Điều trị duy trì COPD: Đã đến lúc rút ICS và chuyển sang các thuốc hít LAMA/LABA mới

Việc điều trị duy trì dài hạn cho bệnh COPD đang có những tiến bộ một cách nhanh chóng. Các thuốc giãn phế quản kép mới là ức chế kháng thụ thể muscarin tác dụng kéo dài và đồng vận beta tác dụng kéo dài (LAMA/LABA) phối hợp định liều dạng hít đã được sử dụng trong hai năm qua.

Dịch ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ COPD: ĐÃ ĐẾN LÚC RÚT ICS VÀ CHUYỂN SANG CÁC THUỐC HÍT LAMA/LABA MỚI? Syed Mohammad Tariq, Enson C Thomas Khoa Hô Hấp, Bệnh viện trường Đại học Luton Dunstable, Luton Đơn vị Hô hấp, Bệnh viện Bedford, Bedford, Anh Người dịch: ThS.BS Huỳnh Anh Tuấn Khoa Nội BV Hoàn Mỹ Cửu Long E-mail: atuanhuynh@gmail.com Tóm tắt: Việc điều trị trì dài hạn cho bệnh COPD có tiến cách nhanh chóng Các thuốc giãn phế quản kép ức chế kháng thụ thể muscarin tác dụng kéo dài đồng vận beta tác dụng kéo dài (LAMA/LABA) phối hợp định liều dạng hít sử dụng hai năm qua Trong thử nghiệm lâm sàng, thuốc dạng hít làm cải thiện chức phổi đáng kể (thơng qua giá trị trung bình thể tích khí thở gắng sức giây đầu tiên), kết ghi nhận bệnh nhân đo lường chất lượng sống so với placebo, với thành phần đơn chất tương ứng tiotropium Các phản ứng bất lợi ghi nhận từ thuốc hít tương tự từ đơn chất tương ứng hay với placebo Một số lo ngại biến chứng dài hạn (tăng cân, loãng xương, đục thủy tinh thể) tăng nguy viêm phổi cộng đồng sử dụng corticoids hít (ICS) Các thuốc hít LAMA/LABA có khả làm giảm việc sử dụng ICS phần hay toàn việc điều trị trì cho bệnh nhân COPD Các nghiên cứu gần so sánh thuốc hít LAMA/LABA với ICS/LABA cho bệnh nhân COPD mức độ vừa đến nặng Các kết mang nhiều hứa hẹn có lợi cho LAMA/LABA dạng hít, đặc biệt thử nghiệm có thời gian kéo dài Hơn nữa, có tranh mẻ rõ ràng phân nhóm COPD bệnh nhân thành công chuyển điều trị hành ICS/LABA sang thuốc dạng hít LAMA/LABA Từ khóa: COPD, giãn phế quản kết hợp hai thuốc, đợt cấp, corticosteroid hít, đồng vận beta tác dụng kéo dài, kháng thụ thể muscarin tác dụng kéo dài MỞ ĐẦU Các hướng dẫn điều trị Viện quốc gia ưu tú Vương quốc Anh lâm sàng chăm sóc sức khỏe (NICE) khuyến khích sử dụng (ICS/LABA) dạng hít điều trị COPD(1) Tuy nhiên, sử dụng ICS lâu dài gây Hơ hấp số 13/2017 tác dụng phụ cho người bệnh Có số tác dụng phụ xem xét tính thẩm mỹ hay khơng đáng lưu ý, mỏng da hay bầm da, tái phân bố mỡ thể, số tác dụng phụ khác lại gây bệnh lý đáng lo ngại (tăng cân, viêm phổi, loãng xương dẫn đến gãy xương) Khi 39 Dịch xem xét tác dụng phụ này, thực tế cho thấy lợi ích rõ ràng cho bệnh nhân khơng có đợt cấp, nên tránh kê toa ICS cho bệnh nhân phân nhóm COPD (2) Trong năm qua, giãn phế quản kép với kháng thụ thể muscarin tác dụng kéo dài (LAMA)/LABA dạng hít có mặt thị trường Hướng dẫn điều trị hành NICE COPD cơng bố năm 2010 (1) Vì thế, tài liệu khơng đề cập đến thuốc hít Tuy nhiên, Chiến lược toàn cầu bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (GOLD) gần