Các chiến lược kháng viêm mới trong điều trị COPD

Dấu hiệu phân biệt của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là phản ứng miễn dịch viêm ở phổi tăng lên hoặc bất thường khi hít phải các phân tử nhỏ và khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, các đại thực bào đã hoạt hóa và các tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 và các tế bào Th1).

Dịch CÁC CHIẾN LƯỢC KHÁNG VIÊM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD (Emerging anti-inflammatory strategies for COPD) Mario Cazzola, Clive P Page, Luigino Calzetta, M Gabriella Matera (nguồn: Tạp chí hơ hấp Châu Âu European Respiratory Journal In ấn ISSN 0903-1936, On line ISSN 1399-3003 Người dịch: BS Lê Đình Hồng Tóm tắt Dấu hiệu phân biệt bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) phản ứng miễn dịch viêm phổi tăng lên bất thường hít phải phân tử nhỏ khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào hoạt hóa tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 tế bào Th1) Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Mặc dù chất COPD viêm, phương pháp điều trị kháng viêm có mang lại lợi ích khơng có lợi cho bệnh nhân COPD có tác dụng bất lợi Vì lý này, có nhu cầu cấp bách nhằm khám phá phương pháp điều trị kháng viêm hiệu an tồn ngăn chặn tiến triển khơng ngừng bệnh Trong năm gần đây, ý phần lớn tập trung vào việc ức chế tập trung hoạt hóa tế bào viêm, chất đối vận với sản phẩm tế bào viêm tạo Trong tổng quan này, tóm tắt phát triển tốt chiến lược dùng thuốc kháng viêm rõ ràng và/hoặc có khả hữu ích điều trị COPD Từ khóa: Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, phương pháp điều trị hướng đến mục tiêu, can thiệp điều trị, điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Các khái niệm liên quan đến chế đưa vào bệnh sinh bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) (1) Dấu hiệu phân biệt COPD phản ứng miễn dịch viêm phổi tăng lên bất thường hít phải phân tử nhỏ khí, thường từ khói thuốc lá, đặc trưng gia tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào hoạt hóa tế bào lympho-T hoạt hóa (Tc1 tế bào Th1) Do đó, ngăn chặn phản ứng viêm cách tiếp cận hợp lý để điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) cải thiện triệu chứng ho tiết dịch nhầy, cải thiện tình trạng sức khỏe giảm kịch phát Về lâu dài, phương pháp điều trị làm giảm tiến triển bệnh Tuy nhiên, nay, chưa có biện pháp điều trị kháng viêm hiệu tình trạng viêm bệnh 52 nhân COPD đề kháng phần với thuốc glucocorticoid, có khả hút thuốc stress oxy hóa làm suy giảm chức histone deacetylase (HDAC2) (2) Trong trường hợp, có số lượng hạn chế loại thuốc chứng minh ảnh hưởng đến số lượng tế bào viêm quan trọng, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính tế bào lympho T, phổi bệnh nhân COPD Rõ ràng có nhu cầu lớn y học chưa đáp ứng loại thuốc kháng viêm hiệu để điều trị bệnh nhân COPD Vì lý này, ý phần lớn tập trung vào việc ức chế tập trung hoạt hóa tế bào này, chất đối vận với sản phẩm tế bào viêm tạo ra, khơng có nhiều loại thuốc lúc thực hai hoạt động Ngồi ra, có Hơ hấp số 19/2019 Dịch loại thuốc có tác dụng kháng viêm gián tiếp CÁC THUỐC ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP TRỰC TIẾP ĐẾN CÁC THÀNH PHẦN TẾ BÀO CỦA TÌNH TRẠNG VIÊM Hiện nay, số loại thuốc ức chế trực tiếp thành phần tế bào tình trạng viêm, có quan ngại việc sử dụng loại thuốc phản ứng tăng bạch cầu đa nhân trung tính bị suy giảm làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng bệnh nhân COPD, người thường gặp nguy (3) Các liệu pháp nghiên cứu bao gồm chất ức chế phosphodiesterase (PDE4), chất chủ vận thụ thể adenosine A2a loại thuốc cản trở phân tử bám dính (bảng 1) Các thuốc ức chế PDE4: Các đồng enzyme PDE4 mục tiêu điều trị đồng enzyme chiếm ưu phần lớn tế bào viêm liên quan đến sinh bệnh học COPD Sự ức chế tế bào viêm ảnh hưởng đến số đáp ứng cụ thể, chẳng hạn sản xuất và/hoặc phóng thích chất trung gian tiền viêm, bao gồm cytokine nhóm ơxy hoạt hóa tính (4), với tác động ghi nhận đầy đủ mơ hình động vật COPD (5) Bảng Các thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến thành phần tế bào tình trạng viêm Thuốc Ưu điểm Các thuốc ức chế PDE4 Các chất nghiên cứu tích cực Giảm tế bào viêm mơ đường hơ hấp đặc trưng COPD Ít xảy kịch phát Ổn định FEV1 theo thời gian Nhược điểm Kết mâu thuẫn với hợp chất khác Tác dụng phụ đường tiêu hóa Một số tác động kháng viêm báo cáo phịng thí nghiệm (in-vitro) khơng thể nồng độ huyết tương đạt người Trì hỗn q trình chết theo chương trình bạch cầu đa nhân trung tính Các thuốc nghiên cứu Chất ức chế PDE4 dùng đường uống Roflumilast ELB353 Revamilast MEM1414 Oglemilast OX914 BLX-028914 ASP3258 TAS-203 Zl-n-91 NIS-62949 NCS 613 Tetomilast Chất ức chế PDE4 dùng đường hít GSK256066 SCH900182 Compound Tofimilast AWD12-281 UK500001 Các thuốc ức chế PDE3/4 RPL554 Các thuốc ức chế PDE4/ TPI 1100 Hô hấp số 19/2019 53 Dịch Thuốc Các chất chủ vận thụ thể adenosine A2a Ưu điểm Nhược điểm Hoạt hóa thụ thể adenosine Tác dụng phụ tim mạch A2a gián tiếp tác động kháng viêm đáng kể, invitro in-vivo Các thuốc nghiên cứu CGS21680 ATL146e UK371,104 GW328267X Regadenoson 2-(cyclohexylethylthio)-AMP Các loại thuốc cản trở Các phân tử ức chế phân tử bám dính tích tụ bạch cầu đa nhân trung tính mơ hình viêm phổi động vật Các thử nghiệm lâm sàng sớm Các chất ức chế có cấu trúc sử dụng chất đối vận Carbohydrate selectin integrin có Các chất đối vận sLex thành công Bimosiamose Heparins heparinoids PGX-100 PGX-200 Các chất ức chế mAb EL246 Viết tắt: PDE4: phosphodiesterase 4; COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; FEV1: (forced expiratory volume in 1s) thể tích thở gắng sức giây; mAb: (monoclonal antibodies) kháng thể đơn dịng PDE4 có trơn đường thở, chất ức chế PDE4 chọn lọc không cho thấy hoạt động giãn phế quản cấp tính người (6,7) Hầu hết nghiên cứu (dài hạn) COPD thực với thuốc ức chế PDE4 hệ thứ hai, cilomilast roflumilast (8) Việc triển khai cilomilast bị chấm dứt thử nghiệm pha III đa trung tâm lớn không đáp ứng kết cục hiệu xác định trước chúng thường liên quan đến tác dụng phụ đường tiêu hóa Ngược lại, roflumilast đăng ký số nước châu Âu chấp thuận Mỹ Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) từ đến 12 tháng roflumilast mang lại hiệu lâm sàng bền vững, chủ yếu giảm kịch phát, nhóm nhỏ bệnh nhân COPD có đặc tính bao gồm viêm phế quản mạn tính có/khơng có dùng glucocorticoid hít đồng thời (9) Quan trọng hơn, làm giảm tỷ lệ kịch phát COPD cải thiện chức phổi (FEV1 trước sau thuốc giãn phế quản) điều trị đồng thời với chất chủ vận β2-tác dụng kéo dài (10) Phân tích liệu gộp cho thấy tác dụng phụ liên quan đến roflumilast (buồn nôn, đau đầu, tiêu chảy giảm cân) thường 54 không nặng tự khỏi, kết tăng số bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu (8) Một số thuốc ức chế PDE4 khác giai đoạn phát triển (bảng 1), nay, hiệu điều trị chất ức chế PDE4 dùng đường uống bị hạn chế tác dụng phụ chúng, đặc biệt ói buồn nơn (bảng 1) (6,8) Đã có gợi ý tác dụng phụ ức chế phân nhóm riêng biệt PDE4, PDE4D (11), PDE4B quan trọng PDE4D tế bào viêm (12) Về mặt lý thuyết, chất ức chế chọn lọc PDE4B có tỷ lệ điều trị lớn (8) Tuy nhiên, quan điểm không chia sẻ phổ biến khám phá gần chất ức chế PDE4 thâm nhập não chọn lọc không gây nôn (13) tăng cân sau việc tránh nhắm đến mục tiêu PDE4D, đặc biệt phân nhóm enzyme diện tế bào liên quan tới COPD (8) Như lựa chọn thay thế, chất ức chế