Tài liệu thuốc và các hướng mới trong điều trị bệnh COPD

J Fran Viet Pneu 2011; 02(03): 1-78  2011 JFVP All rights reserved www.afvp.info JOURNAL FRANCO-VIETNAMIEN DE PNEUMOLOGIE Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology BÀI TỔNG QUAN NGẮN Thuốc hướng điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) New drugs and targets in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) BS C Duong-Ngo1, TS Dương Qúy Sỹ1, 1: Khoa 2: Khoa Y - Đại học Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Pháp Sinh lý - Thăm dò Chức Hô hấp - Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris, Pháp SUMMARY In recent years, despite advances in knowledge of the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), treatment of this pathology has not improved enough Current treatment of COPD is based on international recommendations targeting smoking cessation and the use of bronchodilators The recent development of nicotine agonists, cannabinoid receptor antagonist and new long-acting β2 agonists provide an important tool for the program of tobacco cessation and treatment of COPD In COPD, the role of inflammation in progression of the disease is important Inhaled corticosteroids (ICS) is essential in the treatment of patients with COPD However, the current ICS is absorbed by the pulmonary circulation, thus giving a systemic effect So there is a need for new ICS with minimal systemic effect Inhibitors of phosphodiesterase (iPDE4) are new drugs in the treatment of COPD The iPDE4 have a potential anti-inflammatory effect by inhibiting the activity of several cells This treatment improves lung function and reduces the frequency of exacerbations Other therapeutic targets for COPD such as statins, TNF-, antagonists of chemokine receptors, inhibitors of IL-6 and IL18, anti-oxidants as well as protease inhibitors and antifibrotic are being evaluated KEYWORDS: COPD, β2 agonists, tobacco cessation, inhaled corticosteroids, PDE4, statins TÓM TẮT Trong năm gần đây, dù có nhiều tiến nhận thức sinh bệnh học bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), việc điều trị bệnh lý lại nhiều bước phát triển Việc điều trị dựa khuyến cáo quốc tế nhằm mục tiêu ngừng hút thuốc sử dụng thuốc giãn phế quản Sự xuất gần thuốc chủ vận nicotine, chất đối kháng thụ thể cannabis thuốc chủ vận β2 với thời gian tác dụng dài cung cấp phương tiện quan trọng cho chương trình cai thuốc quản lý điều trị bệnh COPD Trong COPD, vai trò tượng viêm tiến triển bệnh quan trọng Corticosteroid hít (ICS, inhaled corticosteroids) cần thiết việc điều trị Tuy nhiên, ICS hấp thụ tuần hoàn phổi gây tác dụng toàn thân Do vậy, cần phải có ICS loại có tác dụng thân không đáng kể Ngoài ra, chất ức chế phosphodiesterase (iPDE4) loại thuốc điều trị COPD Các iPDE4 có khả chống viêm ức chế hoạt động số tế bào viêm Thuốc giúp cải thiện chức hô hấp giảm tần suất đợt kịch phát Các thuốc điều trị bệnh COPD khác nhóm statin, TNF-, thuốc đối kháng thụ thể chemokine, chất ức chế IL-6 IL-18, chất chống oxy hóa chất ức chế men protease chống xơ hóa đánh giá TỪ KHÓA: COPD, đồng vận β2, cai thuốc lá, corticoid hít, PDE4, statin Tác giả liên hệ: TS Dương Qúy Sỹ Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức Hô hấp - Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris Email: sy.duong-quy@cch.aphp.fr J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48 VOLUME - NUMBER 45 BS CARINE DUONG-NGO VÀ CS MỞ ĐẦU Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) bệnh hô hấp thường gặp với tỷ lệ mắc bệnh gia tăng toàn giới [1] Trong