cập nhật hướng dẫn điều trị thay việc sử dụng giãn phế quản tác dụng kép sớm ICS điều trị tăng thang bước dựa triệu chứng (Bảng đánh giá COPD) tần suất đợt cấp(3) Đây bước thay đổi lớn, hướng dẫn cũ điều trị trì cho bệnh nhân COPD tích khí thở gắng sức giây ổn định (FEV1) Tuy nhiên, thay đổi đảm bảo chức phổi thường không tương ứng với mức độ nặng triệu chứng, hạn chế chức tần suất đợt cấp(4) Trong thử nghiệm có kiểm sốt, sử dụng thuốc hít LAMA/LABA cho thấy hiệu lâm sàng có ý nghĩa mặt thống kê qua việc xem xét đến chất lượng sống đạt được, kết ghi nhận từ bệnh nhân chất lượng sống liên quan đến sức khỏe đạt bệnh nhân COPD với mức độ trung bình đến nặng so với placebo, tiotropium đơn trị liệu thành phần tương ứng(5-11) Những kết FEV1 với thuốc hít tương đương nhau, tác dụng phụ tương đương với điều trị thứ thuốc, tiotropium, placebo Nhưng liệu chúng thay ICS/LABA dạng hít hay khơng? Trong tổng quan này, dựa chứng từ 40 nghiên cứu so sánh giãn phế quản kép so với ICS/LABA, gợi ý đến thay đổi đáng lưu ý điều trị trì cho bệnh nhân COPD Thử nghiệm lâm sàng thuốc hít LAMA/LABA so với ICS/LABA: Có loại thuốc hít lưu hành LAMA/LABA phối hợp định liều (FDC: fixed dose combination) Ngoài tiotropium + olodaterol, thuốc cịn lại thuộc dạng hít bột khơ: Umeclidinium 62.5 μg + vilanterol 25 μg (GlaxoSmithKlein, Brentford, Middlesex, UK) Indacaterol 85 μg + glycopyrronium 43 μg (Pfizer, New York, NY, USA) Tiotropium 2.5 μg + olodaterol 2.5 μg (Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein, Germany) Aclidinium 340 μg + formoterol 12 μg (AstraZeneca, London, UK) Một thành phần thuộc hệ thứ ba thứ tư LAMA/LABA FDCs liệt kê loại thuốc biết đến sử dụng lâm sàng nhiều năm (đó tiotropium formoterol) Các nghiên cứu gần so sánh thuốc hít với ICS/LABA dạng hít, thuốc sử dụng Umeclidinium/ vilanterol dùng lần ngày làm cải thiện đáng kể giá trị trung bình FEV1 vào ngày thứ 84 trình điều trị FEV1 trước dùng thuốc so với fluticasone/salmeterol 500/50 μg dùng lần ngày(12) Tuy nhiên, kết thu từ số khó thở thay đổi transitional dyspnea index (TDI) thang điểm St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) tương tự nhóm điều trị Hô hấp số 13/2017 Dịch Trong nghiên cứu LANTERN, FEV1 trước dùng thuốc tốt vào ngày thứ 1, tuần thứ 12 tuần thứ 26 bệnh nhân điều trị với indacaterol/glycopyrronium dạng hít lần ngày so với bệnh nhân điều trị fluticasone/salmeterol 500/50 μg hai lần ngày(13) Một lần khác biệt cải thiện số khó thở thay đổi (TDI) SGRQ nhóm điều trị Tuy nhiên, tỉ lệ đợt kích phát hàng năm thấp có ý nghĩa (0.31 so với 0.45; P=0.048) nhóm điều trị indacaterol/ glycopyrronium, tỉ lệ viêm phổi (2.7% so với 0.8%) nhiễm trùng hô hấp (7% so với 3.5%) cao nhóm điều trị fluticasone/salmeterol Nghiên cứu FLAME so sánh việc sử dụng indacaterol/glycopyrronium lần ngày fluticasone/salmeterol 500/50 μg hai lần ngày thời gian điều trị năm(14) Nhóm