bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em tại bệnh viện nhi đồng 1

MỞ ĐẦU Viêm cầu thận tăng sinh màng là một bệnh lý tương đối hiếm gặp, chỉ chiếm khoảng 7-10% tất cả các trường hợp viêm cầu thận được chẩn đoán xác định dựa trên sinh thiết thận [35]..

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

BỆNH VIÊM CẦU THẬN TĂNG SINH MÀNG

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

Mã số: 62 72 16 55

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS VŨ HUY TRỤ

Tp Hồ Chí Minh, 04/2018

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

BỆNH VIÊM CẦU THẬN TĂNG SINH MÀNG

Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

Mã số: 62 72 16 55

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS VŨ HUY TRỤ

Tp Hồ Chí Minh, 04/2018

Thành viên tham gia nghiên cứu đề tài:

-PGS TS Vũ Huy Trụ

-BS Đỗ Đăng Trí

Đơn vị phối hợp chính: khoa Thận-Nội Tiết, Bệnh viện Nhi đồng 1, Tp Hồ Chí Minh

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 7

1.1 Đặc điểm dịch tễ 7

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh 7

1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh thận 9

1.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị 13

CHƯƠNG 2: BÀN LUẬN 19

2.1 Đặc điểm dịch tễ 19

2.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh 21

2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh thận và định hướng nguyên nhân 25

2.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị 29

2.5 Hạn chế của đề tài 45

KẾT LUẬN 47

KIẾN NGHỊ 48

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49

PHỤ LỤC xii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT VÀ VIẾT TẮT

(nếu có)

American Association for the

Study of Liver Diseases

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa

Complement factor B Yếu tố bổ thể B CFB

Complement factor H Yếu tố bổ thể H CFH

Complement factor I Yếu tố bổ thể I CFI

Độ lọc cầu thận ước đoán eGFR

Fibrillary glomerulonephritis Viêm cầu thận sợi

Focal segmental

glomerulosclerosis

Xơ chai cầu thận khu trú từng phần FSGS

Hemolytic uremic syndrome Hội chứng tán huyết ure huyết cao HUS

IgA nephrology Bệnh thận IgA IgAN International Study of Kidney

Disease in Children

Tổ chức nghiên cứu quốc tế về bệnh thận trẻ em

ISKDC Intramembranous Trong màng đáy

Light-chain nephropathy Bệnh thận chuỗi nhẹ

Lobular glomerulonephritis Viêm cầu thận phân thùy

Malignant hypertension Tăng huyết áp ác tính

Membrane attack complex Phức hợp tấn công màng MAC Membrane cofactor protein Protein đồng yếu tố màng MCP Membranoproliferative

glomerulonephritis

Viêm cầu thận tăng sinh màng VCTTSM

Membranous nephropathy Bệnh thận màng MN Mesangiocapillary

glomerulonephritis

Viêm cầu thận trung mô-mao mạch

Mesangium Vùng gian mao mạch (trung mô)

Monoclonal gammopathy Bệnh kháng thể đơn dòng

Paraproteinemias Bệnh paraprotein máu

Striped fibrosis Xơ hóa dạng dải

Subendothelial Dưới nội mạc

Subepithelial Dưới biểu mô

Systemic Lupus International

Transplant glomerulopathy Bệnh cầu thận do ghép

Vacuolization Không bào hóa

Variant Biến thể

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh 7

Bảng 1 2 Kết quả sinh thiết thận 9

Bảng 1 3 Điều trị và theo dõi đáp ứng 13

Bảng 2 1 So sánh đặc điểm dịch tễ 21

Bảng 2 2 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh 24

Bảng 2 3 Tiêu chuẩn phân loại Lupus đỏ hệ thống 26

Bảng 2 4 Chỉ định sinh thiết thận 33

Bảng 2 5 So sánh kết quả điều trị tại thời điểm theo dõi sau cùng 41

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 1 Tiêu bản nhuộm bạc trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh màng đáy cầu thận dày, có viền đôi và gai lỗ (35 cầu thận, bệnh nhân 6) 11 Hình 1 2 Tiêu bản nhuộm H&E trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh viêm cầu thận tăng sinh ở vùng gian mao mạch (15 cầu thận, bệnh nhân 16) 12 Hình 1 3 Tiêu bản nhuộm periodic acid-Schiff (PAS) trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh liềm tế bào (17 cầu thận, bệnh nhân 14) 12 Hình 1 4 Kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang cho thấy hình ảnh lắng đọng IgG, IgM, C3, C1q ở quai mao mạch và gian mao mạch (36 cầu thận, bệnh nhân 11) 13 Hình 1 5 Lược đồ diễn tiến điều trị và đáp ứng của 15 trường hợp nguyên phát 29 Hình 2 1 Hình ảnh tắc nghẽn tiểu động mạch thận do Cyclosporine A trên kính hiển vi quang học 39 Hình 2 2 Hình ảnh tổn thương ống thận do Cyclosporine A trên hính hiển vi quang học 40 Hình 2 3 Hình ảnh xơ hóa thận dạng dải do Cyclosporine A trên kính hiển vi quang học 40

THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG

1 Thông tin chung:

- Tên đề tài: Bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng trẻ em tại Bệnh viện Nhi

Đồng 1

- Mã số: 62 72 16 55

- Chủ nhiệm đề tài: Vũ Huy Trụ, Điện thoại: 0918195257 Email: vuhuytru@yahoo.com

- Đơn vị quản lý về chuyên môn: Bộ môn Nhi, khoa Y

- Thời gian thực hiện: 01/02/2016-30/04/2017

2 Mục tiêu:

Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và diễn tiến của bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em mới được chẩn đoán tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2017

3 Nội dung chính:

Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và diễn tiến của bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em mới được chẩn đoán tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2017

Các biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh: hội chứng thận hư kết hợp hội chứng viêm thận chiếm 100%, tăng huyết áp chiếm 100%, tiểu máu vi thể chiếm100%, trong đó 5/16 (31.25%) trường hợp có tiểu máu đại thể Giảm nồng độ

C3 trong máu được ghi nhận ở 14/16 (87.5%) trường hợp, giảm cả nồng độ C3 và C4 trong máu được ghi nhận ở 8/16 (50%) trường hợp, 2/16 (12.5%) trường hợp có nồng độ C3 và C4 trong máu trong giới hạn bình thường 4/16 (25%) trường hợp có giảm độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) < 60 ml/phút/1/73m2

tại thời điểm chẩn đoán bệnh

10/15 (2/3) trường hợp VCTTSM nguyên phát không đáp ứng với điều trị Prednisone mỗi ngày Cyclosporine A kết hợp với Prednisone cách ngày dẫn đến sự lui bệnh hoàn toàn ở 4/8 (50%) trường hợp VCTTSM nguyên phát kháng Steroid Ở trường hợp VCTTSM nguyên phát kháng với thuốc ức chế calcineurin, kết hợp Mycophenolate mofetil với thuốc ức chế calcineurin không gây ra được sự lui bệnh nào, trong khi đó dùng Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch lại dẫn đến sự lui bệnh trong 50% trường hợp sử dụng Sau thời gian theo dõi trung bình 26.7 tháng (5-83 tháng), có 5/15 (1/3) trường hợp VCTTSM nguyên phát kháng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch và diễn tiến đến suy thận mạn với độ lọc cầu thận ước đoán < 60 ml/phút/1.73m2 Trường hợp VCTTSM thứ phát sau Lupus đỏ hệ thống đạt lui bệnh hoàn toàn với Prednisone

5 Hiệu quả kinh tế - xã hội do đề tài mang lại:

 Đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán, điều trị và theo dõi diễn tiến của bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em Việt Nam

