certolizumab pegol Nhiều bệnh nhân COPD điều trị với chất TNF-α phát Golimumab triển ung thư đường hô hấp Các kháng thể đơn dòng thụ thể nhiễm trùng phổi nặng TNF-α hòa tan nhân hóa: Etanercept Các thuốc ức chế TACE PKF 242–484 PKF 241–466 Các thuốc ức chế sản xuất TNF-α Antisense oligonucleotides hướng đến chống lại phân tử mRNA mã hóa TNF- α Các thuốc ức chế Chúng ức chế tác động Chemokine chemokines việc thu thập hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính Ức chế thụ thể đơn chemokine khơng đủ để chặn phản ứng viêm dư thừa hệ thống chemokine Kháng-CXCL8 mAb ABX-CXCL8 Chất đối vận CXCR2 SCH527123 Ức chế miễn dịch không SB-656933 mong muốn tác dụng phụ GSK-1325756 tiềm tàng đáng lo ngại Chất đối vận CCR2 Chất đối vận CXCR2 nhắm mục tiêu hai INCB-8696 thụ thể CXCL8 INCB-3284 CX3CL1 có số vai trị sinh lý quan trọng, bao gồm cảm ứnghoạt động chống ung thư bảo vệ chống lại rối loạn thối hóa thần kinh INCB3344 NIBR-177 GSK-1344386B CCX-140 CXCR3 mục tiêu khó JNJ-27553292 khăn (các biến thể ghép nối) SKL-2841 Yêu cầu thêm nghiên cứu BMS-741672 lâm sàng PF-04634817 Chất đối vận CXCR3 AMG-487 (T-487) Chất đối vận CX3CL1 FKN-AT F1 70 Hô hấp số 17/2018 Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Các thuốc ức chế Chúng ức chế hiệu Các chất ức chế hiệu có Các thuốc ức chế IKK NF-kB việc sản xuất số loại thể gây ức chế miễn dịch IMD-0354 làm giảm sức đề kháng cytokines tiền viêm IMD-0560 Chất ức chế IKK2 ngăn chặn bệnh nhân BMS-345541 bạch cầu đa nhân trung tính Những loại thuốc có độc phổi cảm ứng với LPS tính tác dụng phụ nên SC-514 thích hợp cho việc ACHP in-vivo dùng da Bay 65-1942 Yêu cầu thêm nghiên cứu AS602868 lâm sàng PS-1145 NF-kB ‘‘decoy’’ oligonucleotides Antisense thuốc can thiệp RNA nhỏ (siRNA) Các thuốc ức chế Có phụ thuộc lớn p38 MAPK nhiều vào dòng MAPK p38 bạch cầu đa nhân trung tính so sánh với bạch cầu khác Một số báo cáo xác định Các thuốc ức chế p38 MAPK đường tình trạng bệnh lý uống chất ức chế MAPK p38 SB 203580 tăng cường phản ứng viêm SB 239063 Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc ức chế p38 MAPK cho thấy hiệu mô hình động vật bi COPD đề kháng với glucocorticoid Các thuốc ức chế p38 MAPK có tác dụng nhiều loại tế bào khác nhau, tăng cường hiệu điều trị tăng nguy tác dụng phụ Các thuốc nghiên cứu Doramapimod (BIRB 796) SD282 VX745 SCIO469 SD0006 Những thuốc nên Dilmapimod dùng qua đường hít để giảm Losmapimod tiếp xúc toàn thân CP690550 Các thuốc ức chế p38 MAPK(tiếp) PH797804 BMS582949 R1503 AW814141 Các thuốc ức chế p38 MAPK đường hít ARRY371797 PF03715455 p38 MAPK oligonucleotides antisense SCIO469 SCIO323 Hơ hấp số 17/2018 71 Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Các thuốc ức chế PI3K PI3K phát tín hiệu q trình viêm đóng vai trị quan trọng việc hoạt hóa tế bào viêm Nhược điểm Các chất ức chế đồng dạng Pan PI3K có khả liên đới đến tác dụng phụ, enzym xuất để phục vụ cho số chức tế bào Các thuốc nghiên cứu LY294002 Chất ức chế phân tử nhỏ PI3Kγ δ TG100-115 AS252424 Yêu cầu thêm nghiên cứu AS605240 lâm sàng Các thuốc ức chế LTB4 Chúng có tác dụng lên Các chất ức chế 5-LO gây Các chất