NHỮNG rối LOẠN TĂNG SINH tủy (HUYẾT học)

NHỮNG RỐI LOẠN TĂNG SINH TỦY (Myeloproliferative neoplasms: MPNs) CÁC TÊN GỌI - Myeloproliferative diseases (MPDs): Năm 1951, chuyên gia huyết học tiếng William Dameshek - Myeloproliferative disorders (MPDs) - Myeloproliferative neoplasms (MPNs):  Theo phân loại WHO 2008 đổi tên từ “Myeloproliferative diseases” thành “MPNs”  Tên MPNs phản ánh điểm bật nhóm bệnh thay đổi di truyền theo dòng tế bào Neoplasia ("new growth" in Greek) is the abnormal proliferation of cells NỘI DUNG MPNs gồm bệnh sau: Bạch cầu mạn dòng tủy (chronic myelogenous leukemia: CML) Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera: PV) Tăng tiểu cầu nguyên phát (Essential thrombocythemia: ET) Xơ tủy nguyên phát (Primary myelofibrosis: PMF) BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY (CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA: CML) ĐỊNH NGHĨA CML bệnh tế bào gốc đa đặc trưng bởi:  Thiếu máu  Gia tăng mức bạch cầu hạt giai đoạn bạch cầu hạt không trưởng thành, bạch cầu ưa kiềm máu  Thường kèm theo tăng tiểu cầu lách to  Các tế bào tạo máu chứa chuyển vị t(9;22)(q34;q11): • Chiếm > 90% • Gọi NST Philadelphia (Ph): nhánh dài NST 22 ngắn lại  Bệnh có khuynh hướng diễn tiến đến giai đoạn tiến triển giai đoạn chuyển cấp kháng với điều trị DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 2.1 Dịch tễ học  15% bệnh bạch cầu ≈ 4600 bệnh mới/năm  Nam/nữ = 3/2 thường gặp 40 đến 60 tuổi  Châu Âu: tỉ lệ mắc bệnh 1/100.000  Hình thái diễn tiến LS: giống nam nữ  Từ đến 20 tuổi: < 10% CML trẻ em thiếu niên  CML trẻ em: < 5% bệnh bạch cầu trẻ em 2.2 Nguyên nhân  Tiếp xúc với phóng xạ liều cao làm tăng nguy CML  Đa số trường hợp khơng tìm ngun nhân SINH LÝ BỆNH 3.1 Di truyền tế bào: NST Ph  Thay đổi quan trọng đặc hiệu CML  Hiện diện tất tế bào máu, tế bào B T, suốt trình bệnh  > 95% bệnh nhân CML  Bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) dòng tủy (AML): - Khoảng 30% ALL người lớn - 3% ALL trẻ em - Khoảng 1% AML (cần phân biệt với CML chuyển cấp AML) CHUYỂN VỊ NST PHILADELPHIA No.9 der(9) No.22 Ph chromosome BCR gene BCR/ABL gene t(9;22)(q34;q11) 6.0 kb 7.0 kb ABL gene P145 ABL/BCR gene ABL Họat tính tyrosine kinase (-) der(22) ABL/BCR mRNA Quan trọng đặc hiệu CML 8.5 kb BCR/ABL mRNA P210 BCR/ABL Họat tính tyrosine kinase (+++) 9q34: 22q11: ABL gene BCR gene CÁC KIỂU BẢN SAO BCR/ABL TRONG CML Tel Cent BCR gene (22q11) e1 b1 b2 b3 b4 b5 e12 -13 -14 15 16 ABL gene (9q34) micro BCR major BCR minor BCR 1b 1a Minor BCR/ABL mRNA e1 ## # a2 e1 e1 b1 b2 b5 a11 a3 # splicing exons a2 e1a2 : 198bp b2 a2 b2a2 : 212bp b2 b3 a2 b3a2 : 287bp e1 Major BCR/ABL mRNA c4 c5 c6 c7 20 21 22 -23 intron intron c1 c2 c3 e17 -18 -19 e19 a2 e19a2 Phát kỹ thuật RT-PCR RQ-PCR SINH LÝ BỆNH 3.2 Sinh học phân tử: BCR/ABL  Exon ABL thay exon đầu 5’ BCR  Tùy vị trí điểm gãy BCR, tổ hợp gen e1a2, b2a2 b3a2, e19a2 tạo ra, mã hóa protein khác nhau:  Hầu hết bn CML: major (M-bcr) b2a2 b3a2 p210 BCR/ABL  Khoảng 2/3 bn ALL, bn CML AML: minor (m-bcr) e1a2 p190 BCR/ABL  Một số trường hợp CML: µ-bcr e19a2 neutrophil p230 BCR/ABL tăng ưu ĐỊNH NGHĨA PMF rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:  Thiếu máu  Lách to  TB hạt chưa trưởng thành, nguyên HC HC hình giọt nước máu  Xơ tủy  Xơ cứng xương Thường gặp > 50 tuổi, xảy lứa tuổi