 Kiến nghị xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bằng giấy nhúng nên được đưa vào danh sách các xét nghiệm thường quy khi khám sức khỏe tổng quát cho trẻ

em, giúp phát hiện sớm hơn không chỉ bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng mà còn

là các bệnh lý cầu thận quan trọng khác

MỞ ĐẦU

Viêm cầu thận tăng sinh màng là một bệnh lý tương đối hiếm gặp, chỉ chiếm khoảng 7-10% tất cả các trường hợp viêm cầu thận được chẩn đoán xác định dựa trên sinh thiết thận [35] Viêm cầu thận tăng sinh màng chủ yếu gặp ở lứa tuổi thanh thiếu niên, chính vì vậy nên thời gian theo dõi của các nhà thận học nhi thường bị giới hạn, không đủ dài như ở người lớn [6] Mặt khác, tiên lượng của bệnh lý này lại không được khả quan, đây là nguyên nhân đứng hàng thứ ba hoặc thứ tư trong số những bệnh lý tổn thương thận nguyên phát gây ra bệnh thận giai đoạn cuối [35] Viêm cầu thận tăng sinh màng trẻ em thường diễn tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối vào giai đoạn sớm của tuổi thanh niên [39] Cho đến hiện nay, trên thế giới vẫn chưa có một phác đồ điều trị chuẩn mực hay khuyến cáo điều trị nào đủ mạnh cho bệnh lý này [23] Vai trò của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh lý này ở trẻ

em cũng chưa được biết chính xác [6]

Trong thời gian gần đây, cùng với những hiểu biết ngày càng sâu rộng của thế giới về cơ chế bệnh sinh của bệnh, một hệ thống phân loại mới đã ra đời, tiếp cận dựa trên cơ chế bệnh sinh, đã giúp các nhà lâm sàng cũng như nhà giải phẫu bệnh hiểu rõ hơn về chẩn đoán và điều trị bệnh Hệ thống phân loại mới ra đời kéo theo hàng loạt các nghiên cứu mới về bệnh cảnh lâm sàng, cận lâm sàng cũng như phác đồ điều trị tương ứng Tuy nhiên, cho đến nay, trên thế giới, ngay cả ở những quốc gia phát triển như Nhật Bản hay Đan Mạch, số ca sinh thiết thận hàng năm của

họ chỉ khoảng vài chục ca nên khả năng phát hiện ra bệnh lý này rất thấp, vì vậy các nghiên cứu trên thế giới vẫn chỉ dừng lại ở mức độ nhỏ lẻ, không nhóm đối chứng hoặc theo ý kiến chuyên gia

Tại Việt Nam, bệnh lý này vẫn còn chưa được biết đến nhiều Cùng với sự tiến bộ gần đây của chuyên ngành giải phẫu bệnh học thận, ở Việt Nam hiện nay với 2 công cụ là kính hiển vi quang học và kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, các nhà thận học lâm sàng và nhà giải phẫu bệnh đã phát hiện ra ngày càng nhiều các trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng mới được chẩn đoán Riêng tại bệnh viện

Nhi Đồng 1, với 2 lợi thế lớn là số lượng sinh thiết thận mỗi năm lên tới hàng trăm

ca và sự phát triển của kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang, bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ngày càng được phát hiện nhiều hơn, sớm hơn

Theo chúng tôi được biết, tại Việt Nam cho tới nay chưa có nghiên cứu lâm sàng nào khảo sát toàn diện và chuyên biệt cho bệnh viêm cầu thận tăng sinh màng

ở cả trẻ em và cả người lớn Ở Việt Nam từ trước tới nay, viêm cầu thận tăng sinh màng thường được phát hiện khá trễ sau khi bệnh nhi mắc bệnh thận đã dùng liệu pháp ức chế miễn dịch (có thể không thực sự phù hợp) trong một thời gian dài (đã phải gánh chịu nhiều tác dụng phụ của liệu pháp này) hoặc thậm chí ban đầu còn bị chẩn đoán lầm với một bệnh thận khác, đặc biệt là Lupus đỏ hệ thống Điều này làm ảnh hưởng không nhỏ đến tiên lượng lâu dài của bệnh cũng như làm tăng thêm gánh nặng về chi phí điều trị, tác dụng phụ của thuốc trên bệnh nhi

Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và chia sẻ những kinh nghiệm điều trị bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 1, từ đó có một cái nhìn tổng quan hơn về bệnh lý này ở Việt Nam Qua đó, chúng tôi hi vọng có thể đề nghị ra những phương thức tiếp cận phù hợp hơn cho bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em, giúp phát hiện sớm hơn và điều trị kịp thời, phù hợp hơn trong điều kiện thực tiễn tại Việt Nam

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu tổng quát

Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, giải phẫu bệnh và diễn tiến của bệnh lý viêm cầu thận tăng sinh màng ở trẻ em mới được chẩn đoán tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2017

Mục tiêu chuyên biệt

1 Xác định các tỉ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ tại thời điểm chẩn đoán bệnh

2 Xác định các tỉ lệ và trung bình các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tại thời

điểm chẩn đoán bệnh.

3 Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh trên sinh thiết thận tại thời điểm chẩn đoán bệnh

4 Mô tả diễn tiến bệnh, đáp ứng với điều trị từ lúc chẩn đoán đến thời điểm tái khám sau cùng

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1 Thiết kế nghiên cứu

Hồi cứu, mô tả loạt ca

2 Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm cầu thận tăng sinh màng trên hình ảnh sinh thiết thận dựa vào kính hiển vi quang học: 2 đặc trưng [27]

+ Tăng sinh số lượng tế bào ở vùng gian mao mạch (trung mô) và vùng nội mạc cầu thận, làm cho búi cầu thận có dạng phân thùy

+ Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch và/hoặc bổ thể ở vùng dưới nội mạc cũng như sự tăng sinh tế bào ở vùng gian mao mạch xen kẽ (interposition) vào màng đáy cầu thận làm cho màng đáy cầu thận dày lên đồng thời hình thành lớp màng đáy

mới ngay bên dưới lớp nội mạc, từ đó tạo ra hình ảnh đặc trưng là màng đáy có

―viền đôi‖ hay còn gọi là hình ảnh ―đường ray xe lửa‖, nhìn rõ trên tiêu bản nhuộm Bạc

Thời gian: từ 01/01/2008 đến 30/04/2017

Có sự đồng ý của gia đình bệnh nhi

 Tiêu chí loại ra:

Những hồ sơ không đủ các biến số lâm sàng, cận lâm sàng cần thiết theo mẫu thu thập số liệu đã soạn sẵn

3.2 Cỡ mẫu:

Lấy trọn mẫu

3.3 Kiểm soát sai lệch thông tin:

Phương pháp và công cụ thu thập số liệu: Soạn bảng thu thập số liệu cụ thể,

rõ ràng để thu thập được thông tin đầy đủ và chính xác nhất ở mức độ cho phép

4 Các bước tiến hành nghiên cứu

4.1 Phương pháp thu thập số liệu:

Chúng tôi lấy tất cả hồ sơ bệnh nhân nhập khoa Thận Bệnh viện Nhi Đồng 1 thỏa tiêu chí chọn vào và không thuộc tiêu chí loại trừ

 Tại thời điểm chẩn đoán: chúng tôi ghi nhận các đặc điểm:

Sinh thiết thận

 Tại thời điểm tái khám lần cuối: chúng tôi ghi nhận các đặc điểm:

 Lâm sàng:

Cân nặng, chiều cao, mạch, huyết áp, phù, tính chất nước tiểu

 Cận lâm sàng:

Nước tiểu: tổng phân tích nước tiểu 10 thông số bằng giấy nhúng, đạm niệu

24 giờ, đạm niệu/ creatinin niệu 1 thời điểm

Máu: creatinine máu, albumin máu, cholesterol máu, nồng độ bổ thể C3, C4

4.2 Công cụ thu thập số liệu:

Theo phiếu thu thập số liệu đã soạn sẵn

4.3 Lưu đồ tiến hành nghiên cứu và phác đồ điều trị:

Chú thích: Bilan thứ phát: Nhiễm trùng mạn tính (HBsAg, AntiHBc, Anti-HCV)

