Bài giảng Những rối loạn tăng sinh tủy (Myeloproliferative neoplasms: MPNs) - TS.BS. Phan Thị Xinh

Bài giảng Những rối loạn tăng sinh tủy (Myeloproliferative neoplasms) trình bày những nội dung chính như: Bạch cầu mạn dòng tủy (chronic myelogenous leukemia: CML), đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera: PV), tăng tiểu cầu nguyên phát (Essential thrombocythemia: ET), tăng tiểu cầu nguyên phát (Essential thrombocythemia: ET). Mời các bạn cùng tham khảo.

NHỮNG RỐI LOẠN TĂNG SINH TỦY (Myeloproliferative neoplasms: MPNs) TS.BS Phan Thị Xinh Bộ Môn Huyết Học Đại Học Y Dược TP HCM 05/10/2012 CÁC TÊN GỌI - Myeloproliferative diseases (MPDs): Năm 1951, chuyên gia huyết học tiếng William Dameshek - Myeloproliferative disorders (MPDs) - Myeloproliferative neoplasms (MPNs):  Theo phân loại WHO 2008 đổi tên từ “Myeloproliferative diseases” thành “MPNs”  Tên MPNs phản ánh điểm bật nhóm bệnh thay đổi di truyền theo dòng tế bào Neoplasia ("new growth" in Greek) is the abnormal proliferation of cells NỘI DUNG MPNs gồm bệnh sau: Bạch cầu mạn dòng tủy (chronic myelogenous leukemia: CML) Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera: PV) Tăng tiểu cầu nguyên phát (Essential thrombocythemia: ET) Xơ tủy nguyên phát (Primary myelofibrosis: PMF) BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY (CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA: CML) ĐỊNH NGHĨA CML bệnh tế bào gốc đa đặc trưng bởi:  Thiếu máu  Gia tăng mức bạch cầu hạt giai đoạn bạch cầu hạt không trưởng thành, bạch cầu ưa kiềm máu  Thường kèm theo tăng tiểu cầu lách to  Các tế bào tạo máu chứa chuyển vị t(9;22)(q34;q11): • Chiếm > 90% • Gọi NST Philadelphia (Ph): nhánh dài NST 22 ngắn lại  Bệnh có khuynh hướng diễn tiến đến giai đoạn tiến triển giai đoạn chuyển cấp kháng với điều trị DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 2.1 Dịch tễ học  15% bệnh bạch cầu ≈  4600 bệnh mới/năm  Nam/nữ = 3/2 thường gặp 40 đến 60 tuổi  Châu Âu: tỉ lệ mắc bệnh 1/100.000  Hình thái diễn tiến LS: giống nam nữ  Từ đến 20 tuổi: < 10% CML trẻ em thiếu niên  CML trẻ em: < 5% bệnh bạch cầu trẻ em 2.2 Nguyên nhân  Tiếp xúc với phóng xạ liều cao làm tăng nguy CML  Đa số trường hợp khơng tìm ngun nhân SINH LÝ BỆNH 3.1 Di truyền tế bào: NST Ph  Thay đổi quan trọng đặc hiệu CML  Hiện diện tất tế bào máu, tế bào B T, suốt trình bệnh  > 90% bệnh nhân CML  Bạch cầu cấp dòng lympho (ALL) dòng tủy (AML): - Khoảng 20% ALL người lớn - 3% ALL trẻ em - Khoảng 1% AML CHUYỂN VỊ NST PHILADELPHIA No.9 der(9) No.22 Ph chromosome BCR gene BCR/ABL gene t(9;22)(q34;q11) 6.0 kb 7.0 kb ABL gene P145 ABL/BCR gene ABL Họat tính tyrosine kinase (-) der(22) ABL/BCR mRNA Quan trọng đặc hiệu CML 8.5 kb BCR/ABL mRNA P210 BCR/ABL Họat tính tyrosine kinase (+++) 9q34: 22q11: ABL gene BCR gene CÁC KiỂU BẢN SAO BCR/ABL TRONG CML Tel Cent BCR gene (22q11) e1 b1 b2 b3 b4 b5 e12 -13 -14 15 16 ABL gene (9q34) micro BCR major BCR minor BCR 1b 1a e1 ## # a2 e1 e1 b1 b2 b5 a11 