Các thuốc chẹn bêta (ß) giao cảm được coi là một trong những thành tựu về dược lý học tiêu biểu nhất của thế kỷ 20. Sự ra đời của thuốc chẹn ß đã góp phần hết sức quan trọng trong điều trị các bệnh lý tim mạch. Từ khi được phát minh vào những năm 1960 của thế kỷ trước, ba thế hệ thuốc chẹn ß giao cảm đã lần lượt ra đời với các phân tử khác nhau về mức độ chọn lọc trên từng loại thụ thể ß cũng như khác nhau về tác động trên sự co giãn mạch máu.
đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA Lời tòa soạn: Ngày 21 tháng 12 năm 2013 vừa qua, Thành Phố Hồ Chí Minh diễn Hội nghị chuyên gia vai trò thuốc chẹn bêta giao cảm hệ điều trị bệnh lý tim mạch: chuyên đề Nebivolol Tạp chí Tim mạch học xin đăng tồn văn tài liệu đồng thuận chuyên gia Hội thảo VAI TRÒ CỦA THUỐC CHẸN BÊTA GIAO CẢM THẾ HỆ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH LÝ TIM MẠCH: CHUYÊN ĐỀ VỀ NEBIVOLOL Chủ tọa: GS TS Phạm Gia Khải GS TS Đặng Vạn Phước GS TS Nguyễn Lân Việt (chủ biên tài liệu) PGS TS Phạm Nguyễn Vinh Các báo cáo viên chuyên gia: PGS TS Trương Quang Bình PGS TS Nguyễn Đức Cơng PGS TS Nguyễn Thị Bích Đào TS Nguyễn Thanh Hiền PGS TS Châu Ngọc Hoa PGS TS Đỗ Quang Huân PGS.TS Trần Văn Huy PGS TS Đỗ Doãn Lợi GS TS Huỳnh Văn Minh PGS TS Võ Thành Nhân PGS TS Nguyễn Quang Tuấn TS Hồ Huỳnh Quang Trí PGS TS Nguyễn Văn Trí Thư ký: ThS Phan Đình Phong GIỚI THIỆU Các thuốc chẹn bêta (ß) giao cảm coi thành tựu dược lý học tiêu biểu kỷ 20 Sự đời thuốc chẹn ß góp phần quan trọng điều trị bệnh lý tim mạch Từ phát minh vào năm 1960 kỷ trước, ba hệ thuốc chẹn ß giao cảm đời với phân tử khác mức độ chọn lọc loại thụ thể ß khác tác động co giãn mạch máu Ưu việt thuốc hệ trước, thuốc chẹn ß giao cảm hệ thứ ba chứng minh hiệu TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 13 ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA hạ huyết áp tốt hơn, khơng ảnh hưởng tới q trình chuyển hóa glucose lipid, có tác dụng giãn mạch hiệu lâm sàng điều trị suy tim Trong số thuốc chẹn ß giao cảm hệ thứ ba, nebivolol thuốc có mức độ ức chế chọn lọc thụ thể ß1 cao có tác dụng tăng cường sản xuất nitric oxide (NO) từ tế bào nội mạc mạch máu NO chất truyền tin sinh học dạng khí độc đáo, tham gia vào nhiều hoạt động sinh lý khác thể Trên hệ tim mạch, NO có tác dụng giãn mạch đem lại lợi ích cho bệnh nhân tăng huyết áp suy tim [1, 2] Nhiều nghiên cứu chứng minh nebivolol với liều ngày có khả kiểm soát tốt huyết áp tâm thu tâm trương bệnh nhân tăng huyết áp mức độ nhẹ đến vừa dung nạp tốt Khi so sánh với thuốc chẹn ß nhóm thuốc hạ huyết áp khác thử nghiệm đối đầu, nebivolol chứng minh khả hạ huyết áp tương đương giảm biến cố tim mạch Nebivolol chứng minh làm giảm tử suất bệnh suất số lượng lớn bệnh nhân cao tuổi bị suy tim mạn tính Đến nay, nebivolol (biệt dược Nebilet Việt Nam) có mặt khuyến cáo xử trí tăng huyết áp suy tim châu Âu Hoa Kỳ PHÂN LOẠI THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM Các thuốc chẹn ß giao cảm khác đặc tính dược lý học, bao gồm: tỉ lệ ức chế chọn lọc thụ thể ß1/ß2, hoạt tính giao cảm