Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số amide chứa dị vòng benzimidazole

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỮU CƠ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Cơng SV thực hiện: Trần Thị Cẩm Đức Lớp: Hóa K37C Ngành học: Hóa học TP Hồ Chí Minh - 2015 Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG Tp Hồ Chí Minh, ngày……tháng… năm … Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng LỜI CẢM ƠN Đề tài nghiên cứu khoa học hoàn thành, ngồi cố gắng thân, em cịn nhận nhiều giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cơ, bạn bè Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ em suốt thời gian thực đề tài Thầy Trương Quốc Phú, khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR; Thầy Đặng Vũ Lương, phịng NMR – Viện khoa học cơng nghệ, Viện Hóa học Việt Nam hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR hợp chất tổng hợp được; Q thầy phịng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên hỗ trợ em tiến hành ghi phổ MS hợp chất tổng hợp Phịng Kiểm nghiệm vi sinh vật, Viện Hóa học hợp chất thiên nhiên thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, thầy tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng khoa Hóa nói chung tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình thực đề tài Và cuối cùng, em xin cám ơn nhiệt tình giúp đỡ, động viên gia đình bạn, người ln kịp thời động viên giúp đỡ em Trong thời gian thực đề tài, có nhiều lần thất bại có nhiều niềm vui tổng hợp thành cơng chất giúp em tiếp thu nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ làm thí nghiệm…Tuy nhiên, khả cịn hạn chế nên khơng thể tránh khỏi sai sót mong góp ý thầy bạn để đề tài hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn TP Hồ Chí Minh, ngày….tháng … năm … Sinh viên thực Trần Thị Cẩm Đức Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC MỤC LỤC i  DANH MỤC HÌNH iv  DANH MỤC BẢNG v  LỜI MỞ ĐẦU vi  1.  Lí chọn đề tài vi  2.  Mục tiêu nghiên cứu .vi  3.  Đối tượng phạm vi nghiên cứu vii  4.  Nhiệm vụ đề tài vii  5.  Phương pháp nghiên cứu viii  CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1  1.1.  Benzimidazole 1  1.1.1  Đặc điểm cấu tạo 1  1.1.2  Hiện tượng tautomer hóa dị vòng benzimidazole 2  1.2.  Giới thiệu chung 2-methylbenzimidazole 3  1.2.1.  Đặc điểm cấu tạo 3  1.2.2.  Phương pháp tổng hợp 2- methylbenzimidazole 3  1.3.  Giới thiệu chung 1,3,4-oxadiazole 4  1.3.1.  Đặc điểm cấu tạo 4  1.3.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole 6  1.4.  Giới thiệu chung 1,2,4-triazole 11  1.4.1.  Đặc điểm cấu tạo 11  1.4.2.  Phương pháp tổng hợp dị vòng1,2,4-triazole 12  CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 16  2.1.  Sơ đồ thực nghiệm 16  2.2.  Tổng hợp 18  2.2.1.  Tổng hợp 2- methylbenzimidazole (1) 18  2.2.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetate (2) 18  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 i Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 2.2.3.  Tổng hợp 2-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) 19  2.2.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (4) 20  2.2.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b) 20  2.2.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-1,2,4triazole-3-thiol (6) 22  2.2.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) 23  2.3.  Xác định cấu trúc số tính chất vật lý 25  2.3.1.  Xác định nhiệt độ nóng chảy 25  2.3.2.  Phổ hồng ngoại (IR) 25  2.3.3.  Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR 25  2.3.4.  Phổ khối lượng (MS) 25  2.3.5.  Hoạt tính kháng khuẩn 25  CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27  3.1.  Tổng hợp 2-methyl-1H-benzimidazole (1) 27  3.1.1.  Cơ chế phản ứng 27  3.1.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR 27  3.2.  Tổng hợp ethyl 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetate (2) 28  3.2.1.  Cơ chế phản ứng 28  3.2.2.  Phân tích phổ hồng ngoại IR 29  3.3.  Tổng hợp 2-(2-methylbenzimidazol-1-yl)acetohydrazide (3) 30  3.3.1.  Cơ chế phản ứng 30  3.3.2.  Phân tích phổ 30  3.3.2.1.  Phổ hồng ngoại IR 30  3.3.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 31  3.4.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (4) 33  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 ii Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 3.4.1.  Cơ chế phản ứng 33  3.4.2.  Phân tích phổ 34  3.4.2.1.  Phổ hồng ngoại IR 34  3.4.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 34  3.5.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol2-ylthio}acetamide (5a-b) 36  3.5.1.  