điều trị với indacaterol/ glycopyrronium có tỉ lệ đợt cấp thấp 11% (P=0.003) so với nhóm điều trị fluticasone/salmeterol, thời gian trung bình đến có đợt cấp lâu có ý nghĩa (71 so với 51 ngày; P 4% tổng số bạch cầu)(18) Trong phân tích tách biệt nghiên cứu lớn đa quốc gia so sánh việc điều trị sử dụng fluticasone furoate/vilanterol ngày lần với vilanterol ngày lần, Hinds cs nhận thấy tất bệnh nhân có bạch cầu toan> 2.4%, nhìn chung, có đáp ứng tốt với fluticasone furoate/vilanterol(19) Tuy nhiên, có tác động ảnh hưởng từ thuốc lên kết Những rút từ phân tích cho thấy, nhìn chung bạch cầu toan thấp (≤2.4%) kết hợp với hút thuốc nặng (>46 gói năm) tiên đốn đáp ứng với ICS không làm giảm tần suất đợt cấp cách có ý nghĩa 42 Trong cần xác nhận điểm cắt bạch cầu toan máu bệnh nhân thường bị đợt cấp dấu ấn đáng tin cậy đáp ứng với ICS Điều thú vị nghiên cứu FLAME cho thấy tần suất đợt cấp giảm nhóm bệnh nhân điều trị với indacaterol-/ glycopyrronium so sánh với nhóm điều trị fluticasone-/salmeterol mà khơng lưu tâm đến lượng bạch cầu toan máu người bệnh(14) Ước tính giá thành thuốc LAMA/LABA FDCs: Giá tháng điều trị thuốc hít trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu so sánh sau: Umeclidinium/vilanterol £32.00 Tiotropium/olodaterol £32.50 Aclidinium/formoterol £32.50 Indacaterol/glycopyrronium £32.50 Một tháng điều trị với thuốc kết hợp hãng fluticasone/salmeterol 500/50 μg (GlaxoSmithKline) budesonide/formoterol 400/12 μg (AstraZeneca) bột hít khơ có giá thành cao thuốc LAMA/LABA FDCs (£40.80 cho fluticasone/salmeterol £38.00 cho budesonide/formoterol) Tuy nhiên, tháng điều trị beclomethasone/formoterol 100/6 μg bình xịt định liều (Chiesi Limited, Manchester, UK), hai xịt hai lần ngày, hay thuốc generic fluticasone/salmeterol 500/50 μg hít, có giá thấp khơng đáng kể với giá £29.32 £29.97 Price cộng ước tính 26% bệnh nhân COPD (sau loại trường hợp đồng mắc hen) Trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu Anh dùng ICS/LABA đơn thuần.(2) Phân nhóm lý tưởng Hô hấp số 13/2017 Dịch chuyển sang giãn phế quản kép với LAMA/ LABA FDCs Căn vào ước lượng Prie cs, chúng tơi ước tính có khoảng 730 bệnh nhân COPD nhóm Luton Clinical Commissioning Group (CCG) quản lý 1,900 bệnh nhân Bedford CCG quản lý có sử dụng ICS/LABA đơn (Danh sách bệnh nhân từ Luton Bedford CCG, 2016) Phần lớn bệnh nhân khơng bị đợt cấp hay khơng có bạch cầu toan >300 tế bào /μL Rõ ràng, việc điều trị với ICSD liên tục gây thiệt hại đáng kể cho bệnh nhân mà khơng mang đến lợi ích Do đó, họ nên chuyển từ ICS/LABA sang LAMA/LABA dạng hít Suy từ kết nghiên cứu cơng bố so sánh indacaterol/glycopyrronium với fluticasone/salmeterol, nghiên cứu thử nghiệm LANTERN(13) FLAME(14), ước tính việc rút ICS/LABA sang indacaterol/glycopyrronium FDC vùng Bedford and Luton CCG (n=2630) có khả làm giảm tỉ lệ đợt cấp từ trung bình đến nặng 150 trường hợp năm Chuyển phân nhóm sang thuốc cạnh tranh