Bệnh tự miễn (ANA, Anti-dsDNA, Anti-ENA)

Bệnh nhi có chỉ định sinh thiết thận Viêm cầu thận tăng sinh màng

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch Thứ phát

Đặc điểm dịch

tễ, lâm sàng, cận lâm sàng

Theo dõi đáp ứng điều trị

Nguyên phát

Đặc điểm dịch

tễ, lâm sàng, cận lâm sàng

Theo dõi đáp ứng điều trị

Viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian bổ thể (bệnh cầu thận C3)

Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng Theo dõi đáp ứng điều trị

Toàn bộ dữ liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2013

Viêm cầu thận tăng sinh màng Nguyên phát

Tiểu đạm dưới ngưỡng thận

hư, chức năng thận bình thường:

Kiểm soát HA + giảm đạm niệu (UCMC/UCTT) Theo dõi mỗi tháng

Tiểu đạm ngưỡng thận

hư, chức năng thận bình thường:

Prednisone

2 mg/kg/ngày, 4-8 tuần

Lui bệnh:

Prednisone 1,5 mg/kg/cách ngày, 6-12 tháng

Không lui bệnh:

Ức chế calcineurin + Prednisone liều thấp cách ngày

Suy thận, không liềm thể:

Prednisone

2 mg/kg/ngày, 4-8 tuần

Thứ phát

Điều trị bệnh nền

CHƯƠNG 1: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1.1 Đặc điểm dịch tễ

Tần suất: Trong khoảng thời gian từ tháng 01/2008 (thời điểm bệnh viện Nhi Đồng 1 bắt đầu triển khai kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang) đến tháng 04/2017 (tức là 9 năm), bệnh viện Nhi Đồng 1 đã thực hiện tổng cộng 1601 trường hợp sinh thiết thận, trong đó có 16 trường hợp được chẩn đoán là VCTTSM: 15 trường hợp nguyên phát (không rõ nguyên nhân, trong đó có bệnh nhân 15 là đồng mắc viêm gan siêu vi B mạn) và 1 trường hợp thứ phát sau Lupus đỏ hệ thống (bệnh nhân 16), chiếm tỉ lệ 1% (16/1601)

Tỉ lệ nam:nữ là 8:8 = 1:1

Tuổi trung bình lúc chẩn đoán bệnh: 9,2 tuổi (3 – 13 tuổi)

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh

Bảng 1 1 Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh

Tiểu máu

vi thể

Hội chứng thận

hư

Viê

m thận cấp

Giả

m C3

Giả

m C4

Giảm eGF

- (34)

+ (55,5)

2 3

Na

+ (49)

+ (7)

- (76)

+ (66)

- (36)

+ (44)

4 10

Na

+ (17,5)

+ (0,2)

+ (41)

+ (20)

+ (4,5)

- (67)

6 13 Nữ + + - + + +

+ (56)

+ (6,7)

- (61)

- (84)

- (11)

- (115)

+ (78)

+ (7)

- (86)

9 11

Na

+ (36)

+ (8)

- (93)

10 13

Na

+ (25,6)

+ (7)

- (80)

11 3.5

Na

- (86)

- (10)

- (102)

12 12

Na

+ (21,8)

- (12)

- (108)

13 9

Na

+ (65)

- (16)

- (95)

+ (47)

- (19)

- (95)

+ (56)

+ (9)

+ (54,8)

+ (49,6)

- (18,5)

- (64)

Tại thời điểm chẩn đoán bệnh, chúng tôi ghi nhận những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tần suất xuất hiện như sau:

Hội chứng thận hư kết hợp viêm thận cấp: 100% Tăng huyết áp: 100% Tiểu máu vi thể: 100%, trong đó 5/16 (31,25%) trường hợp tiểu máu đại thể

Giảm nồng độ C3 máu được ghi nhận ở 14/16 (87,5%) trường hợp, với nồng

Suy thận biểu hiện bằng giảm độ lọc cầu lọc ước đoán (eGFR < 60 ml/phút/1,73m2) được ghi nhận ở 4/16 (25%) trường hợp

1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh thận

Bảng 1 2 Kết quả sinh thiết thận

Bệnh

nhân

Xơ hóa cầu thận

Liềm thể

Xơ hóa ống thận – mô

kẽ

Lắng đọng miễn dịch trên KHV miễn dịch huỳnh quang

Kết luận

Vị trí IgG IgA IgM C1q C3

1 2/22 0 15% QMM + - ++ + ++ VCTTSM

PHMD GMM + - ++ - +

2 2/53 0 5% QMM + + +++ ++ ++ VCTTSM

PHMD GMM + - + + +

3 0/19 0 10% QMM +++ + + + +++ VCTTSM

PHMD GMM + - - - +

4 5/24 0 <

10%

QMM + + ++ ++ + VCTTSM

PHMD GMM - - - + -

5 5/12 0 25% QMM + + ++ ++ ++ VCTTSM

PHMD GMM + - - - -

6 3/35 0 10% QMM +++ ++ ++ +++ + VCTTSM

8 0/11 0 20% QMM + +/- +/- +/- +/- VCTTSM

PHMDGMM +/- +/- +/- +/- +/-

9 2/13 0 10% QMM ++ + ++ + +/- VCTTSM

PHMD GMM - - -

10 0/10 0 5% QMM - - - + ++ VCTTSM

PHMD GMM - - -

11 2/36 0 5% QMM ++ ++ +++ ++ + VCTTSM

PHMD GMM ++ + +++ - -

12 0/66 0 10% QMM +/- - + + + VCTTSM

PHMD GMM +/- - - +/- +

13 0/15 0 15% QMM + +/- +/- + +/- VCTTSM

PHMD GMM + +/- +/- + +/-

Chú thích:

QMM: quai mao mạch, GMM: gian mao mạch

VCTTSM PHMD: viêm cầu thận tăng sinh màng qua trung gian phức hợp miễn dịch

 Hình ảnh sinh thiết thận trên kính hiển vi quang học:

Tất cả các trường hợp đều ghi nhận có sự tăng sinh tế bào ở vùng gian mao mạch và vùng trong mao mạch cầu thận Bên cạnh đó là hình ảnh đặc trưng của màng đáy cầu thận dày, có viền đôi, có gai có lỗ

Những hình ảnh trên hoàn toàn phù hợp với định nghĩa của VCTTSM

 Hình ảnh sinh thiết thận trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang:

Tất cả các trường hợp đều ghi nhận có sự lắng đọng của bổ thể C3 cùng với các globulin miễn dịch (IgG, IgA, IgM) phù hợp với VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch, dựa theo hệ thống phân loại mới

 Một số hình ảnh giải phẫu bệnh thực tế từ các bệnh nhân của chúng tôi:

Hình 1 1 Tiêu bản nhuộm bạc trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh màng

đáy cầu thận dày, có viền đôi và gai lỗ (35 cầu thận, bệnh nhân 6)

Hình 1 2 Tiêu bản nhuộm H&E trên kính hiển vi quang học cho thấy hình ảnh viêm cầu thận tăng sinh ở vùng gian mao mạch (15 cầu thận, bệnh nhân 16)

Hình 1 3 Tiêu bản nhuộm periodic acid-Schiff (PAS) trên kính hiển vi quang học

cho thấy hình ảnh liềm tế bào (17 cầu thận, bệnh nhân 14)

Hình 1 4 Kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang cho thấy hình ảnh lắng đọng IgG, IgM, C3, C1q ở quai mao mạch và gian mao mạch (36 cầu thận, bệnh nhân 11)

1.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị

Bảng 1 3 Điều trị và theo dõi đáp ứng

Bệnh

nhân

Thời gian (tháng)