Cơ chế phản ứng 36  3.5.2.  Phân tích phổ 37  3.5.2.1.  Phổ hồng ngoại IR 37  3.5.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 38  3.5.2.3.  Phổ khối lượng MS 42  3.6.  Tổng hợp 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)-1,2,4-triazole-3thiol (6) 43  3.6.1.  Cơ chế phản ứng 43  3.6.2.  Phân tích phổ 44  3.6.2.1.  Phổ hồng ngoại IR 44  3.6.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 44  3.7.  Tổng hợp N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) 46  3.7.1.  Cơ chế phản ứng 46  3.7.2.  Phân tích phổ 47  3.7.2.1.  Phổ hồng ngoại IR 47  3.7.2.2.  Phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 48  3.7.2.3.  Phổ khối lượng MS 53  3.8 Thăm hoạt tính sinh học 54  CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 56  4.1.  Kết luận 56  4.2.  Đề xuất 57  TÀI LIỆU THAM KHẢO 58  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 iii Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR hợp chất (1) 27  Hình 3.2 Phổ IR hợp chất (2) 29  Hình 3.3 Phổ IR hợp chất (3) 31  Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất (3) 32  Hình 3.5 Phổ IR hợp chất (4) 34  Hình 3.6 Phổ 1H-NMR hợp chất (4) 35  Hình 3.7 Phổ IR hợp chất (5b) 37  Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất (5a) 39  Hình 3.9 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (5a) 40  Hình 3.10 Phổ 1H-NMR hợp chất (5b) 40  Hình 3.11 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (5b) 41  Hình 3.12 Phổ MS hợp chất (5a) 42  Hình 3.13 Phổ IR hợp chất (6) 44  Hình 3.14 Phổ 1H-NMR hợp chất (6) 44  Hình 3.15 Phổ IR hợp chất (7b) 47  Hình 3.16 Phổ 1H-NMR hợp chất (7a) 49  Hình 3.17 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (7a) 50  Hình 3.18 Phổ 1H-NMR hợp chất (7b) 51  Hình 3.19 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (7b) 52  Hình 3.20 Phổ MS hợp chất (7a) 54  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 iv Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Độ dài liên kết góc liên kết dị vòng 1,3,4-oxadiazole 5  Bảng 2.1 Kết tổng hợp dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H- 21  benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide (5a-b) 21  Bảng 2.2 Kết tổng hợp dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide (7a-b) 24  Bảng 3.1 Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (5a-b) 37  Bảng 3.2 Các tín hiệu phổ 1H-NMR (, ppm J, Hz) hợp chất 42  (5a-b) 42  Bảng 3.3 Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất (7a-b) 48  Bảng 3.4 Các tín hiệu phổ 1H-NMR (, ppm J, Hz) hợp chất 53  (7a-b) 53  Bảng 3.5 Bảng kết thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật 55  Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 v Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng LỜI MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Trong năm gần đây, hóa học dị vòng ngày phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp nghiên cứu hợp chất dị vòng thu hút ý nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến dị vịng khơng tính chất lí hóa học đặc biệt mà ứng dụng quan trọng chúng thực tiễn Một số dị vòng nhận quan tâm nhiều tác giả dị vòng benzimidazole Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn dược tính, ứng dụng khác chúng Theo số báo cáo, số hợp chất chứa dị vịng benzimidazole có khả kháng khuẩn [12, 13], chống virus [12], chống viêm [12], chống ung thư [24], chống oxy hóa [27] có khả chống HIV [6]… Bên cạnh đó, benzimidazole cịn thuốc diệt nấm sử dụng rộng rãi nơng nghiệp Nó sử dụng lúc trước sau thu hoạch, để kiểm soát loạt tác nhân gây bệnh cho trồng, ngũ cốc, trái rau…Đặc biệt dẫn xuất 2-methylbenzimidazole – dẫn xuất quan trọng benzimidazole – có tính đa dạng ứng dụng rộng rãi dược phẩm như: kháng khuẩn, côn trùng, thuốc diệt nấm, kháng khuẩn [15]… Ý nghĩa thực tiễn tầm quan trọng hợp chất chứa dị vịng benzimidazole thúc đẩy chúng tơi thực đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE” Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số dẫn xuất amide chứa dị vòng benzimidazole - Mục tiêu cụ thể:  Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp qua việc khảo sát tính chất vật lý phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng  Thăm dị hoạt tính kháng khuẩn số hợp chất tổng hợp số vi sinh vật, bao gồm: Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vi Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công o Vi khuẩn Gram (-): Echerichia coli, Pseudomonas aeruginosa, o Vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus subsp o Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum o Nấm