LAMA/LABA indacaterol/glycopyrronium FDC, umeclidinium/vilanterol, tiotropium/ olodaterol aclidinium/formoterol, có khả đạt hiệu Tuy nhiên, chưa có liệu so sánh tỉ lệ đợt cấp nghiên cứu lâu dài thuốc FDCs LAMA/LABA FDCs làm giảm nguy viêm phổi cách đáng kể từ 33%-67% so với dạng thuốc phối hợp có chứa ICS Tần suất viêm phổi hàng năm nhóm indacaterol/glycopyrronium =0.8% so với fluticasone/salmeterol =2.7% nghiên cứu LANTERN13, tần suất viêm phổi hàng năm nhóm indacaterol/glycopyrronium 3.2% so với nhóm fluticasone/salmeterol Hơ hấp số 13/2017 =4.8% nghiên cứu FLAME(14), viêm phổi 24 tuần điều trị aclidinium/ formoterol = 0.6% so với fluticasone/ salmeterol = 1.9%(15) Vì việc chuyển từ ICS/LABA sang LAMA/LABA với số lượng bệnh nhân ước lượng 2,630 COPD sử dụng ICS/LABA đơn Bedfordshire, làm giảm số lượng viêm phổi hàng năm 40-70 trường hợp trước Căn vào tần suất đợt cấp mức độ trung bình đến nặng tần suất viêm phổi hàng năm giảm đáng kể, việc chuyển từ ICS/LABA sang LAMA/LABA FDCs làm tiết kiệm chi phí điều trị cách đáng kể Thêm vào đó, việc tránh tác dụng phụ kéo dài corticoid nguyên nhân cho việc chuyển thuốc thực thuyết phục KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN CÁO Tóm lại, liệu so sánh thử nghiệm thuốc hít LAMA/LABA FDC so với thuốc kết hợp ICS/ LABA (fluticasone với salmeterol) sẵn có, kết có lợi thiên LAMA/ LABA có ý nghĩa phương diện hiệu (cải thiện FEV1), kết ghi nhận từ bệnh nhân (TDI, mMRC) việc đo lường chất lượng sống (SGRQ) Hơn nữa, tỉ lệ đợt cấp giảm cách có ý nghĩa thể thử nghiệm có thời gian lâu với số giãn phế quản hít dạng kép Một tổng quan hệ thống Cochrane xuất gần bàn điều trị thuốc hít phối hợp có cho bệnh COPD kết luận “Mặc dù nguy phản ứng bất lợi nghiêm trọng tử vong không bị tác động lựa chọn điều trị, so với LABA +ICS, LAMA +LABA có liên quan đến việc giảm nguy đợt cấp, đợt viêm phổi hơn, cải thiện thiện nhiều chức phổi, cải thiện chất lượng sống”(20) 43 Dịch Hiển nhiên có lo ngại việc sử dụng mức lâu dài ICS/ LABA điều trị COPD dẫn đến tác dụng phụ đáng kể, nguy làm tăng tần suất mắc viêm phổi mới(13-15,21) Tuy nhiên, có chứng tốt cho việc rút ICS/ LABA dạng hít bệnh nhân COPD trung bình đến nặng sang thuốc dạng hít LAMA/ LABA Các thuốc LAMA/LABA FDCs hành cho hiệu tốt sánh phản ứng bất lợi lại hẳn Việc chuyển điều trị cho bệnh nhân từ ICS/LABA sang LAMA/LABA dạng hít đạt giá thành hiệu phương diện giảm tần suất đợt cấp COPD viêm phổi Giá thành từ bệnh lý biến chứng kéo dài từ ICS (gãy xương loãng xương gây corticoid, đái tháo đường, đục thủy tinh thể) ngày khó để ước tính Rút lui dần việc sử dụng ICS/LABA dạng hít từ lợi LAMA/LABA FDCs số lớn bệnh nhân COPD giảm đáng kể tần suất mắc biến chứng gây liên quan đến việc dùng corticoid kéo dài Vì thế, khuyến cáo: Với bệnh nhân chẩn đốn COPD: - Chấp nhận thuốc hít LAMA/LABA điều trị đầu tay với bệnh nhân COPD trung bình đến nặng có triệu chứng - Những bệnh nhân có đợt cấp: Xem xét lượng bạch cầu toan: o Nếu số lượng bạch cầu toan >0.3×109 μL – Kê toa ICS liều thấp (ví dụ, beclomethasone 100 µg/xịt bình định liều, xịt lần ngày) o Nếu số lượng bạc cầu toan < 0.3×109 μL – loại bỏ giãn phế quản, điều tri LAMA/LABA FDC, xem xét sử 44 dụng kháng sinh dài hạn (azithromycin 250 mg lần tuần hay doxycycline 100 mg lần ngày) o Nếu có giãn phế quản kèm theo – xem xét sử dụng thêm thuốc để loại bỏ đàm +/- tan đàm (carbocisteine) Bệnh nhân COPD dùng ICS/LABA: - Bệnh nhân bị đợt cấp o Nếu bạch cầu toan 0.3×109 μL – tiếp tục ICS/LABA thêm LAMA - Bệnh nhân không bị đợt cấp o Bỏ ICS/LABA bắt đầu LAMA/LABA o Thay đổi chế độ cai ICS phù hợp với nghiên cứu WISDOM, dùng thuốc hít thích hợp chứa ICS khác với fluticasone, đặc biệt bệnh nhân thường bị đợt cấp Nghiên cứu WISDOM tuân theo phác đồ thực hành cho việc cai dần fluticasone (17,18) o Theo dõi sát bệnh nhân cai ICS với tần suất thăm khám 2-3 tháng số bệnh nhân có triệu chứng COPD xấu sau ngừng ICS(17,18) Những gợi ý có rộng rãi với hướng dẫn GOLD cập nhật gần đây(3) Hướng dẫn điều trị GOLD khuyến cáo bắt đầu với LAMA LABA đơn trị liệu cho bệnh nhân COPD có triệu chứng, sau tăng bậc lên LAMA/LABA FDC đáp ứng lâm sàng chưa tối ưu(3) Tuy nhiên dựa vào hiệu tốt hơn, độ dung nạp tương đương giá Hô hấp số 13/2017 Dịch thành LAMA/LABA FDCs so với đơn chất chúng, việc dùng thuốc thuốc đầu tay cho bệnh nhân COPD có triệu chứng chẩn đốn đáng Việc sử dụng ICS đơn khơng cải thiện đươc chức phổi đạt đến mức độ có ý nghĩa mặt lâm sàng COPD Tuy nhiên, kết hợp với giãn phế quản, có lợi với bệnh nhân có hội chứng chồng lấp hen COPD (ACOS)(22) Với phân nhóm người thường bị đợt cấp, cần có nhiều nghiên cứu giá trị bạch cầu toan máu để tiên đoán đáp ứng với ICS Trong nghiên cứu WISDOM, có tỉ lệ nhỏ bệnh nhân bị đợt cấp với bạch cầu toan> 300 tế bào/μL chịu nhiều đợt cấp sau ngừng ICS(18) Vì thế, phần lớn bệnh nhân COPD trung bình-nặng dùng ICS/LABA hít có hay khơng LAMA hít rút ICS thành cơng sang thuốc hít LAMA/ LABA Dựa kết nghiên cứu WISDOM, gợi ý dùng số lượng bạch cầu toan máu 0.3×109 μL yếu tố điểm tiềm đáp ứng ICS với bệnh nhân COPD Tuy thừa nhận chứng hiển nhiên cho điều chưa đủ, tin tiếp cận thực hành giải dấu ấn đáng tin cậy cho đáp ứng ICS giá trị điểm cắt tương ứng Ngoài việc đếm bạch cầu toan máu, dấu ấn có tiềm khác dùng để tiên đoán đáp ứng điều trị với ICS bệnh nhân COPD nồng độ khí NO thở giai đoạn ổn định (FeNO) diện địa Một nghiên cứu gần 200 bệnh nhân COPD cho thấy 8% bênh nhân có nồng độ FeNO mức trung bình 25–50 parts per billion (ppb) 3% có nồng độ cao >50 ppb(23) Điều thú vị là, bệnh nhân có nồng độ Hơ hấp số 13/2017 FeNO trung bình cao thường có chung đặc điểm hen/COPD chồng lấp(23) Hiệp hội Hô hấp châu Âu nghiên cứu Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính phát yếu tố địa chiếm 18% số bệnh nhân COPD(24) Những bệnh nhân thường nam giới, thừa cân/béo phì trẻ hơn, họ thường