đối vận BLT1 đờm, thành phần bạch cầu đa tác dụng phụ LY 29311 nhân trung tính và/hoặc hoạt SB 225002 hóa bệnh nhân COPD ổn định SC 53228 Chúng bảo vệ đường hô CP 105696 hấp khỏi tổn thương qua trung gian bạch cầu đa nhân Amelubant (BIIL284) trung tính từ tác LY 29311 động đợt kịch phát cấp tính LTB019 SB 201146 Các chất đối vận kép BLT1 BLT2 RO5101576 Các chất ức chế 5-LO Zileuton MK-0633 Chất đối vận FLAP BAYx1005 Chất chủ vận PPARs Hoạt hóa PPARγ PPARα có Tác dụng phụ tim mạch tác động kháng viêm điều với rosiglitazone hòa miễn dịch Yêu cầu thêm nghiên cứu Hoạt hóa PPARα dẫn đến giảm lâm sàng tiết LTB4 Các chất chủ vận PPARγ Troglitazone Rosiglitazone Pioglitazone GW1929 Các chất chủ vận PPARα Clofibrate Fenofibrate Macrolides 72 Điều trị macrolid liều thấp thời gian dàithường liên quan đến giảm thính lực Sử dụng mãn tính Macrolides phát huy dẫn đến với vi khuẩn kháng hiệu điều trị độc lập macrolid cư trú đường hơ hấp hoạt tính kháng khuẩn chúng u cầu thêm nghiên cứu lâm sàng với immunolides Macrolides liều thấp lâu dài làm giảm tần suất kịch phát Macrolides liều thấp làm tế bào biểu mô miễn dịch giảm sản xuất cytokines chemokines tiền viêm Erythromycin Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin Immunolides EM703 EM900 CSY0073 CEM-101 Hô hấp số 17/2018 Dịch Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Statins Ưu điểm Nhược điểm Statins có khả giảm sản xuất loạt cytokine tiền viêm, can thiệp vào kết dính bạch cầu vào nội mô, giảm sản xuất số MMP giảm tạo chất oxy hóa Bằng chứng cơng bố xuất phát từ nghiên cứu hồi cứu Chúng tơi khơng biết liệu statin có tác động có lợi cách giảm chủ yếu biến chứng tim mạch chúng thể tác động nhắm mục tiêu trực tiếp đến viêm phổi Các thuốc nghiên cứu Tất hoạt chất Viết tắt: TNF: tumour necrosis factor; NF: nuclear factor; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; LT: leukotriene; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; IL: interleukin; IKK2: inhibitors of kB kinase 2; LPS: lipopolysaccharide; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; MMP: matrix metalloproteinase; LO: lipoxygenase; TACE: TNF-a converting enzyme; mAb: monoclonal antibody; FLAP: 5-LO activating protein Thuốc ức chế TNF-α: TNF-α cho đóng vai trị trung tâm sinh lý bệnh COPD (34) Nó đại thực bào phế nang, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào T, dưỡng bào tế bào biểu mô tạo sau tiếp xúc với chất gây ô nhiễm khác nhau, kể khói thuốc Trong mơ hình động vật, TNF-α gây đặc tính bệnh học liên quan đến COPD tế bào viêm xâm nhập vào phổi, xơ hóa phổi khí phế thũng Hơn nữa, giúp tăng cường hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển cách gây biểu chemokine CXCL8 (còn gọi IL-8) điều chỉnh tăng lên phân tử bám dính nội mơ In vivo, nồng độ TNF-α tăng cao chứng minh máu ngoại vi, sinh thiết phế quản, dịch tiết đàm dịch rửa phế quản phế nang bệnh nhân COPD ổn định so với đối tượng nhóm chứng TNF-α với IL-1β xác định cytokine quan trọng khởi phát đợt viêm kịch phát cấp COPD Đặc biệt, có báo cáo TNF-α cytokine ban đầu dự báo phóng thích q trình viêm sau tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS) Do