nội (ISA) khả giãn mạch Các thụ thể thần kinh giao cảm hệ tim mạch người bao gồm thụ thể ß1, ß2 thụ thể α1 Trên mô tim khỏe mạnh, thụ thể ß1 chiếm ưu 14 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 tỉ lệ ß1/ ß2 70:30, đó, thụ thể ß2 lại chiếm ưu hệ thống phế quản Thụ thể α1 có vai trị điều hịa chức nội mạc co mạch máu ngoại vi, điều hòa dòng máu đến thận cho có liên quan đến bệnh phì đại tim phì đại lành tính tuyến tiền liệt Trong bệnh lý tim mạch, hoạt hóa mức kéo dài hệ thống thần kinh giao cảm dẫn đến hậu giảm số thụ thể ß1 mơ tim, thụ thể ß2 giữ nguyên thụ thể α1 tăng nhẹ, kết tương quan thụ thể thay đổi Trong suy tim giai đoạn cuối, tỉ lệ ß1:ß2:21 giảm xuống cịn 2:1:1 Ý nghĩa chế điều hòa chưa thật rõ ràng, nhằm điều chỉnh tác động norepinephrine lên thụ thể thần kinh giao cảm tình trạng suy tim Thơng thường, norepinephrine có lực với thụ thể ß1 gấp 20 lần ß2 gấp 10 lần so với α1 Hình 1: Mức độ chọn lọc ß1/ß2 số thuốc chẹn ß giao cảm [14] Có ba hệ thuốc chẹn ß giao cảm Thế hệ thứ nhất, đại diện propranolol, có tác dụng ức chế đồng thụ thể ß1 ß2 xem nhóm có tác dụng khơng chọn lọc Đến hệ thứ hai, thuốc ức chế nhiều thụ thể ß1 coi nhóm thuốc có tác dụng chọn lọc Tuy nhiên, mức độ chọn lọc đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA thụ thể ß1 khác thuốc metoprolol, bisoprolol atenolol Ở liều cao, thuốc hệ thứ hai có tác dụng ức chế định thụ thể ß2 Càng chọn lọc thụ thể ß1, thuốc chẹn ß có tác dụng mạnh tim hạn chế tác dụng phụ phổi (gây co thắt phế quản) Thế hệ chẹn ß giao cảm thứ ba, khác biệt với hai hệ trước khả giãn mạch Trong số thuốc thuộc nhóm này, labetalol coi khơng chọn lọc, có lực với thụ thể α1 nhiều thụ thể ß1 ß2 Carvedilol chọn lọc ß1 (x7 lần) đồng thời chẹn thụ thể α1 Bucindolol thuốc ức chế không chọn lọc thụ thể ß1, α1 Cả ba thuốc labetalol, carvedilol bucindolol cho có tác dụng giãn mạch thông qua ức chế thụ thể α1 Cuối nebivolol với nhiều điểm khác biệt, thuốc chẹn ß giao cảm hệ thứ ba có đặc tính ức chế chọn lọc cao thụ thể ß1, cao tất thuốc chẹn ß có Thêm vào đó, thuốc cịn có tác dụng giãn mạch phụ thuộc nội mạc với chế hoạt hóa đường L-arginine/NO Một số thuốc chẹn ß giao cảm có hoạt tính giao cảm nội (ISA), đặc trưng chủ vận phần thụ thể thần kinh giao cảm Các thuốc bao gồm: acebutolol, penbutolol pindolol vừa có tác dụng kích thích thụ thể ß vừa ngăn ngừa truyền tin hệ thống thần kinh giao cảm Sự kết hợp hai thuộc tính đối ngược giúp giảm bớt tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc chẹn ß giao cảm gây giảm tần số tim, giảm cung lượng tim tăng trở kháng mạch máu ngoại vi ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM Các thuốc chẹn ß giao cảm chứng minh lợi ích rõ ràng bệnh nhân có nguy tim mạch [5] Một phân tích gộp 18 nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, theo dõi dài hạn gần 19000 bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy, điều trị thuốc chẹn ß giao cảm giúp làm giảm 29% nguy đột quỵ,7% bệnh mạch vành 42% suy tim [3] Một phân tích gộp khác bao gồm 82 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng 54000 bệnh nhân sau nhồi máu tim chứng minh rõ ràng thuốc chẹn ß giao cảm nói chung giúp giảm có ý nghĩa bệnh suất tử suất [4] Cho dù thuốc chẹn ß giao cảm khuyến cáo bệnh nhân suy tim có số thuốc định chứng minh lợi ích thơng qua chứng lâm sàng xác đáng từ nghiên cứu ngẫu nhiên quy mô lớn Cho đến gần đây, Bisoprolol, carvedilol metoprolol succinate dạng phóng thích kéo dài khuyến cáo điều trị suy tim với khả giảm khoảng 35% nguy tử vong tim mạch kết hợp với phác đồ điều trị suy tim tiêu chuẩn [6, 7, 8] Sự khác biệt thuốc chẹn ß dành nhiều quan tâm nhà dược lý lâm sàng tim mạch Trên thực tế thuốc chẹn ß dường khơng khác nhiều khả hạ huyết áp cho dù mức độ chọn lọc thụ thể ß1 khác Các thuốc có hoạt tính giao cảm nội (ISA) chứng minh lợi ích bệnh nhân sau nhồi máu tim làm nặng thêm suy tim bệnh nhân nguy cao Trên bệnh nhân đái tháo đường, xem nhóm có nguy biến cố tim mạch TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 15 ĐỒNG THUẬN CHUYÊN GIA cao, khác biệt lợi ích lâm sàng thuốc chẹn ß giao cảm trở nên rõ rệt Một số nghiên cứu cho thấy, số thuốc chẹn ß làm nặng thêm tình trạng kháng insuline làm tăng tần suất đái tháo đường mắc bệnh nhân dùng thuốc Bên cạnh đó, số thuốc chẹn ß cho bất lợi tình trạng chuyển hóa lipid máu Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu lớn cho thấy, thuốc chẹn ß giao cảm khơng làm gia tăng bệnh suất hay tử suất bệnh nhân mắc đái tháo đường Trong nghiên cứu UKPDS [9], atenolol chứng minh làm giảm ý nghĩa biến cố mạch máu lớn mạch máu nhỏ tương đương với thuốc ức chế men chuyển captopril Một phân tích gộp thuốc chẹn ß đối tượng suy tim cho thấy, thuốc chẹn ß mang lại lợi ích bệnh nhân có khơng có đái tháo đường Hiện tại, cuối năm 2013, thuốc chẹn ß khuyến cáo định cho bệnh nhân tăng huyết áp kèm theo đái tháo đường Các thuốc chẹn ß có tác động khác tính nhạy cảm insuline Trên thử nghiệm riêng rẽ, thuốc chẹn ß giao cảm hệ thứ ba celiprolol, carvedilol chứng minh cải thiện nhạy cảm insuline bệnh nhân nghiên cứu Trong đó, thuốc hệ trước propranolol, atenolol metoprolol chứng minh tác dụng ngược lại Nguyên nhân khác biệt chế tác động thuốc chẹn ß lên nhạy cảm insuline đến chưa xác định rõ Tuy nhiên, khác khả giãn mạch ngun nhân quan trọng Các thuốc chẹn ß có khả giãn mạch giúp tăng cường tuần hoàn thải mô cải thiện nhạy cảm insuline so với thuốc chẹn ß khơng có tác dụng giãn mạch 16 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 65.2014 NEBIVOLOL: THUỐC CHẸN ß GIAO CẢM THẾ HỆ MỚI Cấu trúc hóa học đặc tính dược lý nebivolol khác biệt với tất thuốc chẹn ß giao cảm trước Phân tử nebivolol bao gồm nguyên tử carbon không đối xứng với 10 dạng đồng phân lập thể khác Nebivolol có hai dạng đồng phân quang học d l với tỉ lệ gần tương đương Nebivolol chuyển hóa gan Sinh khả dụng tuyệt đối thuốc đạt tới 96% thuốc đạt nồng độ định huyết tương vòng ngày Nebivolol có tác dụng ức chế chọn lọc thụ thể ß1 giao cảm mạnh kéo dài Tác dụng chủ yếu gây đồng phân dạng d Trong đồng phân dạng l lại đối kháng với tác dụng giảm co tim đồng