Prednisone Thuốc ức

chế miễn dịch

N CKD

3 14 C* - Enalapril C

4 33 N* CsA Enalapril, Nifedipine,

Furosemide

N CKD

5 40 N CsA, CYC,

MMF

Enalapril, Losartan, Nifedipine, Furosemide,

C

N CKD

8 53 N* CsA, Tac* Enalapril, Nifedipine*,

Furosemide

N CKD

Furosemide*, Trandate*

N CKD

15 27 N* CsA* Enalapril, Losartan*,

Nifedipine, Furosemide, Trandate

*: thuốc đang dùng ở lần tái khám sau cùng

Không có *: thuốc đã từng dùng và đã ngưng tại lần tái khám sau cùng

Tất cả các bệnh nhân đều được dùng thuốc ức chế men chuyển và/hoặc ức chế thụ thể Angiotensin II để kiểm soát huyết áp và giảm đạm niệu

Khi phân tích đáp ứng điều trị, chúng tôi xin tách riêng làm 2 nhóm vì điều trị và tiên lượng khác nhau: nhóm nguyên phát (gồm 15 bệnh nhân 1 tới 15) và nhóm thứ phát (gồm 1 bệnh nhân 16, là Lupus đỏ hệ thống)

Tất cả bệnh nhân đều được khởi trị Prednisone 2 mg/kg/ngày trong 4-8 tuần: + 3/15 trường hợp đáp ứng hoàn toàn (bệnh nhân 3, 6, 9)

+ 2/15 trường hợp đáp ứng một phần (bệnh nhân 1, 12)

+ 10/15 trường hợp không đáp ứng

Trong 10 trường hợp không đáp ứng với Prednisone khởi đầu mỗi ngày: + Bệnh nhân 14: không đáp ứng sau tấn công Prednisone 8 tuần, sau đó được sinh thiết thận và chuyển sang phác đồ Methylprednisolone 1g/1,73m2/ngày truyền tĩnh mạch trong 3 ngày liên tiếp mỗi đợt (3 đợt, mỗi đợt cách nhau 1 tháng) kết hợp Mycophenolate mofetil nhưng không đáp ứng Sau đó, ngưng Mycophenolate mofetil (sau khi dùng được 11 tháng) và chuyển sang Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch (2 đợt) nhưng cũng không gây đáp ứng, bệnh nhân vào suy thận mạn (eGFR lần cuối là 22 ml/phút/1,73m2

)

+ Bệnh nhân 11: dùng Prednisone không đáp ứng, đang được trình ký để thêm Cyclosporine A nên chưa đánh giá được hiệu quả của Cyclosporine A

+ 8 bệnh nhân còn lại: được điều trị bằng Prednisone cách ngày kết hợp với thuốc

ức chế calcineurin (Cyclosprine A hoặc Tacrolimus) Kết quả cho thấy Cyclosporine A kết hợp với Prednisone cách ngày dẫn đến sự lui bệnh hoàn toàn ở 4/8 (50%) trường hợp kháng Steroid (bệnh nhân 4, 10, 13, 15)

Trong 4 trường hợp không đạt được lui bệnh hoàn toàn với phác đồ thuốc ức chế calcineurin kết hợp với Prednisone cách ngày (sau ít nhất 6 tháng dùng ức chế calcineurin):

+ 2 trường hợp (bệnh nhân 2, 7): được dùng phối hợp thêm MMF nhưng vẫn không đạt được lui bệnh (hoàn toàn hay một phần) và bệnh nhân vào suy thận mạn (eGFR lần cuối của bệnh nhân 2 là 58 ml/phút/1,73m2, bệnh nhân 7 là 40 ml/phút/1,73m2) + 1 trường hợp (bệnh nhân 5): được ngưng Cylcosporine A (sau 6 tháng dùng), chuyển qua dùng Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch 6 đợt thì cải thiện ngoạn mục

về huyết áp, chức năng thận và lui bệnh một phần Sau đó, bệnh nhân được ngưng Cyclophosphamide chuyển qua dùng MMF thì đạt được lui bệnh hoàn toàn Bệnh nhân được ngưng Prednisone (sau 9 tháng dùng MMF) và sau đó ngưng luôn MMF (sau 26 tháng dùng MMF) cho đến lần tái khám cuối cùng (eGFR lần cuối là 78 ml/phút/1,73m2)

 Tại thời điểm lần tái khám sau cùng:

Lui bệnh hoàn toàn: 7/15 trường hợp (bệnh nhân 3, 5, 6, 9, 10, 13, 15)

Lui bệnh một phần: 2/15 trường hợp (bệnh nhân 1, 12)

Không lui bệnh: 6/15 trường hợp (bệnh nhân 2, 4, 7, 8, 11, 14)

Trong 6 trường hợp không lui bệnh:

+ Bệnh nhân 11: dùng Prednisone không đáp ứng, đang trình ký để thêm Cyclosporine A nên chưa đánh giá được hiệu quả của Cyclosporine A, eGFR lần cuối là 111 ml/phút/1,73m2

+ Bệnh nhân 8: ban đầu không đáp ứng sau tấn công Prednisone 8 tuần, được sinh thiết lần 1 ghi nhận xơ hóa ống thận mô kẽ < 5%, sau đó bệnh nhân được dùng phối hợp Cyclosporine A và Prednisone cách ngày trong 1 năm nhưng không đáp ứng Bệnh nhân tự bỏ tái khám 2 năm, sau đó quay lại với chúng tôi trong bệnh cảnh hội chứng thận hư tái phát, được tấn công Prednisone trở lại 8 tuần nhưng vẫn không đáp ứng Bệnh nhân được sinh thiết thận lần 2, kết quả ghi nhận: xơ hóa ống thận

mô kẽ lên đến 20%, eGFR 55,5 ml/phút/1,73m2, được thêm Tacrolimus nhưng không đáp ứng, sau đó tiến triển đến suy thận mạn, lần tái khám cuối (dùng Tacrolimus được 15 tháng) ghi nhận eGFR 28 ml/phút/1,73m2

+ Bệnh nhân 4: ban đầu không đáp ứng sau tấn công Prednisone 8 tuần, sau đó được dùng phối hợp Cyclosporine A và Prednisone cách ngày thì đáp ứng ngoạn mục (ngưng được Prednisone sau 9 tháng dùng Cyclosporine A), dùng Cyclosporine A được 27 tháng (Pro Niệu (-) được 18 tháng) thì ngưng được toàn bộ thuốc, eGFR lần cuối trước ngưng Cyclosporine A (trước ngưng 2 tháng) là 83 ml/phút/1,73m2 Nhưng 3 tháng sau bệnh nhân tái phát lại và vào suy thận mạn với eGFR lần cuối là 17,7 ml/phút/1,73m2

+ 3 bệnh nhân còn lại đều có eGFR < 60 ml/phút/1,73m2: bệnh nhân 2 là 58,5, bệnh nhân 7 là 40, bệnh nhân 14 là 22

5/15 (1/3) trường hợp kháng với điều trị thuốc ức chế miễn dịch và diễn tiến đến suy thận mạn với độ lọc cầu thận ước đoán < 60 ml/phút/1,73m2

1.4.2 Nhóm thứ phát (1 bệnh nhân, thứ phát sau Lupus đỏ hệ thống):

Bệnh nhân 16: được điều trị dẫn nhập bằng Methylprednisolone truyền tĩnh mạch liều xung, 1 đợt 3 ngày liên tiếp, sau đó được duy trì bằng Prednisone 2 mg/kg/ngày thì lui bệnh hoàn toàn, uống Prednisone được 13 tháng thì ngưng Sau

14 tháng ngưng Prednisone, bệnh nhân vào tái phát lại trong bệnh cảnh hội chứng thận hư kết hợp viêm thận cấp và được tấn công lại bằng Prednisone 2 mg/kg/ngày Tại lần tái khám sau cùng (dùng Prednisone trở lại được 9 tháng), bệnh nhân đang dùng Prednisone liều 0,5 mg/kg/cách ngày và đạt được lui bệnh một phần, nồng độ C3 và C4 về lại ngưỡng giá trị bình thường, eGFR là 104 ml/phút/1,73m2