men: Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae Đối tượng phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: số dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio}acetamide - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất cấu trúc (xác định qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton phổ khối lượng) hợp N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2ylthio}acetamide N-aryl 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]- 4-(p-tolyl)-4H-1,2,4- triazole-3-ylthio}acetamide hoạt tính kháng vi sinh vật hợp chất với vi khuẩn nấm Nhiệm vụ đề tài - Xuất phát từ o-phenylenediamine tổng hợp 2-methylbenzimidazole tiếp tục chuyển hóa thành hợp chất ester, hydrazide Từ hydrazide chuyển hóa theo hướng Hướng thứ nhất: Hydrazide phản ứng với CS2 mơi trường kiềm tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole-2-thiol; sau phản ứng với chloroacetamide để tạo thành dẫn xuất N-aryl 2-{5-[(2methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}acetamide Hướng thứ hai: Hydrazide phản ứng 1-isothiocyanto-4-methylbenzene qua giai đoạn tạo thành 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3thiol; sau phản ứng với chloroacetamide để tạo thành dẫn xuất N-aryl 2{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazole-3ylthio} acetamide - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung mơi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) chất tổng hợp Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 vii Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-(4-bromophenyl) acetamide (5b) Phụ lục 15 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 76 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-(4-bromophenyl) acetamide (5b) Phụ lục 16 Phổ MS hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 77 Phụ lục 17 Phổ IR hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)-1,2,4-triazole-3-thiol (6) Khóa luận tốt nghiệp Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 78 Phụ lục 18 Phổ 1H-NMR hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)-1,2,4-triazole-3-thiol (6) Khóa luận tốt nghiệp Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 79 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1,2,4-triazole-3-thiol (6) Phụ lục 19 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4(p-tolyl)- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 80 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 81 N-phenylacetamide (7a) Phụ lục 20 Phổ IR hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-phenylacetamide (7a) Phụ lục 21 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 82 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (7a) Phụ lục 22 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 83 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-phenylacetamide (7a) Phụ lục 23 Phổ MS hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 84 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-phenylacetamide (7a) Phụ lục 24 Sắc ký đồ hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 85 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-(4-bromophenyl)acetamide (7b) Phụ lục 25 Phổ IR hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 86 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-bromophenyl)acetamide (7b) Phụ lục 26 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 87 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-bromophenyl)acetamide (7b) Phụ lục 27 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 88 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-(4-bromophenyl)acetamide (7b) Phụ lục 28 Phổ MS hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 89 Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 N-(4-bromophenyl)acetamide (7b) Phụ lục 29 Sắc ký đồ hợp chất 2-{5-[(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-4-(p-tolyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}- Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Cơng 90 ... trọng hợp chất chứa dị vịng benzimidazole thúc đẩy chúng tơi thực đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE” Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng. .. nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc số dẫn xuất amide chứa dị vòng benzimidazole - Mục tiêu cụ thể:  Xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp qua việc khảo sát tính chất vật... sinh học phong phú dị vòng ứng dụng chúng thực tiễn, chọn đề tài: “TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG BENZIMIDAZOLE” Trần Thị Cẩm Đức – K37.106.017 15 Khóa luận