năm gần đây, có tiến đáng kể hiểu biết sinh lý bệnh bệnh này, việc điều trị không tiến triển Thật vậy, việc điều trị COPD dựa vào khuyến cáo GOLD (Global Initiative for Chronique Obstructive Lung Disease) nhằm vào việc cai hút thuốc sử dụng thuốc giãn phế quản [1] Tuy nhiên, COPD, vai trò tượng viêm tiến triển mức độ nặng bệnh chứng minh Quá trình đặc trưng thâm nhiễm tế bào (bạch cầu trung tính, đại thực bào, nguyên bào sợi) hóa chất trung gian gây tái tạo mức đường hô hấp phá hủy nhu mô phổi không hồi phục [2] Vì vậy, việc tạo thuốc điều trị chống viêm cần thiết điều trị bệnh nhân COPD THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD Thuốc cai thuốc Sự xuất gần phân tử varenicline, chất chủ vận nicotine, imonabant chất đối kháng thụ thể cannabis cung cấp phương tiện bổ sung cho chương trình cai thuốc [35] Tuy nhiên, chiến lược cai thuốc luôn thành công việc đạt mục tiêu Thuốc liệu pháp thay nicotine hay không thuộc nicotin, bao gồm chất đối kháng thụ thể dopamine D3 vắc xin nicotine đánh giá [6] Thuốc giãn phế quản Các thuốc đồng vận β2 thuốc điều trị COPD Sự xuất gần thuốc đồng vận β2 giãn phế quản tác dụng kéo dài với hiệu 24 (indécatérole, carmotérole) cải thiện việc điều trị bệnh COPD [7] Indécatérole phân tử đồng vận β2 dạng hít thuốc có tác dụng giãn phế quản nhanh sau dùng Ở bệnh nhân COPD, tác dụng giãn phế quản indécatérole kéo dài 24 Thuốc dung nạp tốt tác dụng phụ đáng kể [8] Ngoài thuốc đồng vận β2, chất đối kháng muscarinic thuộc loại kháng cholinergic tác dụng kéo dài tiotropium bromide có vai trò quan trọng điều trị COPD [9] Hiệu phân tử kháng cholinergic dạng hít (aclidinium bromide, glycopyrolate) đánh giá bệnh nhân COPD hen [10] 46 VOLUME - NUMBER THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD Dạng kết hợp thuốc đồng vận β2 loại kháng cholinergic có tác dụng giãn phế quản mạnh đưa thị trường công ty dược phẩm Gần có xuất phân tử có tác dụng vừa đối kháng muscarinic vừa có tác dụng đồng vận β2 đánh giá qua thử nghiệm lâm sàng Thuốc corticosteroids loại Corticosteroid hít (ICS: inhaled corticosteroids) thuốc chống viêm đường hô hấp mạnh Tuy nhiên, dạng khác ICS lại hấp thụ tuần hoàn phổi có tác dụng toàn thân Cliclésonide ICS kích hoạt phổi sau dùng Thuốc có tác dụng toàn thân thuốc tồn đọng lâu phổi, có hoạt tính sinh khả dụng thấp dùng đường uống có tính liên kết mạnh với protein lưu hành [11, 12] Thuốc ức chế men phosphodiesterase (PDE) PDE4 thành phần siêu nhóm men PDE có tác dụng ức chế hoạt động AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate) GMP vòng (guanosine monophosphate vòng) Thuốc ức chế PDE4 loại thuốc điều trị COPD [13] Các thuốc ức chế PDE4 có khả chống viêm đầy tiềm khả ức chế hoạt động nhiều loại tế bào (tế bào lympho T, bạch cầu toan, dưỡng bào, tế bào biểu mô trơn) Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu thuốc ức chế PDE4 (cilomilast, roflumilast) bệnh nhân COPD thực Mặc dù có số tác dụng phụ (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau đầu), roflumilast thuốc ức chế chọn lọc PDE4 sử dụng số nước Ở bệnh nhân COPD, roflumilast dùng đường uống (500μg lần ngày) cải thiện chức hô hấp, giảm tần số đợt kịch phát [14] Thuốc có hiệu dùng kết hợp với thuốc giãn phế quản ICS [15] Thuốc đóng vai trò quan trọng việc điều trị COPD, đặc biệt bệnh nhân tồn triệu chứng điều trị tối ưu Nhóm Statin Những nghiên cứu gần cho thấy thuốc nhóm statin có tác dụng ức chế men HMG-CoA reductase lại có nhiều tác dụng Thuốc làm giảm tai biến tử vong bệnh nhân COPD Nhất thuốc làm giảm tần suất kịch phát số lần nhập viện [16, 