PDE4 đường uống có khả dụng sinh học thấp đưa vào đường hít để tối đa hóa hiệu chúng điều trị bệnh viêm giảm thiểu tác dụng phụ chúng Một số thuốc ức chế PDE4 đường hít, ví dụ GSK256066, Hơ hấp số 19/2019 Dịch phát triển, thất bại thử nghiệm lâm sàng báo cáo cho ba chất ức chế PDE4 hít khác, tofimilast (14), AWD12-281 (15) UK500001 (16) Một cách tiếp cận khác phát triển chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp với mục tiêu có thuốc giãn phế quản tác động kháng viêm phân tử đơn lẻ (hình 1) Sự phát triển thuốc ức chế PDE3/4 hỗn hợp có thời gian tác dụng kéo dài với tác động kháng viêm có tiện ích lớn COPD kết hợp hai thuốc giãn phế quản (PDE3 qua trung gian) tác động kháng viêm (gián tiếp qua PDE3 PDE4) dẫn đến tăng hiệu tổng thể so với thuốc ức chế PDE4 chọn lọc RPL 554 chất ức chế PDE3/4 hỗn hợp tiên tiến phát triển (17) Hình Sự ức chế kết hợp chất ức chế phosphodiesterase (PDE) PDE4 có tác động kháng viêm giãn phế quản hiệp đồng cộng hiệu ứng đồng vận so với ức chế PDE3 PDE4 riêng lẻ (Các) chế hiệu ứng đồng vận rõ ràng ức chế kép PDE3/4 chưa rõ Tuy nhiên, người ta gợi ý PDE3 (chủ yếu tác dụng chỗ thành phần tế bào hạt) PDE4 (chủ yếu tác dụng đến nguyên sinh chất) điều chỉnh nhóm khác cAMP ASM: trơn đường hơ hấp; PMN: bạch cầu đa nhân trung tính; iNANC: ức chế khơng adrenergic khơng cholinergic Ngồi ra, chất ức chế PDE4/7 hỗn hợp phát triển Sự kết hợp ức chế PDE7 với ức chế PDE4 có thể, mặt lý thuyết, có tính hiệp đồng việc giảm hoạt hóa tế bào viêm chemokine cytokine phóng thích phổi (8) TPI 1100 bao gồm hai oligonucleotides theo chiếu ngược (antisense) nhắm mục tiêu mRNA Hô hấp số 19/2019 đồng phân PDE4B/4D PDE 7A (18) Nó hiệu việc giảm dòng bạch cầu đa nhân trung tính vào cytokine quan trọng mơ hình gây COPD cho chuột hít khói thuốc xác lập (18) Các chất chủ vận thụ thể Adenosine A2a: Có chứng cho thấy tham gia thụ thể adenosine trình viêm Cho đến nay, bốn loại phân nhóm (A1, A2a, A2b A3) thụ thể adenosine nhân Các tác dụng kháng viêm adenosine thường quy cho chiếm dụng thụ thể A2a kết hợp với protein Gs tăng AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate/cAMP) (19) Một chế phân tử ngăn chặn đường yếu tố hạt nhân (NF)-kB kích hoạt cytokine yếu tố hoại tử khối u (TNF)-a interleukin (IL)-1b Sự kích thích thụ thể A2a giới hạn sản xuất cytokine tiền viêm đại thực bào, làm giảm độ bám dính phân tử diện tế bào nội mô ngăn chặn phát sinh ion âm superoxide bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp leukotriene (20-22) Một số chất chủ vận thụ thể adenosine A2a báo cáo có hiệu mơ hình COPD (bảng 1), vấn đề tiềm tàng tác dụng phụ tim mạch, chủ yếu hạ huyết áp nhịp tim nhanh phản xạ (20,22) Regadenoson (CVT-3146), chất chủ vận thụ thể adenosine A2a chọn lọc, an tồn bệnh nhân ngoại trú có COPD ổn định lâm sàng mức trung bình đến nặng, thay đổi nhiều thông số chức phổi, bao gồm FEV1 dung tích sống gắng sức (FVC) lặp lại so với giả dược (23) Tuy nhiên, UK432,097, có lợi phổi lợn thực nghiệm gây mê mà khơng có tác dụng phụ tim mạch rõ ràng nào, giống GW328267X, chất chủ vận thụ thể A2a mạnh, giai đoạn II thử nghiệm COPD Các báo cáo tác động hợp chất COPD mong đợi với quan tâm Gần đây, người ta đề xuất để phát triển chất chủ vận thụ thể A2a tiền chất cách 55 Dịch tổng hợp dạng phosphoryl hóa, khơng hoạt hóa chất chủ vận thụ thể A2a (24,25) Cách tiếp cận giúp đạt tác động kháng viêm mong muốn giảm tác dụng phụ không mong muốn, chẳng hạn hạ huyết áp Các loại thuốc cản trở phân tử bám dính: Các q trình viêm COPD đặc trưng di chuyển liên tục tế bào viêm, chủ yếu tế bào đa nhân trung tính, từ khoang mạch máu đến phổi, phần điều chỉnh phân tử bám dính selectin (26) Selectins dàn xếp thoáng qua tương tác bám dính thích hợp với tình trạng viêm thơng qua nhận định kháng nguyên (epitope) carbohydrate, sialyl Lewisx (sLex), biểu phối tử protein-lipid đa dạng cấu trúc bạch cầu lưu hành Tốc độ luân chuyển nhanh liên kết phối tử- selectin, tốc độ mở đóng nhanh chúng với mức độ kéo căng cao đáng kể chúng, cho phép chúng làm trung gian kết nối tế bào cuộn lại dòng chảy cắt hạn (27) Ba lựa chọn xác định: L-, P- E-selectin Các phần tử hướng đến mục tiêu cơng nhận làm giảm tình trạng viêm COPD (28) Chắc chắn cách tiếp cận phổ biến ức chế chức selectin ức chế trực tiếp nhiều selectins Carbohydrates, phối tử hòa tan tái tổ hợp, kháng thể chất ức chế phân tử nhỏ đưa vào phát triển lâm sàng thuốc trị liệu có tiềm hướng đến mục tiêu selectins (bảng 1) Bimosiamose (TBC1269, 1) chất đối vận pan-selectin tổng hợp hướng đến mục tiêu E-, P- L-selectin In vitro, bimosiamose ngăn chặn bám dính bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu toan lympho bào điều kiện dòng chảy tĩnh động (29) In vivo, cho thấy hiệu kháng viêm nhiều mơ hình động vật khác nhau, bao gồm mơ hình viêm phổi (30) Trong thử nghiệm thí điểm, bimosiamose dạng hít cho thấy an toàn dung nạp tốt bệnh nhân COPD nhẹ trung bình ổn 56 định cho thấy có tác động kháng viêm ảnh hưởng đến thông số đàm, giảm nồng độ IL-8 lympho bào (31) Một thử nghiệm khác gần ghi nhận việc hít bimosiamose 28 ngày thuốc giãn phế quản tiêu chuẩn an toàn dung nạp tốt 77 bệnh nhân COPD từ trung bình đến nặng (GOLD giai đoạn II-III) (32) Nó dẫn đến suy giảm rộng đáng kể tình trạng viêm đường hơ hấp xu hướng cải thiện chức phổi Rõ ràng, nghiên cứu sâu yêu cầu để chứng minh lợi ích lâm sàng thực bimosiamose bệnh nhân COPD Heparin biết đến chất ức chế tương tác qua trung gian selectin PGX-100 (2-O, 3-O desulfated heparin) PGX-200, dạng bào chế hít PGX-100, phát triển để tối đa hóa hoạt tính kháng selectin heparin, giảm thiểu tối đa tác dụng chống đông máu, thử nghiệm pha IIb PGX-100 bệnh nhân với đợt kịch phát cấp COPD bị chấm dứt kết từ phân tích tạm thời cho thấy chứng an tồn khơng có hiệu (33) EL246, kháng thể đơn dòng (mAb) kháng selectin liên kết với yếu tố định kháng nguyên chuyên biệt hai loại selectin E L ức chế chức bám dính tế bào chúng, giai đoạn chuẩn bị phát triển để điều trị đợt kich phát cấp COPD (33) THUỐC ỨC CHẾ CÁC CHẤT TRUNG GIAN GÂY VIÊM Cytokine chemokines điều chỉnh di chuyển hoạt hóa loạt tế bào viêm COPD có nghiên cứu chun sâu tìm hợp chất tương tác với chất trung gian gây viêm Việc đưa vào kích thích sản xuất chất trung gian kháng viêm coi khả điều trị hấp dẫn cân chất tiền viêm chất trung gian kháng viêm làm giảm viêm phổi mạn tính (3) Các liệu pháp điều trị ảnh hưởng đến chất trung gian gây viêm nghiên cứu là: chất ức chế TNF-α, chất ức chế chemokine, Hô hấp số 19/2019 Dịch chất ức chế NFkB, chất ức chế protein kinase hoạt hóa p38 mitogen (MAPK), chất ức chế phospho-inositide 3-kinase (PI3K), chất ức chế leukotriene (LT) B4, chất chủ vận thụ thể hoạt hóa peroxisome proliferator (PPAR), macrolide statin (bảng 2) Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm Thuốc ức chế Thuốc ức chế TNF-α Ưu điểm Chúng làm giảm tác động toàn thân TNF-α cảm ứng IL-8 chemokine khác tế bào đướng hô hấp Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Các thuốc ức chế hiệu có Các kháng thể đơn dịng đối thể gây ức chế miễn dịch với TNF-α nhân hóa: làm suy giảm sức đề kháng Infliximab bệnh nhân Adalimumab Các kết bước đầu âm tính Certolizumab pegol Nhiều bệnh nhân COPD điều Golimumab trị với chất TNF-α phát triển ung thư đường hô hấp Các kháng thể đơn dòng thụ thể TNF-α hòa tan nhiễm trùng phổi nặng nhân hóa: Etanercept Các thuốc ức chế TACE PKF 242–484 PKF 241–466 Các thuốc ức chế sản