TRIỆU CHỨNG 2.1 Triệu chứng (Trch) lâm sàng 25% khơng có trch phát tình cờ  Trch năng: Mệt mỏi, yếu, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, sụt cân, chán ăn, đổ mồ hôi ban đêm Cảm giác căng đau vùng hạ sườn trái Thỉnh thoảng đau xương trội, đặc biệt chi Sốt, sụt cân, đổ mồ hôi đêm đau xương: gđ sau bệnh  Trch thực thể:  Lách to: gần 100% lúc chẩn đốn  2/3 có gan to  Có thể có trch thần kinh tăng sinh ngồi tủy  Có thể có xuất huyết TRIỆU CHỨNG 2.2 Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:  Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, HC không đồng kích thước hình dạng, có HC hình giọt nước  BC tăng nhẹ: 10 – 14 x 109/L, blast 0,5 – 2%  TC: tăng > 40% TC giảm nhẹ đến TB 1/3 BN Có TC khổng lồ tạo hạt bất thường  10% có giảm dịng: giảm tạo máu lách bắt giữ Giảm dòng kèm xơ tủy tiến triển Tủy đồ: khó thực xơ tủy  Sinh thiết tủy: Tăng sinh mẫu TC BC hạt HC giảm, bình thường tăng Nhuộm hematoxylin eosin: thấy sợi collagen TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN PMF- WHO 2008 Chẩn đốn phải hội đủ tiêu chuẩn tiêu chuẩn phụ  Tiêu chuẩn Có diện tăng sinh nguyên mẫu tiểu cầu ngun mẫu tiểu cầu khơng điển hình, * thường kèm với xơ hóa reticulin collagen, khơng có xơ hóa reticulin điển hình, thay đồi nguyên mẫu tiểu cầu phải kèm với tăng mật độ tế bào tủy xương với đặc điểm tăng sinh tế bào hạt thường giảm tạo hồng cầu (tức bệnh giai đoạn tế bào, tiền xơ hóa) Khơng hội đủ tiêu chuẩn WHO bệnh đa hồng cầu nguyên phát, bệnh bạch cầu mạn dịng tủy có BCR-ABL dương tính, hội chứng loạn sinh tủy, rối loạn tế bào dịng tủy khác Tìm thấy JAK2V617F đột biến khác (MPLW515K/L), khơng có đột biến gen trên, khơng có chứng cho thấy xơ hóa tủy thứ phát sau nhiễm trùng, rối loạn tự miễn bệnh viêm mạn tính khác, ung thư tế bào tóc tân sản lymphoid khác, ung thư di căn, bệnh tủy xương nhiễm độc (mạn tính)|| Tiêu chuẩn phụ 1.Thiếu máu có kết hợp với tế bào blast (dòng hồng cầu dòng tủy) máu ngoại biên (leukoerythroblastosis) 2.Tăng LDH huyết thanh¶ 3.Thiếu máu¶ 4.Lách to sờ được¶ TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN XƠ TỦY THỨ PHÁT SAU PV Tiêu chuẩn chính: 1.Trước chẩn đoán bệnh đa hồng cầu nguyên phát (PV) theo tiêu chuẩn WHO 2008 2.Xơ hóa tủy độ 2-3 (trên thang 0-3) độ 3-4 (trên thang 0-4)a Tiêu chuẩn phụ (cần có tiêu chuẩn): 1.Thiếu máub nhu cầu trích máu tĩnh mạch (khi không sử dụng thuốc giảm tế bào) điều trị giảm tế bào tăng số lượng hồng cầu 2.Thiếu máu có kết hợp với tế bào blast (dịng hồng cầu dòng tủy) máu ngoại biên 3.Gia tăng lách to, định nghĩa lách sờ tăng ≥5cm (khoảng cách từ mỏm lách đến bờ sườn trái) xuất lách to sờ 4.Xuất ≥1 triệu chứng toàn thân: sụt cân >10% tháng, đổ mồ hôi đêm, sốt khơng rõ ngun nhân (>37,5°C) TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN XƠ TỦY THỨ PHÁT SAU ET Tiêu chuẩn chính: 1.Trước chẩn đoán bệnh tăng tiểu cầu nguyên phát (ET) theo tiêu chuẩn WHO 2008 2.Xơ hóa tủy xương độ 2-3 (trên thang 0-3) độ 3-4 (trên thang 0-4) Tiêu chuẩn phụ (cần có tiêu chuẩn): 1.Thiếu máu nồng độ Hb giảm ≥2 g/dl so với bình thường 2.Thiếu máu có kết hợp với tế bào blast (dòng hồng cầu dòng tủy) máu ngoại biên 3.Gia tăng lách to, định nghĩa lách sờ tăng ≥5cm (khoảng cách từ mỏm lách đến bờ sườn trái) xuất lách to sờ 4.LDH tăng (trên ngưỡng bình thường) 5.Xuất ≥1 triệu chứng toàn thân: sụt cân >10% tháng, đổ mồ hôi đêm, sốt không rõ nguyên nhân (>37,5°C) ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN NHÓM NGUY CƠ Dấu hiệu Tuổi > 65 tuổi Có triệu chứng tồn thân (sụt cân, sốt, đổ mồ hôi đêm) Thiếu máu rõ rệt (Hb < 10g/dL)* WBC > 25 x109/L Blast máu ngoại biên ≥ 1% IPSS (International Prognostic DIPSS (dynamic IPSS): Scoring System): lúc chẩn giai đoạn bệnh đoán X X X X X X X X X X Mỗi dấu hiệu = điểm Mỗi dấu hiệu = điểm, trừ Hb < 10 g/dL điểm DIPSS-plus tính cách thêm điểm yếu tố sau vào phân nhóm nguy DIPSS (nguy thấp = 0, trung bình-1 = 1, trung bình-2 = 2, cao = 3): -Số lượng tiểu cầu < 100 x 109/L -Lệ thuộc truyền máu -Có bất thường NST xấu (unfavourable): +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, tái xếp 11q23 Mỗi yếu tố cho điểm ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VÀ PHÂN NHĨM NGUY CƠ IPSS Nhóm nguy DIPSS Điểm Thời gian sống TB (năm) Điểm Thời gian sống TB (năm) Điểm Thời gian sống TB (năm) 11,3 Chưa kết thúc TD 15,4 7,9 1-2 14,2 6,5 3-4 2-3 2,9 ≥3 2,3 5-6 1,5 ≥4 1,3 Thấp Trung bình-1 Trung bình-2 Cao DIPSS plus ĐIỀU TRỊ  30% không trch ổn định nhiều năm không cần điều trị  Thiếu máu, giảm TC lách to lý bắt đầu điều trị:  Androgen glucocorticoide  Erythropoietin tái tổ hợp  Thuốc điều trị:  Hydroxyurea: dùng nhiều nhất, ± giảm kthước gan, lách  Cytarabin, thalidomide, cyclosporin, etanercept, imatinib, tipifarnib, immunoglobulin, interferons, biphosphonates  Xạ trị  Cắt lách  Ghép tế bào gốc ĐIỀU TRỊ Jakavi (INC424, ruxolitinib): ức chế JAK1 JAK2, European Commission chấp nhận cho iu tr x ty nguyờn phỏt ãTC> 200.000/àL: liu đầu 20 mg x lần/ngày (4 viên mg x ln/ngy) ãTC 100.000/àL - 200.000/àL: liu u 15 mg x lần/ngày (3 viên mg x ln/ngy) ãTC < 100.000/àL: khụng iu kin nhận vào nghiên cứu Lách nhỏ lại giảm triệu chứng lách to CẤU TRÚC GEN JAK2 Janus  JAK2: tyrosine kinase, khơng phải thụ thể  Có vùng JH1 (Janus homology domain) JH2 (2 mặt) the two faced Roman  God of doorways  JH1 có hoạt tính kinase JH2 khơng có hoạt tính kinase có chức điều hòa ngược JH1  JAK2 quan trọng cho tạo hồng cầu 65 CƠ CHẾ HOẠT HÓA JAK2  JAK2 gắn với thụ thể erythropoietin (EPOR) EPOR EPO  Nếu EPO gắn với EPOR, phản ứng bắt cặp thụ thể xảy JAK2 hoạt hóa  Khi có đột biến JAK2V617F, tín hiệu truyền để sinh hồng cầu mà không cần diện EPO 66 Phân Loại MPN Điển Hình Theo Đột Biến Gen BCR/ABL(+) CML MPNs BCR/ABL(-) Đa hồng cầu (95 ~ 97% JAK2V617F) Tăng tiểu cầu nguyên phát (~ 60% JAK2V617F) Xơ hóa tủy (~ 60% JAK2V617F) 67 ĐỘT BIẾN GEN TRONG MPNs VỚI BCR/ABL(-) Cross NCP, American Society of Hematology 2011 Hiện nay, đột biến gen CALR phát BN PV ET khơng có đột biến JAK2 68 69 ... Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:  Hb tăng 18 – 24 g/dL, hồng cầu tăng – 10 x 1012 /L  Bạch cầu tiểu cầu tăng  Hồng cầu lưới bình thường, tăng có xuất huyết ? ?Tủy đồ: tủy giàu, tăng sinh tất dịng... (POLYCYTHEMIA VERA: PV) ĐỊNH NGHĨA PV rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:  Sự gia tăng mức khối hồng cầu  Thường kèm theo tăng bạch cầu  Tăng tiểu cầu lách to 2 TRIỆU CHỨNG 2.1... bệnh nhân trẻ phụ nữ mang thai TĂNG TIỂU CẦU NGUYÊT PHÁT (ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: ET) ĐỊNH NGHĨA ET rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:  Sự gia tăng bất thường dòng mẫu tiểu cầu