khơng ngạc nhiên có gợi ý việc ngăn chặn tác động sinh học TNF-α có lợi điều trị COPD Có ba chất sinh học lưu hành thị trường có tác dụng ức chế TNF-α: etanercept, infliximab Hơ hấp số 17/2018 adalimumab Ngồi ra, hai chất ức chế TNF khác, certolizumab pegol golimumab, q trình phát triển Chúng có hiệu điều trị bệnh lý viêm, chẳng hạn viêm khớp dạng thấp bệnh viêm ruột, việc sử dụng chúng mở rộng sang COPD Tuy nhiên, thử nghiệm ngẫu nhiên có đốichứng để đánh giá tính hiệu chất ức chế TNF-α bệnh nhân COPD với kết nghiên cứu không hứa hẹn (35-37) Hơn nữa, tỷ lệ viêm phổi cao bệnh nhân điều trị với infliximab và, khơng có ý nghĩa thống kê, nhiều trường hợp ung thư báo cáo (36) Tuy nhiên, nghiên cứu quan sát tiến hành để đánh giá hiệu chất đối vận TNF-α việc ngăn ngừa nhập viện COPD nhóm bệnh nhân chẩn đoán bị hai bệnh viêm khớp dạng thấp COPD xác định từ sở liệu yêu cầu chi trả bảo hiểm y tế, chứng minh chất ức chế TNF-α có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện COPD bệnh nhân bị COPD dùng thuốc để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (38) Tuy nhiên, tác động riêng biệt giảm 50% tỷ lệ nhập viện COPD dùng etanercept, protein hợp nhị trùng người hoàn toàn bao gồm thụ thể TNF- α type II phần Fc globulin miễn dịch G1 Chất ức chế TNF- α khác cịn nghiên cứu, tên gọi infliximab, khơng làm giảm nguy nhập viện COPD 73 Dịch Trong mơ hình động vật viêm đường hơ hấp, PKF 242–484 PKF 241–466, hai chất ức chế TACE, ngăn chặn TNF-α phóng thích vào đường hơ hấp dòng tế bào viêm vào (3) Cho đến khơng có chất ức chế TACE đưa vào thị trường Điều quy cho phần thiếutính chọn lọc chung chất ức chế TACE (3) Điều trị bệnh nhân thuốc ức chế sản xuất TNF-α, với antisense oligonucleotide hướng đến chống lại phân tử mRNA mã hóa TNF-α chiến lược thay nghiên cứu (3) Thuốc ức chế Chemokine: Chemokines gây viêm tạo trình nhiễm trùng tổn thương mô nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm tế bào chỗ bạch cầu thâm nhập, để phản ứng lại với sản phẩm độc tố vi khuẩn cytokine gây viêm IL-1, TNF-α interferon Chúng điều chỉnh gia tăng di chuyển hoạt hóa tế bào viêm phổi Chemokines chia thành bốn nhóm dựa số lượng khoảng cách cysteines bảo tồn điểm cuối acid amin: họ CXC, CC, C CX3C Chúng phát tín hiệu thơng qua thụ thể kết hợp G-protein ABX-CXCL8, loại mAb kháng CXCL8, kiểm tra thử nghiệm giai đoạn II COPD, cho thấy cải thiện số khó thở chuyển tiếp, khơng cải thiện chức phổi tình trạng sức khỏe bệnh nhân điều trị (39) ABX-CXCL8 nhận chemokine tự (40), khơng nhận dạng hoạt hóa chemokine gắn với proteo-glycans bề mặt nội mô (41) Đây lời giải thích cho thất bại lâm sàng kháng thể Ngoài nỗ lực để khắc phục vấn đề này, người ta đề xuất để nhắm mục tiêu điều trị đến hệ thống chemokine cách ngăn chặn tương tác phối tử - thụ thể với kháng thể chất ức chế phân tử nhỏ để ngăn chặn việc thu nhận hoạt hóa bạch cầu chemokines gây 74 (hình 2) (42) Tuy nhiên, thách thức chung tiềm việc nhắm đến mục tiêu chemokines COPD dư thừa mạng lưới chemokine ức chế thụ thể đơn độc chemokine khơng đủ để ngăn chặn phản ứng viêm (43) Khi số chemokine