xuất TNF-α Antisense oligonucleotides hướng đến chống lại phân tử mRNA mã hóa TNF- α Các thuốc Chemokine ức chế Chúng ức chế tác động chemokines việc thu thập hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính Ức chế thụ thể đơn chemokine khơng đủ để chặn phản ứng viêm dư thừa hệ thống chemokine Kháng-CXCL8 mAb ABX-CXCL8 Chất đối vận CXCR2 SCH527123 Ức chế miễn dịch không mong SB-656933 muốn tác dụng phụ tiềm GSK-1325756 tàng đáng lo ngại Chất đối vận CCR2 Chất đối vận CXCR2 nhắm INCB-8696 mục tiêu hai thụ thể INCB-3284 CXCL8 INCB3344 CX3CL1 có số vai trò sinh lý quan trọng, bao gồm cảm NIBR-177 ứng hoạt động chống ung thư GSK-1344386B bảo vệ chống lại rối loạn CCX-140 thối hóa thần kinh JNJ-27553292 CXCR3 mục tiêu khó SKL-2841 khăn (các biến thể ghép nối) BMS-741672 Yêu cầu thêm nghiên cứu PF-04634817 lâm sàng Chất đối vận CXCR3 AMG-487 (T-487) Chất đối vận CX3CL1 FKN-AT F1 Hô hấp số 19/2019 57 Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Các thuốc ức chế NF-kB Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Chúng ức chế hiệu Các chất ức chế hiệu có Các thuốc ức chế IKK việc sản xuất số loại thể gây ức chế miễn dịch IMD-0354 làm giảm sức đề kháng cytokines tiền viêm IMD-0560 Chất ức chế IKK2 ngăn chặn bệnh nhân BMS-345541 bạch cầu đa nhân trung tính Những loại thuốc có độc phổi cảm ứng với LPS in- tính tác dụng phụ nên SC-514 thích hợp cho việc dùng ACHP ngồi da Bay 65-1942 Yêu cầu thêm nghiên cứu AS602868 lâm sàng PS-1145 vivo NF-kB ‘decoy’’oligonucleotides Antisense thuốc can thiệp RNA nhỏ (siRNA) Các thuốc ức chế p38 Có phụ thuộc lớn nhiều MAPK vào dịng MAPK p38 bạch cầu đa nhân trung tính so sánh với bạch cầu khác Một số báo cáo xác định Các thuốc ức chế p38 MAPK tình trạng bệnh lý đường uống chất ức chế MAPK p38 tăng SB 203580 cường phản ứng viêm SB 239063 Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Các thuốc ức chế p38 MAPK cho thấy hiệu mơ hình động vật bi COPD đề kháng với glucocorticoid Các thuốc ức chế p38 MAPK có tác dụng nhiều loại tế bào khác nhau, tăng cường hiệu điều trị tăng nguy tác dụng phụ Những thuốc nên dùng qua đường hít để giảm tiếp xúc toàn thân Doramapimod (BIRB 796) SD282 VX745 SCIO469 SD0006 Dilmapimod Losmapimod CP690550 PH797804 BMS582949 R1503 AW814141 Các thuốc ức chế p38 MAPK đường hít ARRY371797 PF03715455 p38 MAPK antisense oligonucleotides SCIO469 SCIO323 Các thuốc ức chế PI3K phát tín hiệu PI3K q trình viêm đóng vai trị quan trọng việc hoạt hóa tế bào viêm Các chất ức chế đồng dạng Pan PI3K có khả liên đới đến tác dụng phụ, enzym xuất để phục vụ cho số chức tế bào Yêu cầu thêm nghiên cứu lâm sàng LY294002 Chất ức chế phân tử nhỏ PI3Kγ δ TG100-115 AS252424 AS605240 Các thuốc ức chế p38 MAPK (tiếp) 58 Hô hấp số 19/2019 Dịch Thuốc ức chế Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Các thuốc ức chế Chúng có tác dụng lên Các chất ức chế 5-LO gây Các chất đối vận BLT1 LTB4 đờm, thành phần bạch cầu đa tác dụng phụ LY 29311 nhân trung tính và/hoặc hoạt SB 225002 hóa bệnh nhân COPD ổn định SC 53228 Chúng bảo vệ đường hô hấp khỏi tổn thương qua CP 105696 trung gian bạch cầu đa nhân Amelubant (BIIL284) trung tính từ tác LY 29311 động đợt kịch phát cấp tính LTB019 SB 201146 Các chất đối vận kép BLT1 BLT2 RO5101576 Các chất ức chế 5-LO Zileuton MK-0633 Chất đối vận FLAP BAYx1005 Chất chủ vận PPARs Hoạt hóa PPARγ PPARα có tác động kháng viêm điều hịa miễn dịch Hoạt hóa PPARα dẫn đến giảm tiết LTB4 Tác dụng phụ tim mạch Các chất chủ vận PPARγ với rosiglitazone Troglitazone Yêu cầu thêm nghiên cứu Rosiglitazone lâm sàng Pioglitazone GW1929 Các chất chủ vận PPARα Clofibrate Fenofibrate Macrolides Điều trị macrolid liều thấp thời gian dài thường liên quan đến giảm thính lực Sử dụng mãn tính dẫn đến với vi khuẩn kháng macrolid cư trú đường hô hấp Yêu cầu thêm nghiên cứu lâm sàng với immunolides Macrolides liều thấp làm tế bào biểu mô miễn dịch giảm sản xuất cytokines chemokines tiền viêm Macrolides phát huy hiệu điều trị độc lập hoạt tính kháng khuẩn chúng Macrolides liều thấp lâu dài làm giảm tần suất kịch phát Erythromycin Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin Immunolides EM703 EM900 CSY0073 CEM-101 Bảng Thuốc ức chế chất trung gian gây viêm (tiếp theo) Thuốc ức chế Statins Ưu điểm Statins có khả giảm sản xuất loạt cytokine tiền viêm, can thiệp vào kết dính bạch cầu vào nội mô, giảm sản xuất số MMP giảm tạo chất oxy hóa Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Bằng chứng công bố Tất hoạt chất xuất phát từ nghiên cứu hồi cứu Chúng liệu statin có tác động có lợi cách giảm chủ yếu biến chứng tim mạch chúng thể tác động nhắm mục tiêu trực tiếp đến viêm phổi Viết tắt: TNF: tumour necrosis factor; NF: nuclear factor; MAPK: mitogen-activated protein kinase; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; LT: leukotriene; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; IL: interleukin; IKK2: inhibitors of kB kinase 2; LPS: lipopolysaccharide; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; MMP: matrix metalloproteinase; LO: lipoxygenase; TACE: TNF-a converting enzyme; mAb: monoclonal antibody; FLAP: 5-LO activating protein Hô hấp số 19/2019 59 Dịch Thuốc ức chế TNF-α: TNF-α cho đóng vai trị trung tâm sinh lý bệnh COPD (34) Nó đại thực bào phế nang, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào T, dưỡng bào tế bào biểu mô tạo sau tiếp xúc với chất gây ô nhiễm khác nhau, kể khói thuốc Trong mơ hình động vật, TNF-α gây đặc tính bệnh học liên quan đến COPD tế bào viêm xâm nhập vào phổi, xơ hóa phổi khí phế thũng Hơn nữa, giúp tăng cường hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển cách gây biểu chemokine CXCL8 (còn gọi IL-8) điều chỉnh tăng lên phân tử bám dính nội mơ In vivo, nồng độ TNF-α tăng cao chứng minh máu ngoại vi, sinh thiết phế quản, dịch tiết đàm dịch rửa phế quản phế nang bệnh nhân COPD ổn định so với đối tượng nhóm chứng TNF-α với IL-1β xác định cytokine quan trọng khởi phát đợt viêm kịch phát cấp COPD Đặc biệt, có báo cáo TNF-α cytokine ban đầu dự báo phóng thích q trình viêm sau tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS) Do khơng ngạc nhiên có gợi ý việc ngăn chặn tác động sinh học TNF-α có lợi điều trị COPD Có ba chất sinh học lưu hành thị trường có tác dụng ức chế TNF-α: etanercept, infliximab adalimumab Ngoài ra, hai chất ức chế TNF khác, certolizumab pegol golimumab, trình phát triển Chúng có hiệu điều trị bệnh lý viêm, chẳng hạn viêm khớp dạng thấp bệnh viêm ruột, việc sử dụng chúng mở rộng sang COPD Tuy nhiên, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá tính hiệu chất ức chế TNF-α bệnh nhân COPD với kết nghiên cứu không hứa hẹn (35-37) Hơn nữa, tỷ lệ viêm phổi cao bệnh nhân điều trị với infliximab và, ý nghĩa thống kê, nhiều trường hợp ung thư báo cáo (36) 60 Tuy nhiên, nghiên cứu quan sát tiến hành để đánh giá hiệu chất đối vận TNF-α việc ngăn ngừa nhập viện COPD nhóm bệnh nhân chẩn đoán bị hai bệnh viêm khớp dạng thấp COPD xác định từ sở liệu yêu cầu chi trả bảo hiểm y tế, chứng minh chất ức chế TNF-α có liên quan đến việc giảm tỷ lệ nhập viện COPD bệnh nhân bị COPD dùng thuốc để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (38) Tuy nhiên, tác động riêng biệt giảm 50% tỷ lệ nhập viện COPD dùng etanercept, protein hợp nhị trùng người hoàn toàn bao gồm thụ thể TNF- α type II phần Fc globulin miễn dịch G1 Chất ức chế TNF- α khác cịn nghiên cứu, tên gọi infliximab, khơng làm giảm nguy nhập viện COPD Trong mơ hình động vật viêm đường hơ hấp, PKF 242–484 PKF 241–466, hai chất ức chế TACE, ngăn chặn TNF-α phóng thích vào đường hơ hấp dịng tế bào viêm vào (3) Cho đến chất ức chế TACE đưa vào thị trường Điều quy cho phần thiếu tính chọn lọc chung chất ức chế TACE (3) Điều trị bệnh nhân thuốc ức chế sản xuất TNF-α, với antisense oligonucleotide hướng đến chống lại phân tử mRNA mã hóa TNF-α chiến lược thay nghiên cứu (3) Thuốc ức chế Chemokine: Chemokines gây viêm tạo trình nhiễm trùng tổn thương mô nhiều loại tế bào khác nhau, bao gồm tế bào chỗ bạch cầu thâm nhập, để phản ứng lại với sản phẩm độc tố vi khuẩn cytokine gây viêm IL-1, TNF-α interferon Chúng điều chỉnh gia tăng di chuyển hoạt hóa tế bào viêm phổi Chemokines chia thành bốn nhóm dựa số lượng khoảng cách cysteines bảo tồn điểm cuối acid amin: họ CXC, CC, C CX3C Chúng phát tín hiệu thơng qua thụ thể kết hợp G-protein Hô hấp số 19/2019 Dịch ABX-CXCL8, loại mAb kháng CXCL8, kiểm tra thử nghiệm giai đoạn II COPD, cho thấy cải thiện số khó thở chuyển tiếp, khơng cải thiện chức phổi tình trạng sức khỏe bệnh nhân điều trị (39) ABX-CXCL8 nhận chemokine tự (40), không nhận dạng hoạt hóa chemokine gắn với proteo-glycans bề mặt nội mơ (41) Đây lời giải thích cho thất bại lâm sàng kháng thể Ngoài nỗ lực để khắc phục vấn đề này, ngưới ta đề xuất để nhắm mục tiêu điều trị đến hệ thống chemokine cách ngăn chặn tương tác phối tử - thụ thể với kháng thể chất ức chế phân tử nhỏ để ngăn chặn việc thu nhận hoạt hóa bạch cầu chemokines gây (hình 2) (42) Tuy nhiên, thách thức chung tiềm việc nhắm đến mục tiêu chemokines COPD dư thừa mạng lưới chemokine ức chế thụ thể đơn độc chemokine không đủ để ngăn chặn phản ứng viêm (43) Khi số chemokine hoạt hóa thụ thể đơn lẻ, vai trò chúng thảo luận tốt thông qua thụ thể chúng, phân chia vào thụ thể cho chemokines CXC (CXCRs) thụ thể chemokines CC (CCRs) (bảng 2) (44) CXCL8 hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính thông qua thụ thể đặc hiệu (CXCR1) kết hợp với hoạt hóa hạt bạch cầu, thông qua thụ thể lực cao (CXCR2), quan trọng hóa hướng động Trong mơ hình động vật COPD, phong tỏa thụ thể CXCR1 CXCR2 chất ức chế đặc hiệu làm giảm đáng kể viêm đường hô hấp bạch cầu đa nhân trung tính (45) Các chất đối vận thụ thể CXCR2 hữu ích CXCR2 diện bạch cầu đơn nhân Một số thuốc đối vận thụ thể CXCR2 phát triển để điều trị COPD (bảng 2) SCH527126 ức chế tiết đàm cảm ứng với ozone dẫn xuất ưa bạch cầu đa nhân trung tính người tình nguyện khỏe mạnh (46), SB-656933 ngăn chặn chất chủ vận gây điều Hô hấp số 19/2019 chỉnh tăng CD11b bạch cầu đa nhân trung tính máu ngoại vi đối tượng khỏe mạnh, hiệu ứng tương quan với ức chế bạch cầu đa nhân trung tính cảm ứng với ozone (47) Những phát dấu hiệu cho thấy tiềm thuốc đối vận thụ thể CXCR2 điều trị bệnh nhân COPD Tuy nhiên, hiệu ứng nhiều tác động CXCL8 chemokine có liên quan tác động đến thụ thể CXCR2 phải theo dõi cẩn thận bạch cầu đa nhân trung tính yếu tố cần thiết để bảo vệ thể chống lại tác nhân gây bệnh, ức chế miễn dịch không mong muốn chắn tác dụng bất lợi đáng lo ngại việc sử dụng hợp chất cho người (48) Hình Sơ đồ biểu diễn chemokine thụ thể chemokine mục tiêu tiềm cho loại thuốc dành cho bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) Ngồi CXCR3, thụ thể chemokine khác diện nhiều đường hô hấp ngoại vi người hút thuốc bệnh nhân COPD (49) , mục tiêu tiềm cho thuốc đối vận phân tử nhỏ kháng thể Sự phong tỏa thụ thể CXCR3 phòng ngừa tế bào viêm xâm nhập vị trí viêm làm giảm bớt bệnh Một số chất đối vận phân tử nhỏ CXCR3 báo cáo (bảng 2) CX3CL1, tồn hai dạng: protein liên kết màng tế bào chemokine hịa tan, làm trung gian kết dính bạch cầu có chức chất hấp thụ hóa học hiệu (50) Nó liên kết phối tử thụ thể chemokine CX3C (CX3CR1) Trong mơ 61 Dịch hình chuột bị khí phế thũng khói thuốc lá, có dòng tế bào + CX3CR1 vào phổi (51) Hơn nữa, diện CX3CL1 điều chỉnh tăng lên mô phổi người hút thuốc bị COPD (52) Điều làm cho cặp thụ thể-phối tử trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn (53) Các kháng thể phân tử nhỏ sử dụng để ngăn chặn tương tác CX3CL1CX3CR1 (bảng 2) Chúng làm giảm ngăn chặn xâm nhập/tích tụ bạch cầu, tái cấu trúc/phá hủy cấu trúc suy giảm chức phát triển tiến triển COPD (54) Tuy nhiên, việc phát triển điều trị chất đối vận thụ thể CX3CR1 phải nghiên cứu thận trọng CX3CL1 có số vai trò sinh lý quan trọng, bao gồm cảm ứng hoạt động chống ung thư bảo vệ chống lại rối loạn thối hóa thần kinh (54) Tác động CC-chemokine receptor CCR2 chứng minh có liên quan đến COPD (54) Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy CCR2 đóng vai trò quan trọng lưu lượng bạch cầu đơn nhân đại thực bào hướng đến vị trí viêm Một số thuốc đối vận thụ thể CCR2 lựa chọn kháng thể đơn dòng mAb kháng CCR2 (MLN-1202) nghiên cứu (bảng 2); Tất chứng minh có hoạt động tiền lâm sàng hứa hẹn (54,55) Tuy nhiên, tương đồng hậu thấp CCR2 phối tử loài người lồi thấp có nghĩa câu hỏi liệu việc ngăn chặn CCR2 tạo hiệu lâm sàng đầy đủ bệnh nhân COPD hay không (56) Các chất ức chế NF-kB: Một lượng lớn chứng chứng minh cách thuyết phục vai trò rõ ràng yếu tố phiên mã NF-kB men kinase báo hiệu chúng thể ổn định kịch phát COPD (hình 3) (57) Chất ức chế nhóm protein NFkB (IkB) điều chỉnh phiên mã phụ thuộc NFkB cách ức chế gắn kết DNA định vị yếu tố với tế bào chất Các protein IkB phosphoryl hóa phức hợp IkB kinase bao gồm ba protein, chất ức chế kB 62 kinase (IKK)α IKKβ IKKγ IKKα IKKβ hai tiểu đơn vị xúc tác, IKKγ tiểu đơn vị điều tiết (Chất điều chỉnh NFkB; NEMO) Thử nghiệm nhắm mục tiêu gen cho thấy nhiều kích thích tiền viêm cần tiểu đơn vị IKKβ để hoạt hóa NF-kB (58), IKKα đóng vai trị đáp ứng với kích thích định số loại tế bào Có thể có số cách tiếp cận để ức chế NFkB Chúng bao gồm chuyển gen IkB, IKK, kinase cảm ứng NF-kB ligase ubiquitinIkB, điều hòa tác động NF-kB thuốc ức chế thối hóa IkB (59) Một số thuốc loại phát triển (bảng 2) (60) BMS345541 chất ức chế chọn lọc cao IKK với đặc tính dược động học tốt (khả dụng sinh học đường uống 100%, thời gian bán hủy đường truyền tĩnh mạch 2,2 h) Nó ức chế diện IL-6, IL-8 eotaxin cảm ứng TNF-α phụ thuộc liều tế bào trơn đường dẫn khí (61) Trong tế bào trơn đường thở người, thời gian ủ với BMS-345541 ức chế rõ ràng chuyển vị NF-kB thành hạt nhân gây TNF-α IL-13 (62) PS-1145 gây ức chế phụ thuộc liều phosphorl hóa IkBα hoạt hóa NF-kB, làm giảm biểu yếu tố viêm bao gồm phân tử bám dính, cytokine chemokines tế bào trơn đường dẫn khí (63) Các phát triển khác bao gồm NF-kB “đoạn mồi” (decoy) oligonucleotides (64) antisense tác nhân can thiệp RNA nhỏ (siRNA) (57) Các đoạn mồi oligonucleotide, oligonucleotide chuỗi xoắn kép DNA sử dụng để hoạt động đoạn mồi cho yếu tố phiên mã, gắn kết cạnh tranh hợp chất nhị trùng NF-kB tự ngăn cản tương tác chúng với vị trí tác động cis vùng promoter Các tác nhân antisense sử dụng oligonucleotide phosphothionate ổn định để liên kết với bổ thể mRNA, ngăn chặn dịch mã Các tác nhân siRNA axit nucleic dựa nhắm mục tiêu mRNA củaNFkB thơng qua q trình can thiệp RNA giảm phong phú Hơ hấp số 19/2019 Dịch Tuy nhiên, mối quan ngại ức chế lâu dài NF-kB chất ức chế hiệu gây ức chế miễn dịch làm giảm bảo vệ thể Tuy nhiên, có đường thay hoạt hóa NF-kB, thơng qua kinaza khác với IKK, quan trọng việc điều hòa bệnh viêm (28) Thuốc ức chế p38 MAPK Các MAPK thuộc họ serine / threonine kinase chuyển tải kích thích mơi trường cho nhân kiểm sốt cấu vận