phân d Tác dụng hạ huyết áp kết hợp hai dạng đồng phân d l mạnh đồng phân d đơn độc Nebivolol chứng minh chọn lọc thụ thể ß1 mạnh 321 lần so với thụ thể ß2, tỉ lệ chọn lọc ß1/ ß2 nebivolol cao gấp lần so với thuốc chẹn ß khác sử dụng phổ biến Nebivolol khơng có hoạt tính giao cảm nội (ISA) Và điểm đặc biệt thuốc có khả gây giãn mạch chế nội mạc thông qua đường L-arginine/Nitric oxide [12, 13] Nebivolol gắn kết với thụ thể ß nồng độ thấp thuốc, gây tác dụng phụ thuộc liều kéo dài Nebivolol làm giảm trở kháng mạch ngoại biên cải thiện thể tích nhát bóp tim Trên nghiên cứu, nebivolol chứng minh có tác dụng làm giảm tần số tim vừa phải so với atenolol, propranolol pindolol, giúp cải thiện tốt thông số chức thất trái so với thuốc chẹn ß khác đỒNG THUẬN CHUYÊN GIA HIỆU QUẢ HẠ HUYẾT ÁP VÀ KHẢ NĂNG DUNG NẠP CỦA NEBIVOLOL Hiệu tính dung nạp nebivolol bệnh nhân tăng huyết áp đánh giá qua nhiều nghiên cứu lớn nước châu Âu Các nghiên cứu so sánh hiệu nebivolol với giả dược nhóm thuốc hạ huyết áp khác Đối tượng nghiên cứu chủ yếu bệnh nhân tăng huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa Nebivolol so với giả dược Một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu sau tuần nebivolol với liều khác (từ 0.5 đến 10 mg lần ngày) 509 bệnh nhân tăng huyết áp (HA tâm trương ≥ 95 mmHg) Nebivolol làm giảm có ý nghĩa (và phụ thuộc liều) huyết áp tâm thu tâm trương so với giả dược Mức giảm huyết áp tâm trương huyết áp tâm thu nhóm bệnh nhân điều trị với nebivolol mức liều 2.5 mg, mg, 10 mg vào thời điểm nồng độ đáy (trough) thuốc huyết tương ứng là: -7,1 mmHg -8,6 mmHg, -9.2 mmHg -9.2 mmHg, -10.2 mmHg -8.2 mmHg Tương tự, thời điểm nồng độ đỉnh thuốc (peak), mức giảm huyết áp tâm trương tâm thu là: -8.8 mmHg -9.2 mmHg, -11.0 mmHg -12.6 mmHg, -9.8 mmHg -9.4 mmHg Một điểm quan trọng khác khơng có khác biệt hiệu hạ huyết áp nebivolol bệnh nhân da trắng người gốc Phi (chiếm 22% số đối tượng nghiên cứu) Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt với nebivolol liều mg ngày (giảm huyết áp tâm trương < 90 mmHg giảm so với mức trước điều trị ≥ 10 mmHg) nhóm người da trắng da màu 62% 58% Nebivolol dung nạp tốt, tỉ lệ xuất tác dụng không mong muốn tương đương nhóm điều trị giả dược Nebivolol khơng có tác động lên cân nặng thông số xét nghiệm máu bệnh nhân trị liệu [16] Trên thực tế lâm sàng, hiệu tính dung nạp nebivolol bệnh nhân tăng huyết áp đánh giá đầy đủ qua nghiên cứu sổ 6376 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhiều trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu Đức điều trị nebivolol (50% nam giới, tuổi trung bình: 57.6) Trong số này, 55.8% bệnh nhân có bệnh mạch vành, 20.3% có đái tháo đường 36.5% có rối loạn lipid máu kèm theo Các bệnh nhân nghiên cứu điều trị khởi đầu nebivolol với liều mg lần ngày Trong thời gian theo dõi, nebivolol điều chỉnh liều kết hợp thêm thuốc hạ huyết áp khác để đạt huyết áp mục tiêu Sau tuần, huyết áp trung bình huyết áp tâm trương bệnh nhân nghiên cứu giảm cách có ý nghĩa so với trước điều trị, tương ứng với -29 mmHg -16 mmHg (p