17] Thuốc có tác dụng làm chậm lại trình suy giảm chức hô hấp bệnh nhân J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48 THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD Tuy nhiên nay, chế xác qua thuốc nhóm statin có nhiều tác dụng có lợi điều trị COPD chưa làm rõ Thuốc ức chế TNF- Sự gia tăng liệu gần vai trò TNF- sinh lý bệnh COPD cho phép nhà khoa học có sở để phát triển thuốc ức chế hóa chất trung gian điều trị COPD Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ cao TNF- tìm thấy đờm bệnh nhân COPD, đặc biệt đợt kịch phát Tuy nhiên, thử nghiệm điều trị với thuốc ức chế TNF- (infliximab) không cho thấy kết khích lệ [18] CÁC HƯỚNG ĐIỀU TRỊ KHÁC Thuốc đối kháng thụ thể chemokine Rất nhiều chemokine có liên quan đến sinh bệnh học bệnh COPD Tăng nồng độ chemokine CXCL1 (GRO-a), CXCL5 (ENA-78) CXCL8 (IL-8) chứng minh COPD Các kháng thể ức chế CXCL8 có vai trò hứa hẹn việc làm giảm khó thở COPD [19] Vai trò chemokine khác CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL10, CXCL11 sinh bệnh học bệnh COPD chứng minh Thuốc đối kháng thụ chemokine đánh giá thực nghiệm Các thuốc ức chế cytokine IL-6 IL-18 Sự gia tăng nồng độ huyết tương xương interleukins IL-6 IL-18 chứng minh bệnh nhân COPD [20] Nhưng vai trò tiềm chất ức chế IL-6 IL 18 điều trị COPD chưa chứng minh Chất chống oxy hóa Trong COPD, đặc biệt đợt kịch phát COPD, trình stress oxy hoá với gốc tự ROS (reactive oxygen species) có vai trò quan trọng sinh lý bệnh bệnh [21] BS CARINE DUONG-NGO VÀ CS Ngoài tác dụng có hại bệnh sinh COPD, stress oxy hóa làm giảm đáp ứng với corticosteroid gây tượng đề kháng với steroid Hiện nay, chất chống oxy hóa có thành phần glutathione không hiệu Vì vậy, phát triển chất chống oxy hóa chất có cấu trú c tương tự superoxide dismutase (SOD), chất ức chế men NADPH oxidase cần thiết Chất ức chế men protease chống xơ hóa Vai trò men protease sinh bệnh học bệnh khí phế thũng chứng minh Các thử nghiệm điều trị với thuốc ức chế protease nội sinh alpha1-antitrypsin, elafin, chất ức chế mô MMPs (matrix metalloproteinase) thử nghiệm [22] Chất chống xơ hóa TGF-β (transforming growth factor-β) đóng vai trò quan trọng trình xơ hóa đường dẫn khí nhỏ Hiện tượng gây suy giảm dần chức hô hấp thích ứng với hoạt động gắng sức bệnh nhân COPD Thuốc ức chế TGF-β nghiên cứu thực nghiệm Thuốc khác Các hướng điều trị khác đánh giá thuốc ức chế yếu tố phiên mã (NF-kB), thuốc ức chế men protein kinase (p38 MAPK), dẫn xuất acid retinoic, tế bào gốc KẾT LUẬN Trong COPD, thuốc điều trị trì hoãn tiến triển bệnh Điều trị thông lệ thuốc ức chế phosphodiesterase cho phép kiểm soát triệu chứng bệnh nhân Vì vậy, chờ hiệu loại thuốc mới, ngừng hút thuốc cần thiết việc quản lý điều trị bệnh nhân COPD XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI Không có TÀI LIỆU THAM KHẢO World Health Organisation (WHO) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) http:// www.goldcopd.com Updated 2010 Barnes PJ Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary diseases J Allergy Clin Immunol 2007; (3): 183-92 J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48 Cahill K, Stead LF, Lancaster T Nicotin receptor partial agonists for smoking cessation Cochrane Database Syst Rev 2007; CD006103 Oncken C, Gonzales D, Nides M, et al Efficacy and safety of the novel selective nicotin acetycholine receptor partial agonist, vareniline, for smoking cessation Arch Intern Med 2006; 166(15): 1571-7 VOLUME - NUMBER 47 BS CARINE DUONG-NGO VÀ CS Cahill K, Ussher M Canabinoid type receptor antagonists (rimonabant) for