hành theo chu kỳ tế bào, chết tế bào, phiên mã gen chuyển dịch protein Chúng đóng vai trị quan trọng viêm mạn tính Các MAPK hoạt hóa chuỗi protein kinaza phân chia thành ba đường chính: kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào (ERK), kinase N-tận - c-Jun N-terminal kinases (JNK)2 p38 kinase (65) Con đường ERK kích thích đặc biệt thụ thể kết hợp protein G yếu tố tăng trưởng liên quan đến tăng sinh tế bào, biệt hóa sống còn, JNK2 p38 kích hoạt chủ yếu cytokine liên quan đến viêm chết theo chương trình (apoptosis) p38 MAPK dường đóng vai trị bật COPD (hình 4) (66) Sự kích hoạt loại tế bào viêm yếu tương quan với khởi phát tiến triển bệnh (67) p38 MAPK dường MAPK hiệu việc ổn định, cấp độ sau phiên mã, mRNA cytokine chemokine liên quan đến sinh bệnh học COPD (68) Bốn dạng đồng phân khác p38 MAPK biết đến, tương ứng α, β, γ δ p38α đồng phân tìm thấy chủ yếu bạch cầu, tế bào biểu mô, tế bào trơn, p38δ xuất nhiều đại thực bào p38γ vân (69) Sự ức chế p38 MAPK thu hút ý mục tiêu điều trị cho phát triển thuốc kháng viêm điều trị COPD (bảng 2) (70,71) Các chất ức chế gắn kết cạnh tranh túi liên kết ATP nhắm đến p38α β khơng phải δ γ, có khả mang đến loạt Hô hấp số 19/2019 tác dụng kháng viêm đồng phân α dạng đồng phân nhiều tế bào viêm Chúng cho thấy hiệu việc cải thiện số bệnh lý giống COPD mơ hình động vật (72 ) Trong mơ hình viêm xơ phổi LPS bleomycin tương ứng, SB 239063 làm giảm thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm biểu IL-6 giảm hoạt động chất metallicoproteinase (MMP) -9 đường dẫn khí (72) Một chất ức chế p38MAPK khác, doramapimod (BIRB 796) chứng minh gây ức chế phụ thuộc liều vào trình sản xuất TNF-α tác động LPS người, đạt ức chế 88 97% tương ứng với liều 50 600 mg, (73), độc tính gan giới hạn liều dùng ngăn ngừa sử dụng liều cao (74) Doramapimod có khả ức chế đồng phân α, β, γ, đồng thời ức chế số kinase không liên quan p38 (71) Dilmapimod, chất ức chế sản xuất p-HSP27 TNF-α từ ​​máu toàn phần thu từ bệnh nhân bị COPD (75) PH797804, làm giảm phản ứng viêm đường dẫn khí viêm tồn thân hít phải LPS người khỏe mạnh (76), thử nghiệm bệnh nhân COPD Một đợt điều trị kéo dài tuần với dilmapimod làm giảm bạch cầu đa nhân trung tính đàm fibrinogen huyết t h anh, không giảm nồng độ CRP, IL-8, IL - 1β IL-6 huyết thanh; điều kèm với cải thiện FVC FEV1 (77) Điều trị tuần với PH797804 làm tăng đáng kể FEV1 đồng thời cải thiện điểm số kh ó thở, khả hô hấp giảm nồng độ CRP huyết sau uống 3, 10 mg ngày tuần (78) Tuy nhiên, khả xảy tác dụng phụ tác động dược lý không mong muốn mối quan tâm nhóm thuốc ức chế p38 (79) Hơn nữa, có mối quan tâm việc sử dụng lâu dài chất ức chế MAPK p38 chất ức chế chất ức chế hiệu đáp ứng miễn dịch bẩm sinh nhiễm virus vi khuẩn (80) tác dụng phụ tồn thân Để giảm nguy khơng mong muốn, có đề xuất nên đưa 63 Dịch trực tiếp chất ức chế MAPK p38 vào phổi (70, 81) ARRY371797 PF03715455 chất ức chế mạnh có tính chọn lọc cao p38 MAPK in vitro in vivo Tuy nhiên, chúng chưa thử nghiệm bệnh nhân bị COPD Ngoài ra, phương pháp tiếp cận oligonucleotide theo chiều ngược (antisense) p38 có khả điều trị COPD chưa thử nghiệm điều trị COPD (3) Cần phải nhấn mạnh p38a MAPK khơng phải mục tiêu tối ưu để phát triển loại thuốc kháng viêm tham gia vào vịng kiểm soát phản hồi ngược ngăn chặn hoạt động “xi dịng” MAPK kinase (MAP3Ks), kinase hoạt hóa yếu tố tăng trưởng chuyển dạng-1 (TAK1) dịng hỗn hợp kinase (MLK) / MLK3 có liên quan đến kích hoạt đường tiền viêm khác, chẳng hạn đường dẫn đến việc kích hoạt JNK2 IKKb (82) Các thuốc ức chế p38a MAPK hủy bỏ vịng kiểm sốt phản hồi ngược này, dẫn đến tăng hoạt động TAK1 MLK tăng hoạt tính JNK2 Các thuốc ức chế MK2 MAPK protein kinase kích hoạt (MK2), chất cuối dòng p38 MAPK, mục tiêu cụ thể tác động chất cuối dịng giới hạn (hình 4), giảm thiểu tham gia với chất trung gian khác Hơn nữa, đóng nhiều vai trị q trình viêm ức chế dự kiến ​​sẽ tạo tác dụng có lợi tương tự ức chế p38MAPK, với tác dụng phụ (83) Mặc dù ức chế MK2 mục tiêu đầy hứa hẹn, nhiều mối lo ngại đặt diện nhiều loại tế bào khác kiểm soát loạt chức MK2 kích hoạt tầng tín hiệu khác với đường p38 ức chế làm phát sinh số tác dụng phụ không mong muốn (83) Thuốc ức chế PI3K PI3K xúc tác cho việc tạo phosphatidylinositol64 3,4,5-triphos-phate (PI (3,4,5) P3), chất truyền tin quan trọng thứ hai q trình truyền tín hiệu khởi phát số hoạt động tế bào dẫn đến tăng trưởng tế bào, vào chu kỳ sống tế bào, di chuyển tế bào sống tế bào (84) Một số hoạt động tiền viêm PI3K quan trọng việc kích hoạt đại thực bào bạch cầu đa nhân trung tính (85) chức bị thay đổi bệnh COPD (86) Do đó, ức chế PI3K đề xuất chiến lược điều trị cho COPD Nhóm PI3K chia thành ba phân nhóm (loại I, II III), dựa cấu trúc, chất phospholipid phương thức điều chỉnh chúng (87) [87] Các enzyme loại I đóng vai trị quan trọng nhiều bước phản ứng viêm (hình 5) Các PI3K loại I phân nhóm thêm tùy thuộc vào tiểu đơn vị xúc tác liên quan chúng vào nhóm IA nhóm IB Ở động vật có vú, nhóm IA bao gồm ba dạng đồng phân khác nhau: PI3Kα, PI3Kβ PI3Kδ Nhóm IB cấu thành isoform, PI3Kγ, hoạt động cuối dòng thụ thể gắn kết protein G, chẳng hạn thụ thể cho chemokine Cả PI3Kγ PI3Kδ diện chủ yếu (nhưng không chuyên biệt) bạch cầu, dẫn đến suy đoán chúng đồng phân chiếm ưu liên quan đến tín hiệu qua trung gian PI3K hai đáp ứng miễn dịch bẩm sinh thích ứng, gần có ý kiến ​​cho PI3Kb đóng vai trị quan trọng vai trị việc hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính phức hợp miễn dịch (88) Một số chất ức chế phân tử nhỏ PI3Kγ δ phát triển (bảng 2) (89) Aerolised TG100-115, hợp chất chọn lọc kép ngăn chặn PI3Kγ PI3Kδ, ức chế bạch cầu đa nhân trung tính phổi tạo LPS mũi tiếp xúc với khói thuốc mơ hình tạo bệnh COPD chuột nhắt (90) AS605240, chất ức chế chọn lọc PI3Kγ, làm giảm di chuyển bạch cầu đa nhân in - vitro xâm nhập bạch cầu đa nhân vào phổi in-vivo mơ hình tổn thương phổi chuột nhắt LPS (91) Điều thú Hô hấp số 19/2019 Dịch vị là, điều trị can thiệp TG100-115 thành công dạng COPD kháng steroid, mơ hình bệnh tạo chuột phơi nhiễm với khói thuốc (91) Tuy nhiên, động vật khơng có hoạt động PI3Kγ chức cho thấy phản ứng vật chủ giảm với Streptococcus pneumoniae (92), phát đặt câu hỏi tầm quan trọng thuốc ức chế PI3K COPD Thuốc ức chế LTB4 LTB4 góp phần vào hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính (93) Hơn nữa, làm chậm tiến trình chết theo chương trình bạch cầu đa nhân trung tính (93) Do đó, đối kháng thụ thể LTB4 quan tâm khả điều trị COPD (bảng 2) Tác dụng LTB4 thông qua trung gian hai thụ thể gắn kết protein G gọi BLT1 BLT2 (94) Về mặt kinh điển, BLT1 dàn xếp di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính đại thực bào tác động LTB4 đến vị trí viêm thơng qua hóa hướng động điều chỉnh tăng lên phân tử bám dính (ví dụ Mac-1) Trên lâm sàng, LTB4 chứng minh chất hóa học thu hút bạch cầu đa nhân trung tính ngưng tụ thở đàm từ bệnh nhân COPD thúc đẩy sống sót bạch cầu đa nhân trung tính thơng qua kích hoạt thụ thể BLT1 (95) Ngồi BLT2 diện bạch cầu đa nhân trung tính đại thực bào axit 15-hydroxyeicosatetraenoic, phối tử cho BLT2, chứng minh tăng bệnh nhân bị viêm phế quản mạn tính đóng vai trị việc điều chỉnh nồng độ LTB4 hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính (96) Ngồi BLT1 BLT2, LTB4 cịn liên kết hoạt hóa PPARα Hoạt hóa thụ thể dẫn đến số tác dụng kháng viêm, đó, người ta cho đáp ứng với LTB4 thể tích hợp tác dụng tiền viêm kháng