hoạt hóa thụ thể đơn lẻ, vai trị chúng thảo luận tốt thơng qua thụ thể chúng, phân chia vào thụ thể cho chemokines CXC (CXCRs) thụ thể chemokines CC (CCRs) (bảng 2) (44) CXCL8 hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính thơng qua thụ thể đặc hiệu (CXCR1) kết hợp với hoạt hóa hạt bạch cầu thơng qua thụ thể lực cao (CXCR2), quan trọng hóa hướng động Trong mơ hình động vật COPD, phong tỏa thụ thể CXCR1 CXCR2 chất ức chế đặc hiệu làm giảm đáng kể viêm đường hô hấp bạch cầu đa nhân trung tính (45) Các chất đối vận thụ thể CXCR2 hữu ích CXCR2 diện bạch cầu đơn nhân Một số thuốc đối vận thụ thể CXCR2 phát triển để điều trị COPD (bảng 2) SCH527126 ức chế tiết đàm cảm ứng với ozone dẫn xuất ưa bạch cầu đa nhân trung tính người tình nguyện khỏe mạnh (46), SB-656933 ngăn chặn chất chủ vận gây điều chỉnh tăng CD11b bạch cầu đa nhân trung tính máu ngoại vi đối tượng khỏe mạnh, hiệu ứngtương quan với ức chế bạch cầu đa nhân trung tính cảm ứng với ozone(47) Những phát dấu hiệu cho thấy tiềm thuốc đối vận thụ thể CXCR2 điều trị bệnh nhân COPD Tuy nhiên, hiệu ứng nhiều tác động CXCL8 chemokine có liên quan tác động đến thụ thể CXCR2 phải theo dõi cẩn thận bạch cầu đa nhân trung tính yếu tố cần thiết để bảo vệ thể chống lại tác nhân gây bệnh, ức chế miễn dịch không mong muốn chắn tác dụng bất lợi đáng lo ngạinhất việc sử dụng hợp chất cho người(48) Hô hấp số 17/2018 Dịch CX3CL1 có số vai trị sinh lý quan trọng, bao gồm cảm ứng hoạt động chống ung thư bảo vệ chống lại rối loạn thối hóa thần kinh(54) Hình Sơ đồ biểu diễn chemokine thụ thể chemokine mục tiêu tiềm cho loại thuốc dành cho bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Ngoài CXCR3, thụ thể chemokine khác diện nhiều đường hô hấp ngoại vi người hút thuốc bệnh nhân COPD (49) , mục tiêu tiềm cho thuốc đối vận phân tử nhỏ kháng thể Sự phong tỏa thụ thể CXCR3 phòng ngừa tế bào viêm xâm nhập vị trí viêm làm giảm bớt bệnh Một số chất đối vận phân tử nhỏ CXCR3 báo cáo (bảng 2) CX3CL1, tồn hai dạng: protein liên kết màng tế bào chemokine hịa tan, làm trung gian kết dính bạch cầu có chức chất hấp thụ hóa học hiệu (50) Nó liên kết phối tử thụ thể chemokine CX3C (CX3CR1) Trong mơ hình chuột bị khí phế thũng khói thuốc lá, có dịng tế bào + CX3CR1 vào phổi (51) Hơn nữa, diện CX3CL1 điều chỉnh tăng lên mô phổi người hút thuốc bị COPD (52) Điều làm cho cặp thụ thể-phối tử trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn (53) Các kháng thể phân tử nhỏ sử dụng để ngăn chặn tương tác CX3CL1CX3CR1 (bảng 2) Chúng làm giảm ngăn chặn xâm nhập/tích tụ bạch cầu, tái cấu trúc/phá hủy cấu trúc suy giảm chức phát triển tiến triển COPD (54) Tuy nhiên, việc phát triển điều trị chất đối vận thụ thể CX3CR1 phải nghiên cứu thận trọng Hơ hấp số 17/2018 Tác động CC-chemokine receptor CCR2 chứng minh có liên quan đến COPD (54) Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy CCR2 đóng vai trị quan trọng lưu lượng bạch cầu đơn nhân đại thực bào hướng đến vị trí viêm Một số thuốc đối vận thụ thể CCR2 lựa chọn kháng thể đơn dòng mAb kháng CCR2 (MLN-1202) nghiên cứu (bảng 2); Tất chứng minh có hoạt động tiền lâm sàng