có tần suất bị ho cao (Tỉ số chênh [OR] 1.71) đàm (OR 1.50) Những triệu chứng đáp ứng tốt với điều trị budesonide hít(24) Điều khơng may là, khơng có ảnh hưởng ICS tần suất đợt cấp nghiên cứu đồn hệ ghi nhận Vì cần thiết đánh giá nhiều FeNO yếu tố địa dấu ấn tiềm cho đáp ứng ICS bệnh nhân COPD Với bệnh nhân bị đợt cấp thường xuyên có bạch cầu toan > 300 con/μL, việc điều trị kháng sinh dự phòng kéo dài (azithromycin 250 mg ba lần tuần, doxycycline 100 mg ngày) thêm với LAMA/LABA FDC hít thích hợp(25,26) Tuy nhiên xuất chủng vi khuẩn kháng thuốc mối quan tâm đáng kể dùng kháng sinh phổ rộng kéo dài(27) Nhìn chung, kháng sinh macrolide có tính bao phủ cho tác nhân thường gặp hàng ngày đợt cấp COPD(28) Khi sử dụng chúng tác nhân phòng ngừa đợt cấp nhiễm khuẩn cho bệnh COPD, giãn phế quản khơng thuộc nhóm bệnh phổi xơ nang, viêm quanh tiểu phế quản lan tỏa, chúng sử dụng với hiệu điều hòa miễn dịch mức độ lan rộng làm hạn chế hư hại cho mô gây bạch cầu đa nhân trung tính(28) Tuy nhiên, thực hành nên lưu ý thích đáng theo dõi sát bệnh nhân, sử dụng lâu dài macrolide gây tác dụng phụ đáng kể giảm thích lực gây độc tính cho gan 45 Dịch Doxycycline thay thế, có lợi ích tiềm tàng sử dụng phòng ngừa chống nhiễm khuẩn đợt cấp COPD Nó có hiệu lâm sàng đáng kể chống lại tác nhân đợt cấp COPD có chứa nhiều thành phần kháng viêm, bao gồm ức chế thu hút bạch cầu đa nhân trung tính men ức chế khn metalloproteinase(26) Khảo sát yếu tố đợt cấp thường xuyên đồng mắc giãn phế quản vấn đề khuyến cáo có lợi việc tập khạc đàm hàng ngày điều trị đặn tác nhân tan đàm carbocisteine Các thuốc phối hợp định liều LAMA/ LABA FDCs có mặt rộng rãi phần thêm vào chào đón cho lựa chọn hành điều trị trì COPD Tuy nhiên, liều lần hít/xịt thuốc thay đổi khác 46 nước vùng Vì số nước, hiệu điều trị thuốc LAMA/ LABA phối hợp định liều khơng tương thích với kết tiêu chí nghiên cứu liệt kê tổng quan Lời cám ơn: Chúng xin cám ơn Azim Partners, Grovemead Health Centre, 67 Elliot Road, London NW4 3EB, cung cấp chi phí điều trị hàng tháng bệnh nhân COPD với ICS/LABA LAMA/LABA dạng hít -dữ liệu từ Trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu Vương quốc Anh Khai báo: Các tái giả xác nhận khơng có xung đột lợi ích với viết Tài liệu tham khảo xin xem gốc web: www.hoitho-cuocsong.org.vn/Cần Thơ Hô hấp số 13/2017 ... bình đến nặng sang thuốc dạng hít LAMA/ LABA Các thuốc LAMA/LABA FDCs hành cho hiệu tốt sánh phản ứng bất lợi lại hẳn Việc chuyển điều trị cho bệnh nhân từ ICS/ LABA sang LAMA/LABA dạng hít đạt giá... Căn vào tần suất đợt cấp mức độ trung bình đến nặng tần suất viêm phổi hàng năm giảm đáng kể, việc chuyển từ ICS/ LABA sang LAMA/LABA FDCs làm tiết kiệm chi phí điều trị cách đáng kể Thêm vào... lâm sàng thuốc hít LAMA/LABA so với ICS/ LABA: Có loại thuốc hít lưu hành LAMA/LABA phối hợp định liều (FDC: fixed dose combination) Ngoài tiotropium + olodaterol, thuốc cịn lại thuộc dạng hít bột