a3 # splicing exons e1 a2 e1a2 : 198bp b2 a2 b2a2 : 212bp b2 b3 a2 b3a2 : 287bp Major BCR/ABL mRNA c4 c5 c6 c7 20 21 22 -23 intron intron Minor BCR/ABL mRNA c1 c2 c3 e17 -18 -19 e19 a2 e19a2 Phát kỹ thuật RT-PCR RQ-PCR SINH LÝ BỆNH 3.2 Sinh học phân tử: BCR/ABL  Exon ABL thay exon đầu 5’ BCR  Tùy vị trí điểm gãy BCR, tổ hợp gen e1a2, b2a2 b3a2, e19a2 tạo ra, mã hóa protein khác nhau:  Hầu hết bn CML: major (M-bcr) b2a2 b3a2 p210 BCR/ABL  Khoảng 2/3 bn ALL, bn CML AML: minor (m-bcr) e1a2 p190 BCR/ABL  Một số trường hợp CML: µ-bcr e19a2 neutrophil p230 BCR/ABL tăng ưu TRIỆU CHỨNG 2.1 Triệu chứng lâm sàng ≈ 50% khơng có trch lúc chẩn đốn thường phát tình cờ  Trch năng: khoảng 30% BN than nhức đầu, trch thị giác, đau ngực khơng điển hình Những trch giảm dùng aspirin  Trch thực thể:  Khoảng 20 - 50% có lách to nhẹ  ET nguyên nhân gây sảy thai tháng đầu  Biến chứng xuất huyết tắc mạch: nguyên nhân gây tử vong chiếm gần 30% ET  Xuất huyết: tương tự bệnh lý tiểu cầu mạch máu khác, xảy vị trí nơng tự phát sau chấn thương nhẹ Sử dụng thuốc chống tiểu cầu aspirin làm kéo dài thời gian chảy máu  Huyết khối: thường gặp huyết khối ĐM nhiều TM • HKĐM thường xảy tim, não mạch ngoại vi • HKTM thường HT TM sâu chi xoang TM não TRIỆU CHỨNG 2.2 Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:  TC tăng, thường > 1000 x 109 /L  Có thể tăng BC (thường < 20 x 109 /L) thiếu máu nhẹ  Có thể thấy mảnh mẫu TC Tủy đồ: tủy giàu  Tăng sinh mức dòng mẫu TC, thường xuất thành cụm Dòng HC BC tăng sinh gặp  Di truyền tế bào: thường không phát bất thường NST  LAP: tăng 40% trường hợp  Acid uric LDH: tăng 25% trường hợp  Đột biến gen JAK2 V617F: gặp khoảng 50% CHẨN ĐOÁN Theo tiêu chuẩn WHO năm 2001:  Tiêu chuẩn xác định:  Số lượng tiểu cầu > 600 x 109 /L  Sinh thiết tủy: tăng sinh chủ yếu dòng mẫu TC với gia tăng số lượng mẫu TC khổng lồ mẫu TC trưởng thành  Tiêu chuẩn loại trừ:  Khơng có chứng PV  Khơng có chứng CML: NST Ph(-)  Khơng có chứng xơ hóa tủy: khơng có xơ hóa sợi collagen sợi reticulin  Khơng có del(5q), t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) khơng có loạn sản dòng BC hạt  Khơng có chứng tăng TC phản ứng: viêm nhiễm trùng, tình trạng tăng sinh cắt lách  Ngoài ra, phát đột biến JAK2 V617F gen BCR/ABL giúp chẩn đoán phân biệt ET với tăng TC CML CHẨN ĐỐN PHÂN BIỆT Tăng TC (≥ 450 x 109 /L) Có bằng chứng của bệnh nền Khơng Có Kiểu gen JAK2V617F Tăng tiểu cầu  phản ứng Đột biến Khơng đột biến t(9;22)/ dương tính CML BCR­ABL  âm tính Tủy đồ Phân biệt ET với các MPD/MDS khác ASH 2007 ĐIỀU TRỊ Dựa vào nhóm nguy cơ: Nhóm nguy Tiêu chuẩn Điều trị Thấp 60 tuổi, Có bệnh sử bị huyết khối Hydroxyurea aspirin  Aspirin: giảm triệu chứng  Hydroxyurea: giảm số lượng tế bào  Interferon chọn để thay hydroxyurea BN ET mang thai dự định có thai XƠ TỦY NGUYÊN PHÁT (PRIMARY MYELOFIBROSIS: PMF) ĐỊNH NGHĨA PMF rối loạn tăng sinh tủy mạn tính, đặc trưng bởi:  Thiếu máu  Lách to  TB hạt chưa trưởng thành, nguyên HC HC hình giọt nước máu  Xơ tủy  Xơ cứng xương Thường gặp > 50 tuổi, xảy lứa tuổi TRIỆU CHỨNG 2.1 Triệu chứng (Trch) lâm sàng 25% khơng có trch phát tình cờ  Trch năng: Mệt mỏi, yếu, thở nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, sụt cân, chán ăn, đổ mồ hôi ban đêm Cảm giác căng đau vùng hạ sườn trái Thỉnh thoảng đau xương trội, đặc biệt chi Sốt, sụt cân, đổ mồ hôi đêm đau xương: gđ sau bệnh  Trch thực thể:  Lách to: gần 100% lúc chẩn đoán  2/3 có gan to  Có thể có trch thần kinh tăng sinh ngồi tủy  Có thể có xuất huyết TRIỆU CHỨNG 2.2 Triệu chứng sinh học  Huyết đồ:  Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào, HC khơng đồng kích thước hình dạng, có HC hình giọt nước  BC tăng nhẹ: 10 – 14 x 109/L, blast 0,5 – 2%  TC: tăng > 40% TC giảm nhẹ đến TB 1/3 BN Có TC khổng lồ tạo hạt bất thường  10% có giảm dòng: giảm tạo máu lách bắt giữ Giảm dòng kèm xơ tủy tiến triển Tủy đồ: khó thực xơ tủy  Sinh thiết tủy: Tăng sinh mẫu TC BC hạt HC giảm, bình thường tăng Nhuộm hematoxylin eosin: thấy sợi collagen ĐIỀU TRỊ  30% không trch ổn định nhiều năm không cần điều trị  Thiếu máu, giảm TC lách to lý bắt đầu điều trị:  Androgen glucocorticoide  Erythropoietin tái tổ hợp  Thuốc điều trị:  Hydroxyurea: dùng nhiều nhất, ± giảm kthước gan, lách  Cytarabin, thalidomide, cyclosporin, etanercept, imatinib, tipifarnib, immunoglobulin, interferons, biphosphonates  Xạ trị  Cắt lách  Ghép tế bào gốc ĐIỀU TRỊ Jakavi (INC424, ruxolitinib): ức chế JAK1 JAK2, European Commission chấp nhận cho điều trị xơ tủy nguyên phát Lách nhỏ lại giảm triệu chứng lách to CẤU TRÚC GIEN JAK2 Janus  JAK2: tyrosine kinase, khơng phải thụ thể.    Có vùng JH1 (Janus homology domain) và JH2      (2 mặt) the two faced Roman  God of doorways  JH1 có hoạt tính kinase. JH2 khơng có hoạt tính kinase  nhưng có chức năng điều hòa ngược JH1  JAK2 rất quan trọng cho sự tạo hồng cầu 54 CƠ CHẾ HOẠT HĨA JAK2  JAK2 ln gắn với thụ thể  của erythropoietin (EPOR) EPOR EPO  Nếu EPO gắn với EPOR, phản ứng bắt cặp thụ thể xảy JAK2 hoạt hóa  Khi có đột biến  JAK2V617F, tín hiệu được  truyền đi để sinh hồng cầu  mà khơng cần hiện diện  EPO 55 Phân Loại MPN Điển Hình Theo Đột Biến Gien BCR/ABL(+) CML MPNs BCR/ABL(-) Đa hồng cầu (95 ~ 97% JAK2V617F) Tăng tiểu cầu nguyên phát (~ 60% JAK2V617F) Xơ hóa tủy (~ 60% JAK2V617F) 56 ĐỘT BIẾN GIEN TRONG MPNs VỚI BCR/ABL(-) Cross NCP, American Society of Hematology 2011 57 ... BCR/ABL mRNA c4 c5 c6 c7 20 21 22 -2 3 intron intron Minor BCR/ABL mRNA c1 c2 c3 e17 -1 8 -1 9 e19 a2 e19a2 Phát kỹ thuật RT-PCR RQ-PCR SINH LÝ BỆNH 3.2 Sinh học phân tử: BCR/ABL  Exon ABL... - Southern blot analysis - RT-PCR  Kỹ thuật PCR sử dụng: - Định tính - Định lượng 4 TRIỆU CHỨNG 4.2 Triệu chứng sinh học 4.2.4 Các xét nghiệm khác:  Acid uric: tăng - lần Nếu điều trị làm ly... (CMML)  Khoảng 50%: có bệnh cảnh tăng bạch cầu, lách to  Tăng monocyte > 10% (CML: khoảng – 3%)  Có loạn sản hay nhiều dòng tế bào tủy  NST Ph (-) BCR/ABL (-) 6.2 Juvenile Myelomonocytic Leukemia