CHƯƠNG 2: BÀN LUẬN

2.1 Đặc điểm dịch tễ

Theo những tổng kết gần đây nhất về dịch tễ học, VCTTSM là một bệnh lý hiếm gặp với tỉ lệ mới mắc thay đổi tùy theo khu vực khác nhau và được ghi nhận là cao hơn ở những quốc gia đang phát triển – thường được nghĩ là do tần suất lưu hành cao của bệnh lý nhiễm trùng tại các quốc gia này Ở Anh Quốc, VCTTSM thường gặp hơn ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi, chiếm khoảng 2% tất cả các trường hợp sinh thiết thận và 10% các trường hợp sinh thiết thận trên hội chứng thận hư Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy tỉ lệ của VCTTSM nói chung đang giảm xuống, có lẽ là do sự giảm tần suất bệnh nhiễm trùng mạn tính và cũng có thể là do việc chẩn đoán và điều trị tốt hơn các bệnh lý tự miễn [14]

Một nghiên cứu dịch tễ rất lớn ở Úc năm 2001 đã cho thấy, tỉ lệ mới mắc của VCTTSM chỉ là 1,4 tới 9,3 ca trên mỗi 1 triệu dân mỗi năm, trong đó ở trẻ em (5-14 tuổi) là khoảng 2-3 ca trên mỗi 1 triệu dân mỗi năm và ở người lớn (14-75 tuổi trở lên) là khoảng 1-10 ca trên mỗi 1 triệu dân mỗi năm Cũng trong nghiên cứu này, các tác giả thấy rằng đỉnh tuổi mắc VCTTSM là nhóm 55-74 tuổi [5]

 Nếu chỉ xét trên dân số trẻ em:

Kawasaki và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu ở Nhật: trong 1832 trường hợp được sinh thiết thận (khoảng thời gian từ 1975 đến 2010), có 39 (2,1%) trường hợp VCTTSM bao gồm 19 trường hợp qua trung gian phức hợp miễn dịch

và 20 trường hợp qua trung gian bổ thể (trong đó 2 trường hợp là bệnh lắng đọng dày đặc và 18 trường hợp là viêm cầu thận C3) Trong VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch, tuổi khởi phát bệnh là 9,8 ± 2,3 tuổi, tỉ lệ nam:nữ là 5:14 Trong viêm cầu thận C3, tuổi khởi phát bệnh là 10,4 ± 2,6 tuổi, tỉ lệ nam:nữ là 5:13 [17]

Yilmaz và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ: trong khoảng thời gian từ tháng 01/1999 đến tháng 01/2011, có 51 trường hợp trẻ được chẩn đoán VCTTSM: 33 trường hợp nguyên phát và 8 trường hợp thứ phát (4 trường hợp VGSV B, 2 trường hợp VGSV C và 2 trường hợp Lupus), 10 trường hợp còn lại do thời gian theo dõi quá ngắn (< 24 tháng) nên bị loại khỏi nghiên cứu Nghiên cứu này phân tích đặc điểm của 33 trường hợp VCTTSM nguyên phát và

ghi nhận tuổi khởi phát bệnh là 10,53 ± 3,08 tuổi (4-15 tuổi), tỉ lệ nam:nữ là 20:13 [6]

Yanagihara và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu 19 trẻ em VCTTSM type I được chẩn đoán nhờ chương trình tầm soát nước tiểu học đường ở Nhật từ tháng 01/1974 đến tháng 12/1993 Kết quả cho thấy tuổi khởi phát bệnh trung bình là 10 ± 2,6 tuổi và tỉ lệ nam:nữ là 9:10 [41]

 Nếu xét trên dân số chung cả trẻ em và người lớn:

Kawamura và cộng sự tiến hành nghiên cứu hồi cứu ở Nhật gồm cả trẻ em và người lớn: trong 6369 trường hợp sinh thiết thận (khoảng thời gian từ 1976 đến 2009), có 79 trường hợp VCTTSM nguyên phát (tỉ lệ 1,2%) Nếu xét trên dân số sinh thiết thận vì hội chứng thận hư (1286 trường hợp) thì VCTTSM nguyên phát chiếm tỉ lệ 2,8% Tuổi trung bình lúc khởi phát bệnh là 34,6 tuổi (6-79 tuổi), trong

đó có 24 (30,4%) trẻ em (< 20 tuổi) và 55 người lớn (≥ 20 tuổi) Tỉ lệ nam: nữ là 37:42 [16]

Aude Servais và cộng sự tiến hành nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm ở Pháp gồm cả trẻ em và người lớn: ghi nhận tổng cộng 134 trường hợp VCTTSM, trong

đó có 52 trường hợp (39%) khởi phát sớm (chẩn đoán lúc < 16 tuổi) Tuổi trung bình được chẩn đoán viêm cầu thận tăng sinh màng type I, bệnh lắng đọng dày đặc, viêm cầu thận C3 lần lượt lả 20,7 ± 16,8, 18,9 ± 17,7, 30,3 ± 19,3 Tỉ lệ nam:nữ trong viêm cầu thận tăng sinh màng type I, bệnh thận DDD, viêm cầu thận C3 lần lượt là 32:17, 17:12, 33:24 [34]

Nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ ghi nhận có 16 bệnh nhân trong 1601 trường hợp sinh thiết thận trong khoảng thời gian 9 năm), chiếm tỉ lệ 1% (16/1601) Kết quả này cũng tương đồng với các báo cáo dịch tễ học trước nay, một lần nữa khẳng định tính hiếm gặp của bệnh lý này Bên cạnh đó, tỉ lệ nam:nữ được chúng tôi ghi nhận là 8:8 = 1:1, hầu như không có sự khác biệt về giới tính trong bệnh lý này, tương tự như những y văn trước đây đã đề cập [1] Chúng tôi cũng ghi nhận tuổi trung bình lúc khởi phát bệnh là 9,2 tuổi (3 – 13 tuổi), tương tự như các nghiên

cứu gần đây Điều này cũng phù hợp với các y văn kinh điển rằng VCTTSM trẻ em chủ yếu ở gặp ở lứa tuổi 8-14 tuổi [33]

Bảng 2 1 So sánh đặc điểm dịch tễ

Thời gian (năm) 9 35 12 Tổng số ca sinh thiết thận 1601 1832

Số ca VCTTSM (tỉ lệ) 16 (1%) 39 (2.1%) 51 Tuổi trung bình (năm) 9,2 (3-13) 9,8 ± 2,3 10,53 ± 3,08

Tỉ lệ nam:nữ 1:1 5:14 20:13

2.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc chẩn đoán bệnh

 Biểu hiện bệnh cầu thận:

Theo y văn kinh điển, VCTTSM có thể biểu hiện bằng 1 trong 4 tình huống: hội chứng thận hư (40-70%), hội chứng viêm thận cấp (20-30%), tiểu đạm và tiểu máu không triệu chứng được phát hiện qua xét nghiệm nước tiểu thường xuyên (20-30%), những đợt tiểu máu đại thể tái phát (10-20%) Một nửa số bệnh nhân có nhiễm trùng hô hấp xảy ra trước đó Tăng huyết áp được ghi nhận trong 1/3 các trường hợp, nhưng thường xuất hiện hơn khi bệnh tiến triển Suy thận xảy ra ở > 50% bệnh nhân Trẻ em thường bị tiểu máu lúc khởi phát bệnh hơn và ít bị suy thận, cao huyết áp hơn so với người lớn [1] Hầu hết bệnh nhân đều có tiểu máu vi thể, còn tiểu máu đại thể chỉ xảy ra ở một phần nhỏ bệnh nhân và thường gặp ở trẻ em hơn là người lớn [44] Tình trạng suy thận với tăng Creatinine máu xảy ra ở khoảng 1/4 trường hợp lúc khởi bệnh, và thường gặp ở người lớn hơn là trẻ em [44]