viêm, tương ứng qua trung gian bề mặt tế bào thụ thể nhân tế bào (97) Hô hấp số 19/2019 Một số thuốc đối vận BLT1 phát triển để điều trị viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính (3,14) Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng COPD âm tính (98) nói chung, chúng chưa công bố Điều thú vị là, đối vận kép hai thụ thể BLT1 BLT2 khơng có tác dụng tăng bạch cầu đa nhân trung tính LPS gây chuột lang tăng bạch cầu đa nhân trung tính khói thuốc chuột chuột nhắt (99 ) Một khả tiếp cận khác ngăn chặn tổng hợp LTB4 Chất ức chế 5-lipoxygenase (LO), chất ức chế protein kích hoạt 5-LO (FLAP) nhóm ức chế kép 5-LO / cyclooxygenase ức chế dòng bạch cầu đa nhân trung tính vào gây phù nề mơ dùng đường uống cho động vật, giảm nồng độ LTB4 mô giảm tổng hợp LTB4(100) Trong thử nghiệm với tám bệnh nhân mắc COPD, zileuton, chất ức chế 5- LO cải thiện đáng kể khả luyện tập đo kiểm tra phút so với giả dược, chất lượng sống điểm số câu hỏi trắc nghiệm COPD (101) Một nghiên cứu nhỏ cho thấy chất đối kháng FLAP, BAYx1005, tạo giảm nhẹ vài thơng số đo lường tình trạng viêm phế quản tăng bạch cầu đa nhân trung tính bệnh nhân mắc COPD, tiêu chí hơ hấp ký FEV1 không ghi nhận (102 Tuy nhiên, nghiên cứu chứng-khái niệm (proof of concept) giai đoạn IIa gần đây, MK-0633, chất ức chế 5-LO, không hiệu đáng kể so với giả dược việc cải thiện FEV1 trước dùng thuốc, trước dùng thuốc giãn phế quản sau 12 tuần điều trị so với ban đầu bệnh nhân bị COPD (103) Trong trường hợp, tỷ lệ tác dụng phụ hạn chế phát triển thuốc ức chế LO (100), gần có tài liệu cho thấy zileuton đợt cấp COPD cần nhập viện an toàn giảm mức LTE4 nước tiểu, khơng có chứng gợi ý can thiệp rút ngắn thời gian nằm viện (104) Các chất chủ vận PPAR PPAR thụ thể hormone nhân tế bào 65 Dịch kích hoạt phối tử (ligand) thuộc nhóm liên họ thụ thể steroid Ban đầu chúng xác định có vai trò điều hòa lipid glucose, gần PPARs xác định liên quan đến việc điều chỉnh tượng khác, bao gồm viêm (105) Cụ thể, PPAR chứng minh có liên quan đến việc điều hòa hoạt động phiên mã NF-kB (106) Các tác động ức chế chuyển tiếp PPAR (transrepression) gián nghĩa chúng liên quan đến can thiệp với phức hợp yếu tố phiên mã điều chỉnh chương trình gen gây viêm (106) Ba phân nhóm cơng nhận, PPARα (cịn gọi NR1C3), PPARγ (NR1C1) PPARδ (β NR1C2), thể rộng rãi (105) Có chứng cho thấy việc kích hoạt PPARγ PPARα có tác dụng kháng viêm điều hịa miễn dịch (105 ) Như đề cập, LTB4 trực tiếp kích hoạt PPARα (97) , ghi nhận kích hoạt PPARα dẫn đến giảm tiết LTB4 (106) Phát cho thấy chế cân nội mơi quan trọng, qua chất trung gian tiền viêm quan trọng cuối hạn chế hoạt động tạo điều kiện giải trình viêm (107) Các chất chủ vận PPARγ, troglitazone rosiglitazone, thuốc nhóm thiazolidinedione, ức chế phóng thích cytokine gây viêm từ bạch cầu đơn nhân gây chết theo chương trình tế bào lympho T, cho thấy chúng có tác dụng kháng viêm COPD (108 ) Trong mơ hình gây viêm đường hơ hấp giống COPD động vật, chất chủ vận PPARγ, rosiglitazone, ức chế tăng bạch cầu đa nhân trung tính LPS gây làm giảm chất thu hút hóa học yếu tố sống (105) Tuy nhiên, nghiên cứu in-vitro ghi nhận có liều lớn thiazolidinedione tạo tác dụng kháng viêm, dẫn đến câu hỏi liên quan kích thích PPARγ COPD (105) Trong trường hợp, liều lớn cho phép thiazolidinedione hoạt động theo chế không liên quan đến PPARγ Chất chủ vận PPARγ ức chế xơ hóa phổi có khả ngăn ngừa tiến triển xơ hóa đường dẫn 66 khí nhỏ COPD (109) Thật không may, vấn đề cản trở chiến lược gợi ý mối liên hệ điều trị rosiglitazone với tăng nguy biến cố tim mạch bệnh nhân điều trị bệnh đái tháo đường type (110 ) Để giảm nguy tim mạch tiềm tàng thuốc nhóm thiazolidinedione, phối tử PPARγ khơng phải thiazolidine-dione đánh giá tiền lâm sàng GW1929 hiển thị tính chất kháng viêm nơi tiếp giáp tế bào biểu mô phế quản người với poly (I: C) dịch-khơng khí tạo tương tự gây troglitazone (111 ) Cuối cùng, người ta cho giảm hiện PPARα có liên quan đến chứng suy nhược viêm toàn thân, người ta cho chất chủ vận PPARα, clofibrate fenofibrate, có khả điều trị triệu chứng toàn thân COPD (112 ) Các macrolide Các macrolides cho thấy tác dụng kháng viêm độc lập với tác dụng kháng sinh chúng (113 ) Chúng điều chỉnh phản ứng viêm miễn dịch mà khơng ảnh hưởng đến tính miễn dịch cân nội mơi (114,115) Trong bệnh cảnh viêm mạn tính, macrolide liều thấp làm tế bào biểu mô tế bào miễn dịch giảm sản xuất cytokine chemokine tiền viêm (113,115) Các hoạt động có tính chất ức chế mở rộng đến điều chỉnh phân tử bám dính cần thiết cho q trình thu nhận bạch cầu đa nhân trung tính vị trí viêm (116) Có nhiều chứng liên kết tác động với việc cản trở đường dẫn tín hiệu qua trung gian chất hoạt hóa protein -1, ERK1 / NF-kB (116) Macrolide có khả điều chỉnh phóng thích chất trung gian tiền viêm từ tế bào biểu mô phản ứng với virus (117) làm giảm đáng kể đáp ứng hóa hướng động bạch cầu đa nhân trung tính với chemokine (118) Các mơ hình động vật cung cấp thêm chứng cho thấy macrolide ngăn chặn tác động tiền viêm LPS đường dẫn khí (119) cải thiện chứng khí phế thũng gây khói thuốc Hơ hấp số 19/2019 Dịch chuột theo phương thức độc lập với tác dụng kháng sinh (120) Liệu pháp điều trị macrolide làm giảm tình trạng tăng bạch cầu đa nhân trung tính đường dẫn khí nhiều tình trạng bệnh lý khác (121 ) Trong COPD, hồ sơ tổng thể ức chế sản xuất chất trung gian gây viêm từ tế bào đàm COPD dường rộng mặt định tính định lượng so với thuốc nhóm glucocorticoid, thuốc ức chế MAPK p38 thuốc ức chế PDE4 (122) Một số nghiên cứu cho thấy tác dụng liệu pháp điều trị macrolide dài hạn tần suất cấp đợt cảm lạnh thông thường bệnh nhân mắc COPD (123,124) , khả dường phụ thêm cho liệu pháp điều trị thông thường khác, glucocorticoid dạng hít có khơng có chất chủ vận β2 tác dụng kéo dài chất đối vận muscarinic tác dụng kéo dài Cho dù điều xảy hoạt động kháng khuẩn, điều hòa miễn dịch, hai, xác định Các dẫn xuất macrolide có hoạt tính kháng viêm thiếu hoạt tính kháng khuẩn vơ hữu ích, chúng giúp tránh thúc đẩy kháng thuốc Một số macrolide kháng sinh, gọi immunolide, phát triển dạng liệu pháp điều trị kháng viêm (bảng 2) (125 ) Statin Các statin chất ức chế men khử 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase đặc tính này, chúng sử dụng rộng rãi thuốc làm giảm cholesterol Gần đây, statin ngày nhận quan tâm tác dụng kháng viêm (126 ) Các statin có khả làm giảm sản xuất nhiều loại cytokine tiền viêm (127 ), cản trở kết dính bạch cầu vào nội mô (128), tác dụng ngăn chặn bạch cầu vào nhu mô phổi Điều thú vị statin làm giảm sản xuất số chất metalloproteases, đáng ý MMP-1, MMP-2 Hô hấp số 19/2019 MMP-9 (129 ) Chúng làm giảm trình oxy hóa (129) Các statin chứng tỏ điều chỉnh trình viêm đường dẫn khí mơ hình động vật tổ chức lại chất (matrix), đáng ý ức chế hình thành khí phế thũng (129) Những tác động giải thích nghiên cứu quan sát không đối chứng cho thấy statin làm giảm thiểu suy giảm chức phổi người hút thuốc người hút thuốc trước giảm nguy điều trị cấp cứu nhập viện bệnh nhân COPD, giảm tỷ lệ mắc bệnh tử vong COPD (130,131) Do đó, statin lên liệu pháp hiệu việc kiểm sốt COPD Tất báo cáo cơng bố hỗ trợ cho vai trị lợi tác nhân điều trị COPD, chúng cần xác nhận thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, thử nghiệm Viện Tim, Phổi Máu Quốc gia tài trợ thực qua Mạng lưới nghiên cứu lâm sàng COPD, STATCOPE, thử nghiệm cân nhắc cẩn thận lợi ích rủi ro liều statin lần ngày nghiên