hứa hẹn (54,55) Tuy nhiên, tương đồng hậu thấp CCR2 phối tử loài người loài thấp có nghĩa câu hỏi liệu việc ngăn chặn CCR2 tạo hiệu lâm sàng đầy đủ bệnh nhân COPD hay không (56) Các chất ức chế NF-kB: Một lượng lớn chứng chứng minh cách thuyết phục vai trò rõ ràng yếu tố phiên mã NF-kB men kinase báo hiệu chúng thể ổn định kịch phát COPD (hình 3) (57) Chất ức chế nhóm protein NFkB (IkB) điều chỉnh phiên mã phụ thuộc NFkB cách ức chế gắn kết DNA định vị yếu tố với tế bào chất Các protein IkB phosphoryl hóa phức hợp IkB kinase bao gồm ba protein, chất ức chế kB kinase (IKK)α IKKβ IKKγ IKKα IKKβ hai tiểu đơn vị xúc tác, IKKγ tiểu đơn vị điều tiết (Chất điều chỉnh NFkB; NEMO) Thử nghiệm nhắm mục tiêu gen cho thấy nhiều kích thích tiền viêm cần tiểu đơn vị IKKβ để hoạt hóa NF-kB (58), IKKα đóng vai trị đáp ứng với kích thích định số loại tế bào Có thể có số cách tiếp cận để ức chế NFkB Chúng bao gồm chuyển gen IkB, IKK, kinase cảm ứng NF-kB ligase ubiquitinIkB, điều hòa tác động NF-kB thuốc ức chế thối hóa IkB (59) Một số thuốc loại phát triển (bảng 2) (60) BMS-345541 75 Dịch chất ức chế chọn lọc cao IKK với đặc tính dược động học tốt (khả dụng sinh học đường uống 100%, thời gian bán hủy đường truyền tĩnh mạch 2,2 h) Nó ức chế diện IL-6, IL-8 eotaxin cảm ứng TNF-α phụ thuộc liều tế bào trơn đường dẫn khí(61).Trong tế bào trơn đường thở người, thời gian ủ với BMS-345541 ức chế rõ ràng chuyển vị NF-kB thành hạt nhân gây TNF-α IL13 (62) PS-1145 có thểgây ức chế phụ thuộc liều phosphorl hóa IkBα hoạt hóa NF-kB, làm giảm biểu yếu tố viêm bao gồm phân tử bám dính, cytokine chemokines tế bào trơn đường dẫn khí(63) Các phát triển khác bao gồm NF-kB “đoạn mồi” (decoy) oligonucleotides (64) antisense tác nhân can thiệp RNA nhỏ (siRNA) (57) Các đoạn mồi oligonucleotide, oligonucleotide chuỗi xoắn kép DNA sử dụng để hoạt động đoạn mồi cho 76 yếu tố phiên mã, gắn kết cạnh tranh hợp chất nhị trùng NF-kB tự ngăn cản tương tác chúng với vị trí tác động cis vùng promoter Các tác nhân antisense sử dụng oligonucleotide phosphothionate ổn định để liên kết với bổ thể mRNA, ngăn chặn dịch mã.Các tác nhân siRNA axit nucleic dựa nhắm mục tiêu mRNA củaNFkB thơng qua q trình can thiệp RNA giảm phong phú Tuy nhiên, mối quan ngại ức chế lâu dài NF-kB chất ức chế hiệu gây ức chế miễn dịch làm giảm bảo vệ thể Tuy nhiên, có đường thay hoạt hóa NF-kB, thơng qua kinaza khác với IKK, quan trọng việc điều hòa bệnh viêm (28) (Còn tiếp TCHH số 19) Tài liệu tham khảo (xem gốc) Hô hấp số 17/2018 ... kháng viêm coi làkhả điều trị hấp dẫn cân chất tiền viêm chất trung gian kháng viêm làm giảm viêm phổi mạn tính(3) Các liệu pháp điều trị ảnh hưởng đến chất trung gian gây viêm nghiên cứu là:... mục tiêu khó JNJ-27553292 khăn (các biến thể ghép nối) SKL-2841 Yêu cầu thêm nghiên cứu BMS-741672 lâm sàng PF-04634817 Chất đối vận CXCR3 AMG-487 (T-487) Chất đối vận CX3CL1 FKN-AT F1 70 Hô hấp... dòng chảy cắt hạn (27) Ba lựa chọn xác định: L-, P- E-selectin Các phần tử hướng đến mục tiêu cơng nhận làm giảm tình trạng viêm COPD (28) Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến ức chế chức selectin