Nghiên cứu của Kawasaki và cộng sự cho thấy: tiểu máu và/hoặc tiểu đạm phát hiện tình cờ qua chương trình tầm soát nước tiểu học đường ở Nhật được ghi nhận ở 13/19 trường hợp, hội chứng thận hư 3/19 trường hợp và hội chứng viêm thận cấp 3/19 trường hợp Tất cả trường hợp đều có tiểu máu vi thể, trong đó có 15/19 trường hợp tiểu máu đại thể [17] Ở Nhật, Bộ Giáo Dục (Menistry of Education) đã khởi động một chương trình tầm soát nước tiểu đại chúng cho trẻ em

học đường vào năm 1974 với mục tiêu nhằm phát hiện sớm những bệnh thận tiềm

ẩn [19] Chương trình tầm soát bao gồm xét nghiệm tầm soát nước tiểu hằng năm cho trẻ em học đường từ lớp 1 đến lớp 9 Một mẫu nước tiểu đầu tiên vào buổi sáng được thu thập tại nhà trong một chai nhựa nhỏ, sau đó đứa trẻ mang mẫu đến trường học để gửi cho phòng xét nghiệm Phương pháp giấy nhúng được dùng để phát hiện tiểu đạm và tiểu máu Khi kết quả giấy nhúng bất thường thì sẽ làm lại lần thứ hai Nếu cả 2 lần đều bất thường thì trẻ sẽ được soi cặn lắng nước tiểu (xét nghiệm thứ ba) và tiến hành những bước chẩn đoán tiếp theo để xác định nguyên nhân gây bất thường nước tiểu Phần lớn (13/19 ca tức 68,42%) những bệnh nhân VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch trong nghiên cứu của Kawasaki và cộng sự đều được phát hiện nhờ chương trình tầm soát nước tiểu học đường (SUS: school urinary screening) này, và sự phát hiện sớm này giúp việc điều trị được khởi động sớm hơn [17]

Nghiên cứu của Yilma và cộng sự cho thấy: tiểu đỏ xảy ra ở tất cả các trường hợp, trong đó có 13 trường hợp (39,4%) là tiểu máu đại thể Biểu hiện thường gặp thứ hai là hội chứng thận hư: được ghi nhận ở 23 trường hợp (69,7%) Tiểu đạm bất thường dưới ngưỡng thận hư được ghi nhận ở 7 trường hợp (21,2%) Tại thời điểm chẩn đoán, có 18 trường hợp (54,5%) tăng huyết áp và 3 trường hợp (9,1%) suy thận với eGFR < 60 ml/phút/1,73 m2 [6]

Ở nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các trường hợp VCTTSM khi được chẩn đoán đều biểu hiện bằng hội chứng thận hư kết hợp viêm thận cấp, với tăng huyết

áp chiếm 100% trường hợp, trong đó tiểu máu đại thể chiếm 31,25% trường hợp và giảm độ lọc cầu thận ước đoán chiếm 25% trường hợp Điều này cũng phù hợp theo

mô tả trong KDIGO 2012, bệnh nhân VCTTSM thường biểu hiện bằng hội chứng thận hư, tăng huyết áp, tiểu máu cầu thận và suy thận tiến triển [18] Chúng tôi thấy rằng ở Việt Nam, do xét nghiệm tầm soát nước tiểu (đơn giản chỉ là tổng phân tích nước tiểu 10 thông số bằng giấy nhúng) vẫn chưa được đưa vào danh mục khám sức khỏe định kỳ cũng như trong những xét nghiệm thường quy mà bác sĩ nhi đề nghị khi bệnh nhân đến khám sức khỏe tổng quát, nên chúng ta đã bỏ qua nhiều cơ hội

chẩn đoán sớm bệnh lý này ngay trước khi có biểu hiện rõ trên lâm sàng Tất cả các trường hợp của chúng tôi đều được phát hiện trễ khi biểu hiện lâm sàng đã nặng và

rõ ràng Chính điều này sẽ làm chậm trễ cơ hội được điều trị sớm cũng như theo dõi sát diễn tiến bệnh, từ đó ảnh hưởng đến đáp ứng với điều trị và tiên lượng về lâu dài

 Bổ thể máu (C3, C4):

Nghiên cứu của Kawasaki và cộng sự cho thấy: tất cả các trường hợp VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch đều có giảm bổ thể C3 máu, trong đó

có 17/19 (89,47%) trường hợp giảm cả C3 và C4 máu [17]

Giảm nồng độ bổ thể máu được xem là đặc trưng của tất cả các thể bệnh trong VCTTSM, và VCTTSM cũng là nguyên nhân duy nhất của hội chứng thận hư nguyên phát có giảm nồng độ bổ thể máu [1] Theo hệ thống phân loại mới, VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch với cơ chế bệnh sinh rối loạn con đường bổ thể cổ điển nên thường sẽ giảm cả C3 và C4 máu, trong khi đó, VCTTSM qua trung gian bổ thể với cơ chế bệnh sinh rối loạn con đường bổ thể thay thế nên thường sẽ chỉ giảm C3 máu còn C4 máu sẽ bình thường Tuy nhiên những nghiên cứu gần đây cho thấy nồng độ bổ thể bình thường cũng không loại trừ được chẩn đoán VCTTSM qua trung gian phức hơp miễn dịch, bệnh lắng đọng dày đặc hay viêm cầu thận C3 [35] Xin được trích dẫn 3 nghiên cứu tiêu biểu gần đây:

Nghiên cứu của Yilma và cộng sự cho thấy: chỉ có 19/33 (57,5%) trường hợp

là có giảm bổ thể C3 máu (< 80 mg/dL), trong đó có 5 trường hợp là giảm cả C3 và C4 máu (< 12 mg/dL), còn lại có đến 14/33 trường hợp (42,5%) là bổ thể máu bình thường [6]

Một nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm ở Pháp (115 bệnh nhân) ghi nhận [34]: + VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch: 46% bệnh nhân chỉ có nồng độ C3 giảm (< 66 mg/dL) và 2,4% bệnh nhân có nồng độ C4 giảm (< 9,3 mg/dL)

+ Bệnh lắng đọng dày đặc: 59% bệnh nhân chỉ có nồng độ C3 giảm và 1 bệnh nhân (4,5%) có nồng độ C4 giảm

+ Viêm cầu thận C3: 39,6% bệnh nhân có nồng độ C3 giảm và không bệnh nhân nào có nồng độ C4 giảm

Một nghiên cứu ở Anh (80 bệnh nhân) đã ghi nhận [26]:

+ Bệnh lắng đọng dày đặc: 79% bệnh nhân có nồng độ C3 giảm (< 65 mg/dL) và 15% bệnh nhân có nồng độ C4 giảm (< 16 mg/dL)

+ Viêm cầu thận C3: 48% bệnh nhân có nồng độ C3 giảm và 36% bệnh nhân có nồng độ C4 giảm

Tổng hợp 3 nghiên cứu trên, xét chung trên tất cả các thể bệnh, ta thấy rằng

có đến 43% VCTTSM có nồng độ C3 máu bình thường tại thời điểm chẩn đoán [23]

Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận: giảm nồng độ C3 máu ở 14/16 (87,5%) trường hợp, với nồng độ C3 máu trung bình là 48,4 mg/dL (17 – 86 mg/dL), trong đó có 8/16 (50%) trường hợp giảm cả nồng độ C3 và C4 máu, với nồng độ C4 máu trung bình là 12,87 mg/dL (0,2 – 36 mg/dL) Nồng độ C3 và C4 máu trong giới hạn bình thường được ghi nhận ở 2/16 (12,5%) trường hợp là bệnh nhân 7 và 11