cứu năm 1.000 bệnh nhân COPD Tuy nhiên, nghiên cứu tiến cứu gần việc sử dụng statin bệnh nhân nhập viện cấp COPD có liên quan đến nguy thấp việc xuất đợt cấp COPD mức độ nặng đợt cấp COPD (132) Tuy nhiên, liệu statin có tác dụng có lợi bệnh nhân COPD hay khơng cách chủ yếu làm giảm biến chứng tim mạch chúng thể tác động trực tiếp nhắm đến tình trạng viêm phổi vấn đề cịn gây tranh cãi (131) CÁC THUỐC CÓ THỂ CÓ TÁC ĐỘNG KHÁNG VIÊM GIÁN TIẾP Một số loại thuốc sử dụng điều trị COPD thuốc kháng viêm, tạo tác động kháng viêm gián tiếp quan trọng (bảng 3) Đảo ngược đề kháng glucocorticoid Như đề cập, người ta chấp nhận tình trạng viêm bệnh nhân mắc COPD 67 Dịch phần đề kháng glucocorticoid, phần lớn hút thuốc stress oxy hóa làm suy giảm chức HDAC2 (2) Các glucocorticoid ức chế nhiều gen gây viêm kích hoạt bệnh viêm mạn tính cách đảo ngược q trình acetyl hóa histone gen gây viêm hoạt hóa thơng qua liên kết thụ thể glucocorticoid gắn kết với phối tử với phân tử hoạt hóa thu hút HDAC2 vào phức hợp phiên mã kích hoạt Trong COPD, hiện hoạt động HDAC2 bị giảm rõ rệt hậu trình stress oxy hóa / nitrate hóa, tình trạng viêm trở nên đề kháng lại tác động kháng viêm glucocorticoid (133) Ở bệnh nhân bị đề kháng glucocorticoid, loại thuốc đảo ngược chế phân tử đề kháng glucocorticoid nghiên cứu (hình 6) (133) Kích hoạt chọn lọc HDAC2 đạt với theophylline, chất phục hồi hoạt động HDAC2 đại thực bào bệnh nhân COPD trở lại bình thường đảo ngược tình trạng đề kháng glucocorticoid Cơ chế hoạt động phân tử theophylline việc khôi phục HDAC2 dường thông qua ức chế chọn lọc PI3Kδ, chất kích hoạt stress oxy hóa bệnh nhân COPD (133) Điều cho thấy chất ức chế PI3Kδ chọn lọc có hiệu Vì stress oxy hóa dường chế quan trọng việc giảm HDAC2 dẫn đến đề kháng glucocorticoid, chất chống oxy hóa có hiệu (133) Tương tự theophylline, polyphenol tự nhiên, curcumin resveratrol chất chống oxy hóa phần ăn, giúp điều chỉnh phục hồi chức glucocorticoid thông qua bảo vệ diện hoạt động HDAC2 (134) Ngày có nhiều chứng cho thấy hoạt động chất vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp), loại protein xuyên màng đẩy glucocorticoid từ tế bào ngồi, ảnh hưởng đến nồng độ glucocorticoid nội bào (135) Người ta đề xuất nồng độ hiện cao MDR1, gen đa kháng thuốc mã hóa P-gp, coi chế để 68 kháng glucocorticoid bệnh lý viêm (136) Có số chiến lược điều trị việc ức chế P-gp để ngăn chặn glucocorticoid khỏi tế bào, vài chiến lược số dựa quan sát verapamil quinidine thuốc chẹn dòng ra; số loại thuốc phát triển cho mục đích (136) Ngồi ra, tăng yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF), cytokine tiền viêm có tác dụng kháng glucocorticoid mạnh, áp dụng trường hợp đề kháng glucocorticoid, chiến lược ức chế MIF, bao gồm thuốc ức chế phân tử nhỏ kháng thể đơn dòng, khám phá (137) Thuốc giãn phế quản Thở gấp khởi phát phản ứng viêm bao gồm gia tăng cytokine huyết tương tạo hồnh tăng kích hoạt khối cơ, thu hút hoạt hóa quần thể tế bào lympho (138) Những cytokine gián tiếp gây tổn thương hoành đe dọa gây tổn thương co bóp hồnh, góp phần gây nên suy nhược Ngồi ra, chúng có tác dụng tồn thân, huy động glucose từ gan axit béo tự từ mô mỡ đến hô hấp hoạt động gắng sức (138) Thuốc giãn phế quản đề xuất có khả làm giảm viêm cách giảm tình trạng tăng động ứ khí phế nang mức ảnh hưởng đến thở có trở kháng (138) Thật khơng may, nghiên cứu tác dụng thuốc chủ vận β2 co bóp hồnh tạo kết gây tranh cãi (139,140) Hơn nữa, tiotropium, chất kháng muscarinic có tác dụng kéo dài, làm giảm đáng kể tình trạng ứ khí phế nang mức, hậu giảm thở gấp (141), thử nghiệm lâm sàng với tác nhân không chứng minh cách thuyết phục tác dụng kháng viêm (142) Ngoài ra, nghiên cứu kiểm tra tác dụng tăng co bóp methylxanthine có số mâu thuẫn Aminophylline làm tăng co bóp hồnh, đảo ngược mệt mỏi hoành (143) nữa, theophylline liều thấp có tác dụng Hơ hấp số 19/2019 Dịch kháng viêm COPD (144) Tuy nhiên, tác dụng không tất nhà nghiên cứu quan sát, có nghi ngờ chúng giảm thở gấp (144) Những phát đặt câu hỏi tầm quan trọng thuốc giãn phế quản việc giảm viêm thở gấp gây Chiến lược chống oxy hóa Các stress thuốc lá/khói thuốc lá/stress oxy hóa đốt cháy nhiên liệu cho sinh khối stress aldehyd/carbonyl có liên quan mật thiết đến tình trạng viêm COPD Do đó, tác nhân ức chế tạo nhóm oxy phản ứng trung hịa nhóm hai có khả ảnh hưởng gián tiếp đến viêm (145) Trong số chất chống oxy hóa khác thử nay, chất chống oxy hóa thiol, chất tan đàm, polyphenol chế độ ăn uống báo cáo để tăng tình trạng thiol nội bào với việc kích thích sinh tổng hợp glutathione Sự gia tăng tình trạng thiol dẫn đến việc giải độc tính gốc tự chất oxy hóa ức chế phản ứng viêm diễn Các chất gây cảm ứng sinh tổng hợp glutathione (chất kích hoạt Nrf2), vitamin chống oxy hóa, chất hóa học/sinh học nhận diện gốc tự do, superoxide effutase glutathione peroxidase, chất ức chế/ngăn chặn q trình peroxid hóa lipid carbonyl hóa protein cho thấy có lợi ích cách ức chế phản ứng viêm khói thuốc thay đổi tế bào stress carbonyl hóa/ oxy hóa gây (bảng 3) (145) Vì nhiều loại chất oxy hóa, gốc tự aldehyd có liên quan đến sinh bệnh học COPD, tác dụng kết hợp chất chống oxy hóa khác với thiols, chất hóa học/sinh học nhận diện gốc tự do, chất ức chế/ngăn chặn q trình peroxid hóa lipid carbonyl hóa protein hay chất giống enzyme protein đề xuất thú vị nghiên cứu có giá trị bệnh nhân COPD Các chất chống oxy hóa (ví dụ thiol phân tử khác) kết hợp với thuốc kháng viêm/chất ức chế PDE4/chất kích hoạt Hơ hấp số 19/2019 Sirtuin1, thuốc giãn phế quản, steroid, kháng sinh statin (145) Các chất ức chế protease Bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào tế bào lympho T gây độc tế bào phóng thích loạt enzyme ly giải protein, bao gồm serine (elastase, proteinase 3), cysteine​​ (cathepsin S) metallo-protease (MMP-12) Những proteinase tách thành phần chất ngoại bào, sợi elastin collagen, tạo đoạn elastin peptide có nguồn gốc collagen proline-glycine-proline, chứng minh chất hóa hướng động cho tế bào bạch cầu đơn nhân, tế bào tiền thân cho đại thực bào bạch cầu đa nhân trung tính (146) Các bước q trình ly giải protein trình bày nhiều mục tiêu tiềm để can thiệp điều trị (147) Các hợp chất phát triển để đối kháng bước trình (bảng 3) Collagen elastin xử lý tính MMP protease hoạt động Các chất ức chế MMP không đặc hiệu ilomastat (GM-6001), marimastat, RS-113,456 CP-471,474 ngăn chặn tín hiệu tiền viêm suy giảm collagen elastin gây (bảng 3) Hơn nữa, chất đối kháng cụ thể phân hủy collagen elastin cho thấy hứa hẹn công việc tiền lâm sàng Một số chất ức chế elastase bạch cầu đa nhân trung tính tổng hợp (NE) phát triển tác nhân trị liệu tiềm (bảng 3) (148) Chúng bao gồm chất ức chế đảo ngược chất ức chế đảo ngược Một vấn đề với chất ức chế đảo ngược trọng lượng phân tử thấp chúng phóng thích NE, cho phép phá hủy mơ Mặc dù chất ức chế đảo ngược chứng minh hoạt động hiệu in vivo chuột đồng để giảm nhiều tác dụng NE nội khí quản, độc tính chúng ngăn cản việc sử dụng lâm sàng Sivelestat, lưu hành thị trường Nhật Bản Hàn Quốc để điều trị chấn thương phổi cấp tính liên quan đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân, ONO-6818 phát triển 69 Dịch cho thấy kết hỗn hợp nghiên cứu người, thuốc ức chế NE khác dừng lại thử nghiệm tiền lâm sàng pha I nhiều lý (149) Điều thú vị tháng điều trị với AZD9668 không cải thiện chức phổi, triệu chứng thực thể hô hấp số đánh giá chất lượng sống thêm vào liệu pháp điều