moking cessation Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005353 Siu EC, Tyndale RE Non-nicotinec therapies for smoking cessation Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47: 54164 Matera MG, Cazzola M Ultra-long acting beta 2adrenoceptor agonist: an emerging therapeutic option for asthma and COPD Drug 2007; 67(4): 503-15 Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al A dose-ranging study of indécatérole in obstructive airway disease, with a tiotropium comparison Respir Med 2008; 102(7): 1033-1044 Koumis T, Samuel S Tiotropium bromide: a new longacting bronchodilatator for the treatment of COPD Clin Ther 2005; 27(4): 377-92 10 Hansel TT, Neighbour H, Erin EM et al Glycopyrolate causes prolonged bronchoprotection and bronchodilatation in patient with asthma.Chest 2005;128: 1974-9 11 Reynolds NA, Scott LJ Ciclesonide Drugs 2004; 64(5): 511-9 12 Pearlman DS, Berger WWE, Kerwin E, et al Once-daily ciclesonide improves lung function and is well tolerated by patients with mild-to-moderate persistent asthma J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1206-12 13 Giembycz MA Can the anti-inflammatory potential of PDE4 inhibitors be realized: guarded optimism or wishful thinking? Br J Pharmacol 2008; 155: 288-90 14 Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast the importance of defining different subsets of patients with COPD Respir Res 2011; 27:12-18 48 VOLUME - NUMBER THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD 15 Rabe KF Update on roflumilast, a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease Br J Pharmacol 2011; 163(1):53-67 16 Soyseth V, Brekke PH, Smith P, et al Statin use is associated with reduced mortality in COPD Eur Respir J 2007; 29:279–83 17 Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dosedependent effects of statins Chest 2007; 131:1006–12 18 Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, Long W, Ramsdell J, Allison J, Mahler D, Saadeh C, Siler T, Snell P, Korenblat P, Smith W, Kaye M, Mandel M, Andrews C, Prabhu R, Donohue JF, Watt R, Lo KH, SchlenkerHerceg R, Barnathan ES, Murray J; COPD Investigators The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(9): 926-34 19 Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, et al Efficacy and safety of monoclonal antibody reconising interleukin-8 in COPD: a pilot study Chest 2004; 126(3): 926-34 20 Petersen AMW, Penkowa M, Iversen M, et al Elevated level of interleukin-18 in plasma et skeletal muscle in chonic obstructive pulmonary disease Lung 2007; 185: 161-71 21 Rahman I, Adcock IM Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD Eur Respir J 2006; 28(1)-219-42 22 Churg A, Wang R, Wang X, et al Effet of an MMP-9/ MMP-12 inhibitor on smoke-induced emphysema and airway remodeling in guinea pigs Thorax 2007; 62(8): 706-13 J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48 ... hủy nhu mô phổi không hồi phục [2] Vì vậy, việc tạo thuốc điều trị chống viêm cần thiết điều trị bệnh nhân COPD THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD Thuốc cai thuốc Sự xuất gần phân tử varenicline, chất... quan trọng điều trị COPD [9] Hiệu phân tử kháng cholinergic dạng hít (aclidinium bromide, glycopyrolate) đánh giá bệnh nhân COPD hen [10] 46 VOLUME - NUMBER THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD Dạng... DUONG-NGO VÀ CS MỞ ĐẦU Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) bệnh hô hấp thường gặp với tỷ lệ mắc bệnh gia tăng toàn giới [1] Trong năm gần đây, có tiến đáng kể hiểu biết sinh lý bệnh bệnh này, việc điều