Những kết quả trên cũng phù hợp với nhận xét của KDIGO 2012: giảm nồng

độ C3 và/hoặc C4 máu là thường gặp nhưng không nhất thiết phải có [18] Và nồng

độ bổ thể bình thường cũng không loại trừ được chẩn đoán VCTTSM qua trung gian phức hơp miễn dịch, bệnh lắng đọng dày đặc hay viêm cầu thận C3 [12]

Bảng 2 2 So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lúc khởi phát bệnh

Đặc điểm Chúng tôi Kawasaki [17] Yilmaz [6]

Tiểu máu vi thể (%) 16/16 (100) 19/19 (100) 33/33 (100) Tiểu máu đại thể (%) 5/16 (31,25) 15/19 (80) 13/33 (39,4) Hội chứng thận hư (%) 16/16 (100) 3/19 (15,79) 23/33 (69,7) Viêm thận cấp (%) 16/16 (100) 3/19 (15,79)

Tăng huyết áp (%) 16/16 (100) 18/33 (54,5) Suy thận (%) 4/16 (25) 3/33 (9,1) Giảm C3 máu (%) 14/16 (87,5) 19/19 (100) 19/33 (57,5)

C3 máu trung bình (mg/dL) 48,4 (17-86)

Giảm C3, C4 máu (%) 8/16 (50) 17/19 (89,47) 5/33 (15,2) C4 máu trung bình (mg/dL) 12,87 (0.2-36)

C3, C4 bình thường (%) 2/16 (12,5) 0 14/33 (42,5)

2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh thận và định hướng nguyên nhân

VCTTSM là một chẩn đoán hoàn toàn dựa trên giải phẫu bệnh, không có một triệu chứng lâm sàng hay xét nghiệm nào là đặc trưng hay gợi ý cho chẩn đoán [12]

Hệ thống phân loại mới dựa trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang giúp cho chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của VCTTSM, từ đó có những tiếp cận phù hợp tiếp theo Cụ thể, nếu thấy thành phần lắng đọng là các kháng thể và cả

bổ thể thì đó là VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch, tức cơ chế bệnh sinh

là rối loạn con đường bổ thể cổ điển, từ đó sẽ định hướng chúng ta khảo sát các nguyên nhân thứ phát là những nhiễm trùng mạn tính, các bệnh tự miễn và bệnh kháng thể đơn dòng Còn nếu thấy thành phần lắng đọng chỉ là bổ thể mà không có bất kì kháng thể nào thì đó VCTTSM qua trung gian bổ thể, tức cơ chế bệnh sinh là rối loạn con đường bổ thể thay thế [13] Rối loạn con đường bổ thể thay thế có thể

do các đột biến gen làm giảm tổng hợp các yếu tố điều hòa bổ thể hoặc do các tự kháng thể chống lại các protein điều hòa bổ thể [35] Một nghiên cứu đoàn hệ, đa trung tâm rất lớn ở Pháp ghi nhận tình trạng khiếm khuyết trong kiểm soát hoạt động bổ thể do bất thường mắc phải (yếu tố viêm thận C3) hoặc do bất thường di truyền của các protein kiểm soát con đường bổ thể thay thế chiếm đến 71% các trường hợp VCTTSM nói chung [34]

Tất cả 16 trường hợp của chúng tôi đều là VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch

Trong nhóm thứ phát, chúng tôi ghi nhận 1 trường hợp (bệnh nhân 16) là VCTTSM thứ phát sau Lupus đỏ hệ thống Bệnh nhân nữ 13 tuổi, khởi phát trong bệnh cảnh hội chứng thận hư kết hợp viêm thận cấp, tiểu máu đại thể, tăng huyết áp 140/90, suy thận với Creatinine 152.23 µmol/L (eGFR 36 ml/phút/1,73m2), có C3

giảm (49,6 mg/dL) và C4 bình thường (18,53 mg/dL) Bệnh nhân được sinh thiết thận và kết quả là VCTTSM qua trung gian phức hợp miễn dịch, có liềm tế bào 15%, với hình ảnh lắng đọng toàn bộ đặc trưng của viêm thận Lupus tức là lắng đọng của bổ thể C3, C1q cùng với toàn bộ các globulin miễn dịch (IgG, IgA, IgM)

ở vùng quai mao mạch cũng như vùng gian mao mạch cầu thận, vì vậy còn được chẩn đoán là viêm thận Lupus nhóm IV (G/C) với chỉ số hoạt động 15/24 và chỉ số mạn tính 3/12 Sau đó, chúng tôi làm xét nghiệm tầm soát nguyên nhân thứ phát của VCTTSM thì phát hiện ANA (-) nhưng Anti-dsDNA (+) 42,9 UI/mL Lúc này, chúng tôi quay trở lại kiểm tra những tiêu chuẩn khác của Lupus trên bệnh nhân thì thấy rằng: không triệu chứng da niêm, không tổn thương khớp, huyết học, màng thanh dịch, thần kinh, Coombs’ test trực tiếp (-) Như vậy, nếu xét theo tiêu chuẩn phân loại của Hội Thấp Học Hoa Kỳ (ACR) năm 1997 vốn là tiêu chuẩn kinh điển được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu thì bệnh nhân này không đủ để chẩn đoán Lupus [42] Nhưng gần đây nhất, Hội Thấp Học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 đã phê chuẩn một bảng tiêu chuẩn phân loại mới của Lupus do Tổ chức cộng tác các nhà lâm sàng về Lupus quốc tế (SLICC) đề xuất Theo tiêu chuẩn mới này, bệnh nhân chỉ cần có 1 tiêu chuẩn về tự kháng thể (chúng tôi có Anti-dsDNA (+)) và bằng chứng của viêm thận Lupus trên sinh thiết thận là đủ để chẩn đoán Lupus [31] (Bảng 4.3) Lupus lại là nguyên nhân thường gặp nhất trong nhóm VCTTSM thứ phát sau bệnh tự miễn [25] Vì vậy ở bệnh nhân này, chúng tôi nghĩ nhiều là VCTTSM thứ phát sau Lupus

Bảng 2 3 Tiêu chuẩn phân loại Lupus đỏ hệ thống [21]

Tiêu chuẩn ACR 1997 Tiêu chuẩn SLICC 2012

4/11 tiêu chuẩn* 4/17 tiêu chuẩn (bao gồm ít nhất 1 tiêu

chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn miễn dịch)° HOẶC viêm thận Lupus trên sinh thiết³ Tiêu

chuẩn

Định nghĩa Tiêu chuẩn Định nghĩa

Tiêu chuẩn lâm sàng

Ban cánh bướm Ban da cấp tính

Ban nhạy cảm ánh sáng

Ban dạng đĩa Ban da mạn tính

Rụng tóc không sẹo Loét miệng hoặc mũi Loét miệng hoặc mũi

Viêm

khớp

Viêm khớp không ăn mòn, ≥ 2 khớp ngoại biên, ấn đau, phù hoặc tràn dịch

Bệnh khớp Viêm bao hoạt dịch, ≥ 2

khớp, phù hoặc tràn dịch HOẶC

Ấn đau ≥ 2 khớp và cứng khớp buổi sáng ≥ 30 phút Viêm

thanh mạc

Viêm màng phổi HOẶC

Viêm màng ngoài tim

Viêm thanh mạc

Viêm màng phổi HOẶC Viêm màng ngoài tim

Tổn

thương

thận

Đạm niệu > 500 mg/24 giờ hoặc > 3+

HOẶC Trụ tế bào (hồng cầu,

Hb, hạt, ống hoặc hỗn hợp)