trị trì budesonide/ formoterol bệnh nhân COPD (150) Việc thiếu tác dụng thuốc ức chế NE COPD vai trị bạch cầu đa nhân trung tính sinh bệnh học COPD quan trọng so với suy nghĩ trước (150) Ngoài ra, việc bổ sung chất ức chế NE khơng mang lại lợi ích thêm ngồi việc đạt với liệu pháp điều trị trì thơng thường Vì lý này, khơng có đáng ngạc nhiên có loại thuốc, roflumilast, chất ức chế PDE4 hoạt hóa dùng đường uống, đưa thị trường để điều trị COPD, tất phương pháp kháng viêm dược lý khác thử nghiệm người cho thấy không hiệu nhiều tác dụng phụ Rõ ràng là, có tiến lĩnh vực này, khoảng trống đáng kể hiểu biết Những thực hiểu phát triển phương pháp điều trị cho COPD, thuốc giãn phế quản, thách thức PHẦN KẾT LUẬN Vào năm 2004, hướng dẫn Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội hô hấp châu Âu ( 151) xác định nhu cầu cấp thiết để phát triển tác nhân ngăn chặn tình trạng viêm liên quan đến COPD ngăn ngừa tiến triển bệnh Trong năm qua, số mục tiêu tiềm xác định tác nhân cho mục tiêu này, cho mục tiêu nhận biết được phát triển Những can thiệp có hiệu mơ hình động vật, việc chuyển sang người không đơn giản có khác biệt lớn liệu từ động vật thử nghiệm người (152) Một lời giải thích cho hiệu hạn chế rõ rệt điều trị kháng viêm COPD vào thời điểm COPD trở nên rõ ràng lâm sàng, bệnh tiến triển vừa phải, với tổn thương nhu mô khơng thể đảo ngược, hạn chế lợi ích việc điều trị kháng viêm đơn thuần, đặc biệt chức phổi (113) Do đó, lý cho khác biệt liệu từ động vật thử nghiệm người liên quan, phần lớn, tạo COPD nghiêm trọng động vật thí nghiệm Hơn nữa, phát triển đầy đủ thuốc kháng viêm có vấn đề đánh giá lâm sàng sử dụng bệnh nhân mắc COPD dấu hiệu trình viêm (153) 70 Hình Protein kinase hoạt hóa phân bào p38 (MAPK) diện phần lớn tế bào viêm điều chỉnh việc sản xuất chất trung gian gây viêm Ức chế p38 MAPK dự kiến ức chế không sản xuất cytokine tiền viêm mà tác động chúng, làm gián đoạn vòng xoắn bệnh lý thường xảy bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) MK2, chất cuối dòng p38 MAPK, đại diện cho mục tiêu tuyệt vời khác để điều trị kháng viêm TNF: yếu tố hoại tử khối u; IL: interleukin; MMP: chất metallicoproteinase; MCP: protein hóa hướng động đơn bào; VEGF: yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu Hình Sơ đồ biểu diễn vai trị tín hiệu phosphoinositide 3-kinase (PI3K)δ PI3Kγ tế bào chọn quan trọng bệnh hô hấp TCR: thụ thể tế bào T; ROS: nhóm oxy phản ứng; GC: glucocorticoid Hơ hấp số 19/2019 Dịch Hình Ở bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), stress oxy hóa mạn tính kích hoạt đại thực bào làm suy yếu hoạt động HDAC2 Mất chức HDAC2 dẫn đến tăng cường diện gen viêm kháng glucocorticoid Hơn nữa, ngày có nhiều chứng cho thấy hoạt động chất vận chuyển qua màng P-glycoprotein (P-gp) ảnh hưởng đến nồng độ glucocorticoids nội bào P-gp đẩy glucocorticoids khỏi tế bào, làm giảm nồng độ chúng tế bào Một số loại thuốc đảo ngược chế phân tử đề kháng glucocorticoid cách khôi phục hoạt động HDAC2 ức chế P-gp NF-kB: yếu tố hạt nhân-kB Bảng Các thuốc có tác động kháng viêm gián tiếp (tiếp theo) Thuốc Các loại thuốc đảo ngược đề kháng glucocorticoid Ưu điểm Một số loại thuốc đảo ngược đề kháng glucocorticoid cách ngăn chặn chế phân tử Nhược điểm Yêu cầu thêm nghiên cứu lâm sàng Các thuốc nghiên cứu Hoạt hóa HDAC2 Theophylline Curcumin Resveratrol Chất ức chế P-glycoprotein Chất ức chế MIF Các thuốc giãn phế quản Các thuốc giãn phế quản có khả giảm viêm cách giảm tình trạng tăng động ứ khí phế nang q mức ảnh hưởng đến thở có trở kháng Các nghiên cứu tác dụng chất chủ vận β2 co bóp hồnh cịn gây tranh cãi Tiotropium làm giảm tình trạng ứ khí phế nang mức không chứng minh thuyết phục tác dụng Liều thấp theophylline có tác kháng viêm dụng kháng viêm Khơng có tài liệu ghi nhận tác dụng Các thuốc chủ vận β2 Các thuốc kháng muscarinic Tác dụng kéo dài Methylxanthines kháng viêm theophylline làm giảm thở gấp Các chiến lược chống oxy hóa Các hợp chất Thiol Các hợp chất Thiol Các hợp chất Thiol Loãng đàm mạnh Thiếu sinh khả dụng N-acetyl-L-cysteine (NAC) Tác dụng nhẹ tần xuất đợt cấp Gây co thắt phế quản N-acystelyn (NAL) Các chất hoạt hóa Nrf2 Các chất hoạt hóa Nrf2 N-isobutyrylcysteine (NIC) Suy giảm nghiêm trọng iai đoạn nặng COPD theo GOLD Glutathione esters Hô hấp số 19/2019 71 Dịch Thuốc Ưu điểm Ghi nhận bảo vệ mơ hình động vật thực nghiệm Nhược điểm Q trình cacbonyl hóa / oxy hóa Nrf2 / Keap1 Các thuốc nghiên cứu S-carboxymethylcysteine (carbocysteine) Cần chất gây cảm ứng dự phòng Erdosteine Giảm loại gen/ enzyme mạnh Fudosteine pha II khác Yêu cầu thêm nghiên cứu lâm Thioredoxin Các chất giống SOD sàng Procysteine Ghi nhận bảo vệ Các chất giống SOD Ergothioneine mơ hình động vật thực Có thể làm suy yếu thực bào nghiệm Các chất cảm ứng sinh tổng hợp Thay đổi định nội mơi oxy hóa glutathione (Các chất hoạt hóa Nrf2) Ức chế tái cấu trúc khử nội sinh chất ngoại bào Các vitamin chống oxy hóa Yêu cầu thêm nghiên cứu lâm (vitamin A, E, C) Các chất ức chế/ngăn chặn sàng q trình peroxid hóa lipid β-carotene Các chất ức chế/ngăn chặn trình carbonyl hóa protein CoQ10 peroxid hóa lipid carbonyl hóa Ức chế chuỗi phản ứng protein Các Polyphenol peroxid hóa lipid Sinh khả dụng Curcumin Hiện diện vị trí mơi trường Resveratrol vi mơ Quercetin u cầu thêm nghiên cứu lâm Green tea catechins sàng Các Nitrone nhận diện gốc tự NXY-059 STANZ Các Porphyrin Các chất giống SOD glutathione peroxidase M40419, M 40403, M40419 Ebselen Các chất ức chế/ngăn chặn trình peroxid hóa lipid carbonyl hóa protein Edaravone Lazaroids Các chất ức chế Hầu hết chất ức chế protease MMP ngăn ngừa khí phế thũng dày lên đường dẫn khí nhỏ mơ hình COPD tiền lâm sàng Sự phát triển lâm sàng bị dừng lại nhiều chất ức chế MMP NE lý nghiêm trọng Thuốc ức chế NE đảo ngược phóng thích NE Các thuốc ức chế NE khơng bảo vệ tổn thương Các tác dụng phụ (độc tính mơ phổi qua trung gian NE liên quan) mà cịn kiểm sốt phản ứng viêm q mức Các chất ức chế MMP Ức chế mô metalloproteases Kháng sinh Các chất ức chế phân tử nhỏ Ilomastat (GM-6001) CP-471,474 Marimastat RS-113,456 Các thuốc ức chế NE Các thuốc ức chế nội sinh Epi-NE-4 Các thuốc ức chế NE phân tử nhỏ tổng hợp Các thuốc ức chế đảo ngược 72 Hô hấp số 19/2019 Dịch Thuốc Ưu điểm Nhược điểm Các thuốc nghiên cứu Sivelestat (ONO-5046) Midesteine (MR-889) ONO-6818 ICI 200,880 AZD-9668 Các thuốc ức chế không đảo ngược Peptide boronic acids Peptide aldehydes Các ketone thay tripeptide β-lactams SOD: superoxide dismutase; MMP: chất metalloproteinase; COPD: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; NE: elastase bạch cầu đa nhân trung tính; GOLD: Sáng kiến tồn cầu cho bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; MIF: yếu tố ức chế di chuyển bạch cầu TƯỜNG TRÌNH VỀ LỢI ÍCH Khơng khai báo (Tài liệu tham khảo gốc) Hô hấp số 19/2019 73 ... gây viêm Việc đưa vào kích thích sản xuất chất trung gian kháng viêm coi khả điều trị hấp dẫn cân chất tiền viêm chất trung gian kháng viêm làm giảm viêm phổi mạn tính (3) Các liệu pháp điều trị. .. tác kháng viêm dụng kháng viêm Khơng có tài liệu ghi nhận tác dụng Các thuốc chủ vận β2 Các thuốc kháng muscarinic Tác dụng kéo dài Methylxanthines kháng viêm theophylline làm giảm thở gấp Các chiến. .. hạn chế rõ rệt điều trị kháng viêm COPD vào thời điểm COPD trở nên rõ ràng lâm sàng, bệnh tiến triển vừa phải, với tổn thương nhu mô đảo ngược, hạn chế lợi ích việc điều trị kháng viêm đơn thuần,