Tổn thương thận

Đạm niệu > 500 mg/24 giờ HOẶC

1500/mm3, ≥ 2 lần HOẶC

Tiểu cầu <

Thiếu máu tán huyết Giảm WBC hoặc Lypmpho

WBC < 4000/mm3, ≥ 1 lần, đã loại nguyên nhân khác HOẶC

Lympho < 1000/mm3, ≥ 1 lần, đã loại nguyên nhân khác

Giảm tiểu cầu Tiểu cầu < 100000/mm3, ≥

1 lần, đã loại nguyên nhân

căn cứ vào: tăng nồng độ kháng

thể anticardiolipin IgM hoặc IgG,

lupus anticoagulant (+), hoặc phản

ứng huyết thanh giang mai (+) giả

≥ 6 tháng có kiểm chứng bằng xét

nghiệm cố định Treponema

Pallidum

Anti-dsDNA (+) Anti-Sm (+) Antiphospholipid (+)

Bổ thể máu Giảm C3, C4 HOẶC

CH50 Test Combs trực tiếp (+) mà không cần có thiếu máu tán huyết

* Tiêu chuẩn ACR không phân biệt tiêu chuẩn lâm sàng với tiêu chuẩn miễn dịch, trong tiêu chuẩn miễn dịch cũng tách riêng ra các tự kháng thể Chẩn đoán Lupus đỏ

hệ thống khi bệnh nhân có ít nhất 4 trong 11 tiêu chuẩn, không nhất thiết phải xảy ra đồng thời mà có thể xuất hiện lần lượt theo thời gian

° Theo SLICC 2012, chẩn đoán Lupus đỏ hệ thống khi bệnh nhân có ít nhất 4 trong

17 tiêu chuẩn, trong đó có ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn miễn dịch, không cần phải xảy ra cùng lúc

³ Theo SLICC 2012, bệnh nhân còn có thể được chẩn đoán là Lupus đỏ hệ thống nếu sinh thiết thận ra kết quả phù hợp với viêm thận Lupus và có sự hiện diện của

tự kháng thể ANA hoặc anti-dsDNA

VCTTSM nguyên phát là một chẩn đoán loại trừ Theo thời gian, nhờ sự tiến

bộ của sinh thiết thận và những xét nghiệm sinh hóa miễn dịch, người ta ngày càng tìm ra được nguyên nhân của những VCTTSM được cho là nguyên phát trước đây (ví dụ như nhiễm HCV hoặc bệnh ác tính), chính vì vậy mà tần suất VCTTSM nguyên phát thực sự đang có xu hướng giảm xuống [13]

Trong nhóm nguyên phát, chúng tôi ghi nhận được 15 trường hợp, trong đó

có bệnh nhân 15 là đồng mắc viêm gan siêu vi B mạn, 14 bệnh nhân còn lại đều không có các biểu hiện ngoài thận của bệnh lý tự miễn hay ác tính, các bệnh lý nhiễm trùng đặc biệt là HBV, HCV cũng như những xét nghiệm miễn dịch tầm soát Lupus đều cho kết quả âm tính Mặc dù không có điều kiện nhuộm các chuỗi nhẹ kappa và lambda cũng như các chuỗi nặng trên kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang

để chẩn đoán bệnh kháng thể đơn dòng, nhưng chúng tôi tin rằng tất cả 15 trường hợp này đều thực sự là nguyên phát VCTTSM do lắng đọng các kháng thể đơn dòng là một thể bệnh vô cùng hiếm, chiếm tỉ lệ chỉ có 4/5443 mẫu sinh thiết thận [24]

2.4 Diễn tiến bệnh và đáp ứng điều trị

2.4.1 Nhóm nguyên phát:

Cho đến hiện nay, chưa có một phác đồ điều trị chuẩn mực hay khuyến cáo điều trị nào đủ mạnh cho bệnh lý VCTTSM vì những khuyến cáo điều trị hiện tại chủ yếu chỉ dựa trên những nghiên cứu đơn trung tâm với cỡ mẫu nhỏ và ý kiến của các chuyên gia [23] Hiệu quả của các phác đồ điều trị VCTTSM khó đánh giá vì số lượng bệnh nhân ít và thời gian nghiên cứu ngắn, các thử nghiệm lớn cho đến nay đều không có nhóm chứng Ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu đều bao gồm cả 3 thể bệnh của VCTTSM với tỉ lệ từng thể bệnh khác nhau, điều này làm cho việc phân tích hiệu quả điều trị thực sự sẽ gặp khó khăn hơn [1]

Năm 2010, Alchi B và cộng sự đã đề nghị lưu đồ tiếp cận điều trị cho VCTTSM nguyên phát ở trẻ em, chia làm 4 bệnh cảnh [1]: (1) Tiểu đạm < 3 g/1,73m2/ngày và chức năng thận bình thường: kiểm soát huyết áp và tiểu đạm bằng

ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể, theo dõi mỗi 3 tháng (2) Tiểu đạm > 3 g/1,73m2/ngày, bất chấp chức năng thận: Prednisone 40 mg/m2

/cách ngày trong

6-12 tháng, nếu không đáp ứng, xem xét dùng Cyclosporine A kết hợp Prednisone liều thấp (3) Suy thận tiến triển nhanh: Methylprednisolone truyền tĩnh mạch liều xung sau đó chuyển qua Prednisone uống giảm liều dần kết hợp với

Cyclophosphamide uống hoặc MMF uống trong 3 tháng, xem xét thay huyết tương (4) Suy thận mạn: điều trị bảo tổn, ghép thận

KDIGO 2012 cũng đưa ra những khuyến cáo cho điều trị VCTTSM nguyên phát [18]: Trẻ em hoặc người lớn bị VCTTSM nguyên phát với biểu hiện hội chứng thận hư và suy giảm chức năng thận tiến triển sẽ được đề nghị khởi động bằng Cyclophosphamide uống hoặc MMF uống phối hợp với Corticosteroids liều thấp mỗi ngày hoặc cách ngày, trong vòng 6 tháng (khuyến cáo mức độ 2D) Trong hướng dẫn toàn cầu này, các tác giả cũng nhấn mạnh về mức độ bằng chứng trong điều trị VCTTSM: có quá ít những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) ở cả trẻ em cũng như người lớn, và kết quả cũng không đồng nhất và không thể đi đến kết luận chắc chắn, những nghiên cứu còn lại hầu hết đều có thiết kế lâm sàng yếu, mức độ bằng chứng không cao Chính vì vậy, những khuyến cáo điều trị dựa trên bằng chứng cho VCTTSM nguyên phát đều là những khuyến cáo rất yếu

Năm 2017, Fernando C Fervenza và cộng sự cũng đề nghị lưu đồ tiếp cận VCTTSM nguyên phát, cũng chia làm 4 bệnh cảnh [11]: (1) Tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư (< 3,5 g/ngày, albumin máu bình thường, không phù), chức năng thận bình thường, huyết áp bình thường: điều trị bảo tồn bằng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể, không có bằng chứng về lợi ích của điều trị ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân này Tuy nhiên, bệnh vẫn có thể diễn tiến, nên việc theo dõi định kỳ nước tiểu, tiểu đạm, chức năng thận là cần thiết (2) Hội chứng thận hư, chức năng thận bình thường: chế độ điều trị sẽ giống điều trị xơ chai cầu thận khu trú từng phần, Prednisone 1 mg/kg/ngày (tối đa 60-80 mg/ngày) trong 12-16 tuần Nếu có đáp ứng, giảm liều dần Prednisone sang cách ngày trong 6-8 tháng Nếu mức độ giảm đạm niệu < 30% sau 12-16 tuần, khuyến cáo giảm liều dần và ngưng Prednisone Khởi động ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể cùng lúc Có thể xem xét thuốc ức chế Calcineurin ở những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp được với Prednisone (3) Tăng Creatinine máu, không liềm thể, có hoặc không có hội chứng thận hư và/hoặc tăng huyết áp: Prednisone 1 mg/kg/ngày (tối đa 60-80 mg/ngày) Nếu không đáp ứng hoặc Creatinine máu và/hoặc đạm niệu tăng lên, phối hợp thêm